ANSM - Mis à jour le : 04/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Maléate d’énalapril.................................................................................................................. 20 mg

Correspondant à 15,29 mg d’énalapril

Chlorhydrate de lercanidipine.................................................................................................. 10 mg

Correspondant à 9,44 mg de lercanidipine

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 123,4 mg de lactose monohydraté et 3,77 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, rond et biconvexe. Diamètre : 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration d’énalapril 20 mg seul.

L’association ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut être augmentée en monothérapie ou le traitement peut être remplacé par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG 20 mg/10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants est recommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Posologie

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins 15 minutes avant le repas.

Sujets âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir « Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG dans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins 15 minutes avant le petit déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse (voir rubriques 4.3 et 4.5) ,

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par un IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), y compris les patients sous dialyse.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· En association avec de l’aliskiren chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées de diurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position allongée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec l’énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la posologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des cas d’hypotension, d’hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (notamment l’insuffisance rénale aiguë) ont été rapportés chez des patients, en cas d’association d’un IEC ou d’un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren. Le double blocage du SRAA en associant un IEC et un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou de l'aliskiren est déconseillé (voir rubriques 4.5. et 5.1).

Si le double blocage du SRAA est absolument nécessaire, le traitement doit être initié par un spécialiste et une surveillance fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle doit être mise en place. L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez les patients avec une néphropathie diabétique.

Maladie sinusale

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non porteurs d’un stimulateur cardiaque).

Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche en cas de traitement par inhibiteurs calciques. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou des angines de poitrine. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La surveillance de routine de la kaliémie et de la créatinémie fait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l’insuffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, l’association d’énalapril avec un diurétique peut entraîner une augmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou l’interruption du diurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artères rénales sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale si les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC. L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications même mineures de la créatininémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptation prudente de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine ou d’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est déconseillé.

Insuffisance hépatique

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et progressant vers une nécrose hépatique fulminante entrainant parfois le décès a été observé lors d’un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pas été élucidé. Les patients recevant des IEC et qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter la prise de l’IEC et avoir un suivi médical approprié.

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie ou d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol, de la procaïnamide ou présentant une combinaison de facteurs de risque, particulièrement en cas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signaler tout signe d’infection à leur médecin.

Hypersensibilité/angiœdème

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place pour s’assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser le patient sortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue est impliqué, sans détresse respiratoire, une observation prolongée peut être nécessaire pour ces patients car le traitement, par les antihistaminiques et les corticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatals ont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié pouvant inclure une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée au 1/1000^e (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures pour assurer la ventilation, doivent être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a été rapportée chez les populations d’origine noire.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prise d’IEC, peuvent avoir un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent un IEC (voir également rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de cilazapril. Le traitement par cilazapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC..

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d’insectes

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation aux venins d’insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Patients diabétiques

Une surveillance étroite de la glycémie doit être mise en place chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline et initiant un traitement par IEC, en particulier au cours du premier mois de traitement car il y a un risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalapril inhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération de rénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Kaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des IEC, notamment par l’enalapril. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée, âgés de > 70 ans, souffrant de diabète sucré, d’évènements intercurrents en particulier de déshydratation, décompensation cardiaque aigue, acidose métabolique, et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium (ex : spironolactone, eplerenone, triamterene ou amiloride), ou chez les patients pendant d’autres médicaments associés à des augmentations de la kaliémie (ex : héparine), du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir.

L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5)..

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril est normalement déconseillée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (ex. : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériques de lercanidipine et ainsi l’effet hypotenseur peut être diminué (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.

Grossesse

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

Allaitement

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est déconseillé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

Alcool

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet vasodilatateur des antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG pourrait être potentialisé par d’autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un ou l’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des études ont montré, une fréquence plus élevée des effets indésirables : hypotension, hyperkaliémie ou altération de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) comparée à l’utilisation d’un seul agent bloqueur du SRAA, en cas de double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) lors des associations IEC et un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou de l‘aliskiren (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par cilazapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de cilazapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du cilazapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeant la volémie ou l’apport de sel, ou en instaurant un traitement à faible dose d’énalapril.

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d’autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril. L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Lithium

L’administration concomitante d’IEC et de lithium a montré une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et des effets toxiques. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L’administration d’énalapril avec du lithium est déconseillée, cependant si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs tricycliques/neuroleptiques/anesthésiques/narcotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Un traitement par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet des diurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effets antihypertenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l’augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée (tels que les patients âgés ou déshydratés notamment ceux sous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit être administrée avec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Les patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénale surveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façon régulière ensuite.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type de bouffées vasomotrices faciales, de nausées, de vomissements et d’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner une augmentation importante de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’administration concomitante d’énalapril et d’acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire) ou d’énalapril et de thrombolytiques ou de bêta-bloquants, ne pose pas de difficulté.

Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4)

Lercanidipine

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4, l’administration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe (ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la C_max de l’énantiomère S-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Une étude sur des jeunes volontaires sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l’ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine entraîne une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur de la lercanidipine.

Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser l’effet vasodilatateur des antihypertenseurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas de co-prescription de lercanidipine avec d’autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III, par exemple amiodarone, quinidine.

Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex. : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être surveillée plus fréquemment.

Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucun signe d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la C_max de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d’une toxicité à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ 40 %) et son pic d’absorption diminue (T_max passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol - un ß-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique - la biodisponibilité du métoprolol reste inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du flux sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produire avec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins, la lercanidipine peut être utilisée en toute sécurité en même temps que des β-bloquants.

Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est de rigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et, par conséquent, son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modification significative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASC de son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Pour l’énalapril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque tératogène après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatement arrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probable d’une fonction rénale diminuée, a été signalé et peut entraîner des contractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasie pulmonaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés étroitement sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études effectuées chez l’animal avec la lercanidipine n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipine n’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en l'absence de contraception efficace.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléate d’énalapril/chlorhydrate de lercanidipine chez la femme enceinte. Les études de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est contre-indiquée durant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse. Elle est déconseillée au cours du 1^er trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Allaitement

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administration d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est déconseillée chez les femmes qui allaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement, en raison de l’hypothétique risque d’effets cardiovasculaire et rénal chez l’enfant et de l’expérience clinique insuffisante. Dans le cas d’un enfant plus âgé, l’administration d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est déconseillée pendant l’allaitement.

Fertilité

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut nuire à la fertilité. En cas d’échecs répétés de fécondations in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenue possible d’étourdissements, d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de l’association énalapril/lercanidipine avait été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertes d'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu énalapril/lercanidipine, à la dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou de l’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par énalapril/lercanidipine sont la toux (4,03 %), les étourdissements (1,67 %) et les céphalées (1,67 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Dans le tableau suivant, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec l’association énalapril/lercanidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé et pour lequel il existe un lien de causalité, sont listés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à des fréquences rares.

Informations supplémentaires sur les composants seuls

Les effets indésirables observés avec l’un des composants individuellement (énalapril ou lercanidipine) peuvent être aussi rapportés avec énalapril/lercanidipine, même s’ils n’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période de commercialisation.

Enalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

* Les taux d’incidence étaient comparables à ceux dans les groupes d’essais cliniques placebo et contrôle actif.

Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires (AAN) positifs, vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) élevée, éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essais cliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effets survenant chez moins de 1 % des patients.

	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Affections psychiatriques		Somnolence
Affections du système nerveux	Céphalées, vertiges
Affections cardiaques	Tachycardie, palpitations	Angor
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices		Syncope
Affections gastro-intestinales		Nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires		Polyurie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Œdèmes périphériques	Asthénie, fatigue

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale, augmentation réversible des concentrations sériques des transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales localisées ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique ou lipidique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec des doses comprises entre 100 mg et 1000 mg en une prise d’énalapril/lercanidipine ont nécessité une hospitalisation. Les symptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique, bradycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être également dus à l’administration concomitante de doses élevées d’autres médicaments (ex : β-bloquants).

Symptômes du surdosage avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à ce jour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur. D’autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l’administration de doses thérapeutiques, ont été rapportées après l’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe.

Traitement des cas de surdosages avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. En cas d’hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec une perfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises (ex : vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistant au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés en continu.

Pour la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avec administration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie. Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l’état cardiovasculaire des patients ayant eu un surdosage doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information sur l’utilité d’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il est très peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner sur la durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC : C09BB02.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique (lercanidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’action complémentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez les patients atteints d’une hypertension essentielle.

Enalapril

Le maléate d’énalapril est un sel de maléate d’énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est dose-dépendante ; cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pression artérielle était associée à une diminution de la résistance artérielle périphérique et à une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas de modifications de la fréquence cardiaque. Suite à l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutions de l’albuminurie, de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l’administration d’énalapril.

Deux grands essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudié l'utilisation d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale ou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Lercanidipine

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Malgré une demi-vie plasmatique courte, et grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement de son énantiomère S.

Enalapril/Lercanidipine

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertenseur, baissant la pression artérielle en add-on d’association thérapeutique.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-on d’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de -9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (-6,7 mmHg, p = 0,013) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été de -9,2 mmHg pour le groupe sous association fixe contre -7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupe sous monothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie (53 % versus 43 %, p = 0,076 pour la pression artérielle diastolique et 41 % versus 33 %, p = 0,116 pour la pression artérielle systolique). Un pourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle diastolique (48 % versus 37 %, p = 0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus 28 %, p = 0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l’énalapril

Absorption

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics de concentration plasmatique atteints en une heure. En se basant sur l’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée après administration orale est d’environ 60 %. L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas affectée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sont atteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate après administration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale normale, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après 4 jours de traitement.

Dans la gamme de concentrations des doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’Homme ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis en évidence de métabolisation significative de l’énalapril.

Elimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective de l’énalaprilate après administration de doses multiples de maléate d’énalapril est prolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à une clairance de 62 mL/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les pics de concentrations moyens d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 μg/L (0,54 μg/L à 5,9 μg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 μg/L (1,2 μg/L à 2,3 μg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d’énalapril dans le lait de 2 μg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate dans le lait de 0,75 μg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 μg/L et de 0,63 μg/L. La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait (< 0,2 μg/L) 4 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères, les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et les pics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heures environ.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinétique similaire : le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique, et le pic plasmatique et l’ASC sont en moyenne, 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères est pratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’a été observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et lorsque le sujet n’est pas à jeun est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité après administration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche en graisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide et importante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à 98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve aucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de 20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’Homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6, n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et du fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après administration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans les proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée est similaire à celui observé dans la population générale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ont été mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine est probablement augmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Association énalapril et lercanidipine

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et de lercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et ce jusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pas modifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant, énalapril et lercanidipine.

Enalapril

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapril n’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à la gestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendance est survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composé traversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel. Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, en particulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissance intra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et d’autre part à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution de l’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez le rat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effets connus des doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalement une activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses, il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retards du développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effet tératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ont provoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induit une dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées (12 mg/kg/jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez les femelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), bicarbonate de sodium.

Pelliculage :

Opadry II jaune 85F32645 contenant : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîtes de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 310 4 6 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 310 5 3 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 310 6 0 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 310 7 7 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 310 8 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 311 0 7 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 311 1 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 550 487 1 8 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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