ANSM - Mis à jour le : 15/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TRABECTEDINE EG 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Trabectédine....................................................................................................................... 0,25 mg

Pour un flacon de poudre.

Un mL de solution reconstituée contient 0,05 mg de trabectédine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de poudre contient 4 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

pH après reconstitution : 3,8–4,4

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

TRABECTEDINE EG est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous avancé, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d’efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

TRABECTEDINE EG en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

4.2. Posologie et mode d'administration  

TRABECTEDINE EG doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Il ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.

Posologie

Pour le traitement du sarcome des tissus mous, la dose recommandée est de 1,5 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cycles.

Pour le traitement du cancer des ovaires, la trabectédine est administrée toutes les trois semaines à une dose de 1,1 mg/m², en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures, immédiatement après l’administration d’une dose de 30 mg/m² de DLP. Afin de réduire le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le résumé des caractéristiques du produit [RCP] de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l’administration).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (par exemple, 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l’administration de la DLP (traitement combiné) ou de la trabectédine (monothérapie) non seulement en tant que prophylaxie antiémétique, mais aussi parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être administrés si nécessaire.

Le traitement par TRABECTEDINE EG ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

· Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³

· Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³

· Bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

· Phosphatases alcalines ≤ 2,5 × LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5’-nucléotidase ou de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), si l’augmentation peut être d’origine osseuse)

· Albumine ≥ 25 g/L

· Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN

· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (monothérapie), créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 μmol/L) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (traitement combiné)

· Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN

· Hémoglobine ≥ 9 g/dL

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement doit être différé pendant 3 semaines maximum, jusqu’à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK doivent être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose doit être administrée à chaque cycle à condition qu’aucune toxicité de grade 3-4 ne soit observée et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Adaptations posologiques pendant le traitement

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous, pour les cycles ultérieurs si l’un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

· Neutropénie < 500/mm³ pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection

· Thrombopénie < 25 000/mm³

· Augmentation du taux de bilirubine > LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines > 2,5 × LSN

· Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 2,5 × LSN (monothérapie) ou > 5 × LSN (traitement combiné), non corrigée le Jour 21

· Toute autre effet indésirable de grade 3 ou 4 (par exemple, nausées, vomissements, fatigue).

Une fois la dose réduite en raison d’une toxicité, il n’est pas recommandé de l’augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l’une de ces toxicités réapparaît lors des cycles ultérieurs chez un patient présentant un bénéfice clinique, la dose peut être encore réduite (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique, selon les pratiques standard locales.

Tableau 1 Tableau d’adaptation posologique de la trabectédine (en traitement unique du sarcome des tissus mous [STM] ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP

	Sarcome des tissus mous	Cancer des ovaires
	TRABECTEDINE EG	TRABECTEDINE EG	DLP
Dose initiale	1,5 mg/m2	1,1 mg/m2	30 mg/m2
Première réduction	1,2 mg/m2	0,9 mg/m2	25 mg/m2
Deuxième réduction	1 mg/m2	0,75 mg/m2	20 mg/m2

Voir le RCP de la DLP pour obtenir des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

Si des réductions de dose supplémentaires sont nécessaires, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Durée du traitement

Le nombre de cycles administrés n’était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement s’est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé. La trabectédine a été administrée pendant 6 cycles ou plus chez 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en traitement combiné, selon la dose et le schéma proposé. Les schémas en monothérapie et en traitement combiné ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n’a été observée chez les patients traités par plusieurs cycles.

Population pédiatrique

TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d’un sarcome pédiatrique, en raison de problèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1 pour les résultats de l’étude sur les sarcomes pédiatriques).

Sujets âgés

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Globalement, 20 % des 1 164 patients pris en compte dans l’analyse intégrée de sécurité des essais cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d’un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association avec la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans ou plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucune différence pertinente dans le profil de sécurité n’a été observée dans cette population de patients. Il semble que l’âge n’affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L’âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d’ajustement systématique de la dose.

Insuffisance hépatique

Une prudence particulière est conseillée et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car l'exposition systémique à la trabectédine est accrue et le risque d'hépatotoxicité peut être majoré. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine sérique à l’inclusion ne doivent pas être traités par TRABECTEDINE EG. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués sous surveillance tout au long du traitement par TRABECTEDINE EG car des adaptations posologiques peuvent être indiquées (voir tableau 1 et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a inclus de patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min pour la monothérapie, et < 60 mL/min pour le traitement combiné). Par conséquent, TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé dans cette population de patients (voir rubrique 4.4). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique 5.2), aucune adaptation posologique n’est justifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Mode d’administration

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par voie intraveineuse via un cathéter veineux central (voir rubriques 4.4 et 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Infection concomitante grave ou non contrôlée

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

· Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.4)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance hépatique

Pour débuter le traitement par TRABECTEDINE EG, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant les paramètres de la fonction hépatique. Etant donné que l’exposition systémique à la trabectédine est, en moyenne, approximativement doublée (voir rubrique 5.2) en raison de l’insuffisance hépatique et que le risque de toxicité peut donc être accru, les patients présentant des atteintes hépatiques cliniquement pertinentes, telles qu’une hépatite chronique évolutive, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose doit être adaptée, si nécessaire. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine sérique ne doivent pas être traités par trabectédine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas en monothérapie et en traitement combiné avec TRABECTEDINE EG ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min et 60 mL/min, respectivement (voir rubrique 4.2).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment rapportées chez les patients traités par trabectédine. Une numération formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être réalisée à l’inclusion, une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, puis une fois entre les cycles (voir rubrique 4.2). Les patients qui développent de la fièvre doivent rapidement consulter un médecin. Dans ce cas, un traitement de soutien actif doit être mis en place immédiatement.

TRABECTEDINE EG ne doit pas être administré chez des patients dont les valeurs initiales du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont respectivement inférieures à 1 500 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³. Une diminution de la posologie est recommandée en cas de neutropénie sévère (NAN < 500 cellules/mm³) pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection (voir rubrique 4.2).

Nausées et vomissements

Une prophylaxie antiémétique avec des corticostéroïdes tels que la dexaméthasone doit être administrée à tous les patients (voir rubrique 4.2).

Rhabdomyolyse et élévations sévères du taux de CPK (> 5 × LSN)

La trabectédine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un taux de CPK > 2,5 × LSN (voir rubrique 4.2). Des cas de rhabdomyolyse s’accompagnant généralement d’une myélotoxicité, d’anomalies des tests de la fonction hépatique sévères et/ou d’une insuffisance rénale ou d’une défaillance multiviscérale ont été peu fréquemment rapportés. Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé dès lors qu’un patient présente l’une de ces toxicités, ou une faiblesse ou des douleurs musculaires. En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation par voie parentérale, une alcalinisation des urines et une dialyse, doivent être mises en place, selon les préconisations. Le traitement par TRABECTEDINE EG doit être interrompu jusqu’au rétablissement complet du patient.

La prudence est de mise lors de l’administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple, statines) car le risque de rhabdomyolyse peut être majoré.

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été rapportées chez la plupart des patients. TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent nécessiter des adaptations posologiques (voir rubrique 4.2).

Réactions au site d’injection

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament via un cathéter veineux central (voir rubrique 4.2). Les patients peuvent développer une réaction au site d’injection potentiellement sévère pourrait être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique.

Une extravasation de trabectédine peut entraîner une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas d’extravasation de trabectédine. Cette extravasation doit être prise en charge selon les pratiques locales en vigueur.

Réactions allergiques

Au cours de la période post-commercialisation, des réactions d’hypersensibilité évoluant très rarement vers une issue fatale, ont été rapportées en lien avec l’administration de trabectédine en monothérapie ou en traitement combiné avec la DLP (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Dysfonctionnement cardiaque

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout événement indésirable de type cardiaque ou tout dysfonctionnement myocardique.

Une évaluation cardiaque approfondie avec détermination de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiogramme ou ventriculographie isotopique (MUGA) doit être réalisée avant l’instauration du traitement par trabectédine, puis à intervalles de 2 à 3 mois jusqu’à l’arrêt du traitement par trabectédine.

Les patients dont la FEVG est inférieure à la limite inférieure de la normale (FEVG < LIN), présentant une dose cumulée antérieure d’anthracyclines > 300 mg/m², âgés de > 65 ans ou présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire (en particulier ceux sous traitement cardiaque) peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en cas de traitement avec la trabectédine en monothérapie ou en association avec la doxorubicine.

Pour les patients présentant des événements indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 indicateurs d’une cardiomyopathie ou pour les patients présentant une FEVG passant au-dessous de la LIN (évaluée soit par la diminution absolue de la FEVG ≥ 15 %, soit par la diminution absolue ≥ 5 % de la LIN), le traitement par trabectédine doit être interrompu.

Syndrome de fuite capillaire (SFC)

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine (y compris des cas d’issue fatale). En cas de symptômes évocateurs d’un SFC, par exemple un œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, le médecin traitant doit vérifier le taux d’albumine sérique. Une chute rapide du taux d’albumine sérique peut indiquer un SFC. Une fois le diagnostic de SFC confirmé et les autres causes possibles exclues, le médecin traitant doit interrompre le traitement par trabectédine et instaurer le traitement du SFC selon les recommandations en vigueur (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Autres

La co-administration de TRABECTEDINE EG et d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si cela n’est pas possible, les toxicités devront être étroitement surveillées et une diminution de la dose de trabectédine envisagée.

La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d’hépatotoxicité peut être majoré.

L’utilisation concomitante de trabectédine et de phénytoïne peut réduire l’absorption de la phénytoïne, entraînant une exacerbation des convulsions. L’association de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués n’est pas recommandée et la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prise d’alcool doit être évitée pendant le traitement par trabectédine (voir rubrique 4.5).

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Elles doivent immédiatement prévenir leur médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3). Les hommes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Voir également le résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour obtenir plus d’informations sur les mises en garde et précautions d’emploi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’autres substances sur la trabectédine

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

La trabectédine est essentiellement métabolisée par le CYP3A4, les concentrations de la trabectédine dans le plasma sont susceptibles d’être augmentées chez les patients recevant une co-administration de médicaments qui inhibent puissamment l’activité de cette isoenzyme. De même, la co-administration de trabectédine et d’inducteurs puissants de CPY3A4 peut augmenter la clairance métabolique de la trabectédine. Deux études de phase I d’interaction médicamenteuse in vivo ont confirmé une tendance vers une augmentation et une diminution de l’exposition de la trabectédine lors d’une administration avec le kétoconazole et la rifampicine, respectivement.

Lorsque le kétoconazole a été co-administré avec la trabectédine, l’exposition plasmatique de la trabectédine a été augmentée d'environ 21 % pour la C_max et de 66 % pour l’ASC, mais aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié. Une surveillance étroite des toxicités est nécessaire chez les patients recevant de la trabectédine en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole oral, fluconazole, ritonavir, clarithromycine ou aprépitant) et ces associations doivent être évitées si possible. Si ces associations sont nécessaires, des adaptations posologiques appropriées devront être appliquées en cas de toxicités (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Lorsque la rifampicine a été co-administrée avec la trabectédine, l’exposition plasmatique de la trabectédine a été réduite d’environ 22 % pour la C_max et de 31 % pour l’ASC. Par conséquent, l’utilisation concomitante de trabectédine avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénobarbital, millepertuis) doit être évitée si possible (voir rubrique 4.4).

La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par trabectédine en raison de l’hépatotoxicité du médicament (voir rubrique 4.4).

Les données précliniques ont révélé que la trabectédine était un substrat de la P-gp. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, par exemple ciclosporine et vérapamil, risque de perturber la distribution de la trabectédine et/ou son élimination. La pertinence clinique de cette interaction, par exemple toxicité sur le système nerveux central (SNC), n’a pas été établie. La prudence est de mise dans ces situations.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’utilisation chez la femme enceinte. Toutefois, compte tenu du mécanisme d’action connu du médicament, l’administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales. La trabectédine a passé la barrière placentaire lors de son administration à des rates gravides. La trabectédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. En cas de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3) et faire l’objet d’une surveillance étroite. Si la trabectédine est utilisée en fin de grossesse, les effets indésirables potentiels devront être étroitement surveillés chez le nouveau-né.

Femmes en capacité de procréer

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Elles doivent avertir immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3).

Si une grossesse survient pendant le traitement, l’éventualité d’une consultation génétique doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si la trabectédine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion de la trabectédine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.4).

La trabectédine peut avoir des effets génotoxiques. Avant le traitement, il convient de se renseigner sur les possibilités de conservation des ovules ou du sperme car le traitement par TRABECTEDINE EG peut provoquer une stérilité irréversible.

Une consultation génétique est également recommandée pour les patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, une fatigue et/ou une asthénie ont été rapportées chez des patients recevant de la trabectédine. Les patients qui présentent ces effets indésirables pendant le traitement ne doivent ni conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

On peut s'attendre à ce que la plupart des patients traités par trabectédine présentent des effets indésirables de divers degrés (91 % en monothérapie et 99,4 % en traitement combiné). Des effets indésirables graves de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez moins d’un tiers des patients (10 % en monothérapie et 25 % en traitement combiné). Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, les nausées, les vomissements, l’augmentation des taux d’ASAT/ALAT, l’anémie, la fatigue, la thrombopénie, l’anorexie et la diarrhée.

Des effets indésirables d’issue fatale sont survenus chez 1,9 % et 0,9 % des patients traités respectivement en monothérapie et en traitement combiné. Ces décès résultaient souvent d’un ensemble d’événements, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d’un sepsis, d’une atteinte hépatique, d’une insuffisance rénale ou défaillance multiviscérale et d’une rhabdomyolyse.

Tableau listant les effets indésirables

Le profil de sécurité de la trabectédine décrit ci-après a été établi sur la base des effets indésirables rapportés dans le cadre d’essais cliniques, d’études de sécurité post-autorisation et de déclarations spontanées.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un sarcome des tissus mous et d’un cancer des ovaires, traités par trabectédine selon le schéma thérapeutique recommandé pour chaque indication. Les fréquences ont été établies sur la base des effets indésirables et des paramètres biologiques.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Infections et Infestations	Infection neutropénique	Sepsis	Choc septique
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie Thrombopénie Anémie Leucopénie	Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Appétit diminué	Déshydratation Hypokaliémie
Affections psychiatriques		Insomnie
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensations vertigineuses Dysgueusie Neuropathie périphérique sensitive Syncope*
Affections cardiaques		Palpitations* Dysfonction ventriculaire gauche*
Affections vasculaires		Hypotension Bouffée congestive	Syndrome de fuite capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée Toux	Embolie pulmonaire*	Œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales Nausées Vomissements Constipation Diarrhée Stomatite	Dyspepsie
Affections hépatobiliaires	Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Phosphatase alcaline sanguine augmentée Bilirubine sanguine augmentée	Gamma-glutamyltransférase augmentée		Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Erythrodysesthésie palmo-plantaire*	Rash Alopécie Hyperpigmentation cutanée*
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Dorsalgie Créatine phosphokinase sanguine augmentée	Arthralgie Myalgie	Rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue Fièvre Œdème Inflammation muqueuse*	Réactions au site d’injection	Extravasation Nécrose des tissus mous
Investigations	Créatinine sanguine augmentée Albumine sanguine diminuée	Poids diminué

* Effets indésirables du médicament uniquement pour les patientes atteintes d'un cancer des ovaires, y compris les données de l'étude ET743-OVA-301, une étude randomisée de phase III portant sur 672 patientes ayant reçu soit de la trabectédine (1,1 mg/m²) et de la DLP (30 mg/m²) toutes les 3 semaines, soit de la DLP (50 mg/m²) toutes les 4 semaines ; et les données de l’étude ET743-OVC-3006 qui a recruté 576 patientes ayant reçu soit de la DLP (30 mg/m²) suivie de trabectédine (1,1 mg/m²) toutes les 3 semaines, soit de la DLP en monothérapie (50 mg/m²) toutes les 4 semaines.

Dans le groupe traité par la trabectédine + DLP dans l’étude ET743-OVA-301, les patientes non caucasiennes (principalement asiatiques) ont présenté une fréquence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 et d’effets indésirables graves plus élevée que les patientes caucasiennes (respectivement, 96 % versus 87 % et 44 % versus 23 %, tous grades confondus). Les principales différences observées concernaient la neutropénie (93 % versus 66 %), l’anémie (37 % versus 14 %) et la thrombopénie (41 % versus 19 %). Toutefois, les incidences de complications cliniques liées à une toxicité hématologique telles que les infections ou saignements sévères, ou les complications fatales ou entraînant l’arrêt du traitement, étaient similaires dans les deux sous-groupes.

Description des effets indésirables sélectionnés

Effets indésirables les plus fréquents

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie :

La neutropénie a représenté la toxicité hématologique la plus fréquente. L’évolution de la neutropénie était prévisible (apparition et disparition rapides) et la neutropénie ne s’accompagnait que rarement d’une fièvre ou d’une infection. Les taux les plus bas de neutrophiles ont été constatés à 15 jours en médiane et sont revenus à la normale en une semaine. L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a révélé qu’une neutropénie de grade 3 et 4 survenait lors d’environ 19 % et 8 % des cycles, respectivement. Dans cette population, une neutropénie fébrile est survenue chez 2 % des patients et lors de < 1 % des cycles.

Thrombopénie :

Des événements hémorragiques liés à une thrombopénie sont survenus chez < 1 % des patients traités en monothérapie. L’analyse par cycle réalisée chez ces patients a révélé qu’une thrombopénie de grade 3 et 4 survenait lors d’environ 3 % et < 1 % des cycles, respectivement.

Anémie :

Une anémie est survenue chez 93 % et 94 % des patients respectivement traités en monothérapie et en traitement combiné ; respectivement 46 % et 35 % des patients étant déjà anémiés à l’inclusion. L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a révélé une anémie de grade 3 et 4 lors d’environ 3 % et 1 % des cycles, respectivement.

Affections hépatobiliaires

Augmentation des taux d’ASAT/ALAT :

Le pic est apparu après un délai médian de 5 jours pour l’ASAT et pour l’ALAT. La plupart des anomalies sont revenues au grade 1 ou ont disparu au Jour 14–15 (voir rubrique 4.4). L’analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a révélé des augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT de grade 3 lors de 12 % et 20 % des cycles, respectivement. Des augmentations de grade 4 des taux d’ASAT et d’ALAT sont survenues lors de 1 % et 2 % des cycles, respectivement. Le plus souvent, les augmentations des transaminases se sont améliorées (c’est-à-dire retour au grade 1 ou aux valeurs enregistrées avant le traitement) dans un délai de 15 jours et les délais de récupération n’ont dépassé 25 jours que dans moins de 2 % des cycles. L’augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT n’était pas cumulative mais avait au contraire tendance à s’atténuer au fil du temps.

Hyperbilirubinémie :

Le taux de bilirubine a atteint son maximum au bout d’environ une semaine et s’est corrigé environ deux semaines après l’apparition de l’hyperbilirubinémie.

Des résultats de tests fonctionnels hépatiques évocateurs d’une toxicité sévère (satisfaisant les critères de la règle de Hy Zimmerman) et des manifestations cliniques d’hépatotoxicité sévère ont été peu fréquents, avec une incidence des divers signes et symptômes (notamment ictère, hépatomégalie ou douleur hépatique) inférieure à 1 %. Moins de 1 % des patients des deux schémas thérapeutiques sont décédés en présence d’une lésion hépatique.

Autres effets indésirables

Insuffisance hépatique : de rares cas d’insuffisance hépatique (y compris des cas d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves et traités par trabectédine, à la fois dans des essais cliniques et au cours de la période post-commercialisation. Parmi les facteurs de risque potentiels, observés dans ces cas et ayant pu contribuer à l’augmentation de la toxicité de la trabectédine, figurent un régime posologique non conforme aux directives recommandées, une interaction potentielle avec le CYP3A4 en raison de la présence de plusieurs substrats concurrents du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de CYP3A4, ou l’absence de prophylaxie par dexaméthasone.

Syndrome de fuite capillaire (SFC) : des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine (y compris des cas d’issue fatale) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Les données sur les effets d'un surdosage de trabectédine sont limitées. Les principales toxicités attendues concernent l’appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (hépatotoxicité). Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la trabectédine actuellement. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et, si besoin, des mesures de soutien symptomatiques doivent être mises en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, code ATC : L01CX01.

Mécanisme d’action

La trabectédine se lie au petit sillon de l’acide désoxyribonucléique (ADN) inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l’ADN déclenche une cascade d’événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l’ADN et les voies de réparation de l’ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer des ovaires et mélanome.

Investigations sur l’électrocardiogramme (ECG)

Dans une étude contrôlée contre placebo, la trabectédine n’a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc chez les patients présentant des tumeurs malignes solides avancées.

Efficacité et sécurité clinique

Les données relatives à l’efficacité et à la sécurité de la trabectédine dans le sarcome des tissus mous sont issues d’un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement avancé ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l’ifosfamide. Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines, ou à raison de 0,58 mg/m² en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d’un cycle de 4 semaines. L’analyse finale du délai de progression (TTP) spécifiée par le protocole a révélé une réduction de 26,6 % du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines (rapport de risque [HR] = 0,734, intervalle de confiance [IC] : 0,554–0,974). Les valeurs médianes du TTP étaient de 3,7 mois (IC : 2,1–5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les 3 semaines et de 2,3 mois (IC : 2,0–3,5 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les semaines (p = 0,0302). Aucune différence significative n’a été constatée du point de vue de la survie globale (SG). Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la SG médiane a été de 13,9 mois (IC : 12,5–18,6) et 60,2 % des patients étaient en vie au bout de 1 an (IC : 52,0–68,5 %).

D’autres données relatives à l’efficacité proviennent de 3 essais de phase II menés sur des populations similaires traitées selon le même schéma. Ces essais ont porté sur un effectif global de 100 patients souffrant de liposarcome et de léiomyosarcome et 83 patients atteints d’autres types de sarcome.

Les résultats d’un programme d’accès élargi aux patients souffrant de STM (étude ET743-SAR-3002) révèlent que, parmi les 903 sujets évalués pour la SG, le temps de survie médian a été de 11,9 mois (IC à 95 % : 11,2 ; 13,8). La survie médiane par type histologique de tumeur a été de 16,2 mois (IC 95 % : 14,1 ; 19,5) pour les sujets atteints de léiomyosarcomes et de liposarcomes et de 8,4 mois (IC à 95 % : 7,1 ; 10,7) pour les sujets présentant d’autres types de sarcomes. La survie médiane pour les sujets souffrant d’un liposarcome a été de 18,1 mois (IC à 95 % : 15,0 ; 26,4) et pour les sujets souffrant d’un léiomyosarcome de 16,2 mois (IC à 95 % : 11,7 ; 24,3).

D’autres données relatives à l’efficacité proviennent d’une étude contrôlée contre comparateur actif et randomisée de phase III évaluant la trabectédine versus la dacarbazine (étude ET743-SAR-3007), chez des patients traités pour un liposarcome ou un léiomyosarcome non résécable ou métastatique, ayant préalablement reçu un traitement à base d’anthracyclines et d’ifosfamide ou un traitement à base d’anthracyclines et une chimiothérapie cytotoxique complémentaire. Les patients du groupe recevant la trabectédine se sont vu administrer de la dexaméthasone 20 mg en intraveineuse avant chaque perfusion de trabectédine. Au total, 384 patients ont été randomisés dans le groupe recevant la trabectédine (1,5 mg/m² une fois toutes les 3 semaines [perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines]) et 193 patients ont été randomisés dans le groupe recevant la dacarbazine (1 g/m² une fois toutes les 3 semaines). L’âge médian des patients était de 56 ans (intervalle : 17 à 81 ans) ; 30 % étaient des hommes, parmi lesquels 77 % étaient de type caucasien, 12 % de type afro-américain et 4 % de type asiatique. Les patients dans les groupes recevant la trabectédine et la dacarbazine ont respectivement reçu une médiane de 4 cycles et de 2 cycles. Le critère principal d’efficacité de l’étude était la SG qui incluait 381 décès (soit 66 % de tous les patients randomisés) : 258 décès (soit 67,2 %) survenus dans le groupe recevant la trabectédine et 123 décès (soit 63,7 %) survenus dans le groupe recevant la dacarbazine (HR = 0,927 [IC à 95 % : 0,748, 1,150 ; p = 0,4920]). L’analyse finale n’a révélé aucune différence significative avec un suivi médian de la survie de 21,2 mois qui a engendré une médiane de 13,7 mois (IC à 95 % : 12,2 ; 16,0) pour le bras recevant la trabectédine et une médiane de 13,1 mois (IC à 95 % : 9,1, 16,2) pour le bras recevant la dacarbazine. Les principaux critères d’évaluation secondaires sont résumés dans le tableau ci-après :

Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude ET743-SAR-3007

Des données complémentaires sur l’efficacité sont disponibles, basées sur une étude randomisée, en ouvert, multicentrique de phase II [JapicCTI-121850], menée chez des patients japonais atteints de sarcomes avec translocations spécifiques (TRS), les plus fréquents étant le liposarcome myxoïde à cellules rondes (n = 24), le sarcome synovial (n = 18), le chondrosarcome mésenchymateux (n = 6) et le sarcome d'Ewing extra-osseux/la tumeur neuroectodermique primitive (TNEP), le sarcome alvéolaire des tissus mous, le rhabdomyosarcome alvéolaire et le sarcome à cellules claires (n = 5 chacun). L’étude a évalué l’efficacité et la sécurité de la trabectédine par rapport aux meilleurs soins de soutien (MSS) comme traitement de deuxième ligne ou plus pour les patients atteints de TRS avancés résistants ou intolérants au protocole standard de chimiothérapie. La dose de trabectédine de 1,2 mg/m² recommandée pour les patients japonais (1,2 mg/m² toutes les 3 semaines [24 heures toutes les 3 semaines]) a été administrée. Au total, 76 patients japonais ont été recrutés dans cette étude, parmi lesquels 73 ont été inclus dans l’analyse finale. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la SSP, qui a montré une amélioration statistiquement significative en faveur de la trabectédine par rapport aux MSS [HR = 0,07 ; IC à 95 % : 0,03–0,16 ; p < 0,0001], avec une SSP médiane de 5,6 mois [IC à 95 % : 4,1–7,5] dans le groupe de la trabectédine et de 0,9 mois [IC à 95 % : 0,7–1,0] dans le groupe des MSS. Les critères d’évaluation secondaires incluaient l’analyse des taux de réponse selon les critères RECIST et de Choi. En appliquant les critères RECIST, le taux de réponse objective (TRO) chez les patients traités par la trabectédine était de 3 (8,1 % ; IC à 95 % : 1,7–21,9 %) et de 0 (0 % ; IC à 95 % : 0,0–9,7 %) chez les patients traités avec les meilleurs soins de soutien, tandis que le taux de bénéfice clinique (TBC) était de 24 (64,9 % ; IC à 95 % : 47,5–79,9 %) et de 0 (0 %, IC à 95 % : 0,0–9,7 %), respectivement. En appliquant le critère de Choi, le TRO chez les patients traités par trabectédine était de 4 (10,8 % ; IC à 95 % : 3,0–25,4 %) et de 0 (0 % ; IC à 95 % : 0,0–9,7 %) chez les patients traités avec les meilleurs soins de soutien, tandis que le TBC était de 7 (18,9 % ; IC à 95 % : 8,0–35,2 %) contre 0 (0 %, IC à 95 % : 0,0–9,7 %), respectivement.

L’efficacité de l’association trabectédine/DLP dans la récidive du cancer des ovaires s’appuie sur l’étude ET743-OVA-301, une étude de phase III, randomisée, portant sur 672 patientes ayant reçu, soit de la trabectédine (1,1 mg/m²) et de la DLP (30 mg/m²) toutes les 3 semaines, soit de la DLP (50 mg/m²) toutes les 4 semaines. L’analyse principale de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur 645 patientes dont la maladie était évaluable et qui avaient bénéficié d'une évaluation radiologique indépendante. Le bras de traitement combiné a obtenu une diminution de 21 % du risque de progression de la maladie par rapport au groupe de traitement par DLP en monothérapie (HR = 0,79, IC : 0,65–0,96, p = 0,0190). Les analyses secondaires de la SSP et le taux de réponse ont également révélé un bénéfice dans le bras de traitement combiné. Les résultats des analyses principales de l’efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Analyses d’efficacité de l’étude ET743-OVA-301

	Trabectédine + DLP	DLP	Rapport de risque/Odds ratio	Valeur de p
Survie sans progression
Evaluation radiologique indépendante, maladie évaluable*	n = 328	n = 317
SSP médiane (IC à 95 %) (mois)	7,3 (5,9–7,9)	5,8 (5,5–7,1)	0,79 (0,65–0,96)	0,0190a
Taux de SSP à 12 mois (IC à 95 %) (%)	25,8 (19,7–32,3)	18,5 (12,9–24,9)
Evaluation oncologique indépendante, ensemble des patientes randomisées	n = 336	n = 335
SSP médiane (IC à 95 %) (mois)	7,4 (6,4–9,2)	5,6 (4,2–6,8)	0,72 (0,60–0,88)	0,0008a
Survie globale (analyse finale — n = 522 événements)
Ensemble des patientes randomisées	n = 337	n = 335
SG médiane (IC à 95 %) (mois)	22,2 (19,3–25,0)	18,9 (17,1–21,5)	0,86 (0,72–1,02)	0,0835a
Survie globale dans la population sensible au platine (analyse finale, n = 316 événements)
	n = 218	n = 212
SG médiane (IC à 95 %) (mois)	27,0 (24,1–31,4)	24,1 (20,9–25,9)	0,83 (0,67–1,04)	0,1056a
Taux de réponse global (TRG)
Evaluation radiologique indépendante, ensemble des patientes randomisées	n = 337	n = 335
TRG (IC à 95 %) (%)	27,6 (22,9–32,7)	18,8 (14,8–23,4)	1,65 (1,14–2,37)	0,0080b

* Analyse principale de l’efficacité

^a Test du log-rank

^b Test de Fisher

Sur la base d’une évaluation réalisée par des oncologues indépendants, les patientes ayant un intervalle sans traitement à base de platine (ISP) < 6 mois (35 % dans le bras trabectédine + DLP et 37 % dans le bras DLP), présentaient des SSP similaires, les deux groupes ayant une SSP médiane de 3,7 mois (HR = 0,89, IC : 0,67–1,20). Chez les patientes dont l’ISP était ≥ 6 mois (65 % dans le bras trabectédine + DLP et 63 % dans le bras DLP), la SSP médiane était de 9,7 mois dans le bras TRABECTEDINE EG + DLP par rapport à 7,2 mois dans le bras DLP en monothérapie (HR = 0,66, IC : 0,52–0,85).

Lors de l’analyse finale, l’effet de l’association trabectédine + DLP par rapport à la DLP en monothérapie sur la survie globale a été plus marqué chez les patientes dont l’ISP était ≥ 6 mois (population sensible au platine 27,0 vs 24,1 mois, HR = 0,83, IC : 0,67–1,04) que chez celles dont l’ISP était < 6 mois (population résistante au platine : 14,2 vs 12,4 mois, HR = 0,92, IC : 0,70–1,21).

Le bénéfice en termes de SG de l’association trabectédine + DLP n´était pas dû aux traitements ultérieurs, qui étaient bien équilibrés entre les deux bras de traitement.

Lors des analyses multivariées comportant l’ISP, l’effet du traitement sur la survie globale a été statistiquement en faveur de l’association trabectédine + DLP par rapport à la DLP en monothérapie (ensemble des patientes randomisées : p = 0,0285 ; population sensible au platine : p = 0,0319).

Aucune différence statistiquement significative n’a été détectée entre les bras de traitement lors des évaluations globales de qualité de vie.

L’association trabectédine + DLP dans le cancer des ovaires récidivant a été évaluée dans l’étude ET743-OVC-3006, une étude de phase III au cours de laquelle des femmes atteintes d’un cancer des ovaires après l’échec d’un deuxième régime à base de platine ont été randomisées pour recevoir la trabectédine (1,1 mg/m²) et la DLP (30 mg/m²) toutes les 3 semaines ou la DLP (50 mg/m²) toutes les 4 semaines. Les participantes à l’étude devaient être sensibles au platine (ISP ≥ 6 mois) après leur premier traitement à base de platine et afficher une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de deuxième ligne à base de platine (sans restrictions ISP), ce qui signifie que ces patientes pouvaient être sensibles au platine (ISP ≥ 6 mois) ou résistantes au platine (ISP < 6 mois) après leur deuxième chimiothérapie à base de platine. Une analyse post hoc a révélé que 42 % des patientes recrutées étaient résistantes au platine (ISP < 6 mois) après leur chimiothérapie à base de platine.

Le critère d’évaluation principal de l’étude ET743-OVC-3006 était la SG, et les critères secondaires étaient la SSP et le TRO. L’étude a été dimensionnée afin de recruter environ 670 patientes pour observer 514 décès et détecter un HR de 0,78 pour une SG de 80 %, avec un niveau de signification bilatérale de 0,05 réparti sur deux analyses prévues de la SG, une analyse intermédiaire (60 % ou 308/514 décès) et une analyse finale (514 décès). Deux analyses de futilité préliminaires non prévues ont été réalisées à la demande du Comité indépendant de contrôle des données (CICD). Après la deuxième analyse de futilité réalisée à 45 % des événements prévus (232/514 décès), le CICD a recommandé l’arrêt de l’étude à cause (1) de la futilité de l’analyse principale de la SG et (2) du risque excessif basé sur le déséquilibre des événements indésirables défavorables à la trabectédine + DLP. A la fin anticipée de l’étude, 9 % (52/572 traitées) des sujets ont arrêté le traitement, 45 % (260/576 randomisées) ont arrêté le suivi, et 54 % (310/576 randomisées) ont été censurés à partir de l’évaluation de la SG, empêchant des estimations fiables des critères d’évaluation de SSP et de SG.

Aucune donnée ne permet de comparer la trabectédine + DLP à un régime à base de platine chez les patientes sensibles au platine.

Population pédiatrique

Au total, 50 patients pédiatriques atteints d’un rhabdomyosarcome, d’un sarcome d’Ewing ou d’un sarcome des tissus mous hors rhabdomyosarcome (NRSTS) ont été recrutés dans l’étude de phase I-II SAR-2005. Huit patients ont été traités à la dose de 1,3 mg/m² et 42 patients à la dose de 1,5 mg/m². La trabectédine a été administrée en perfusion intraveineuse de 24 heures tous les 21 jours. Quarante patients ont pu être entièrement évalués en termes de réponse au traitement. Une réponse partielle (RP) centralement confirmée a été observée : RR global : 2,5 %, IC à 95 % (0,1 %–13,2 %). La RP correspondait à un patient atteint d’un rhabdomyosarcome alvéolaire. La durée de la réponse (DR) a été de 6,5 mois. Aucune réponse n’a été observée pour les sarcomes d’Ewing et les NRSTS (RR : 0 %, IC à 95 % [0 %–30,9 %]). Une stabilisation de la maladie a été observée chez trois patients (l’un atteint d’un rhabdomyosarcome après 15 cycles, l’un atteint d’un fibrosarcome après 2 cycles, et l’un atteint d’un sarcome d’Ewing après 4 cycles).

Des effets indésirables, notamment une élévation réversible des enzymes hépatiques et des événements hématologiques, ont été observés. En outre, des cas de fièvre, d’infection, de déshydratation et de thrombose/embolie ont également été rapportés.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après l’administration intraveineuse sous la forme d’une perfusion à débit constant, l’exposition systémique est proportionnelle à la dose, jusqu’à 1,8 mg/m² inclus. Le profil pharmacocinétique de la trabectédine est conforme à un modèle de distribution à compartiments multiples.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la trabectédine est important, en accord avec sa large distribution tissulaire et son taux de liaison aux protéines élevé (94 à 98 % de la trabectédine contenue dans le plasma sont liés aux protéines). Chez l’être humain, le volume de distribution de la trabectédine à l’état d’équilibre dépasse 5 000 L.

Biotransformation

L’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale responsable du métabolisme oxydatif de la trabectédine aux concentrations cliniquement pertinentes. D’autres enzymes du système du cytochrome P450 peuvent contribuer au métabolisme. La trabectédine ne provoque ni induction ni inhibition des enzymes majeures du cytochrome P450.

Elimination

Chez l’être humain, l’élimination rénale de la trabectédine sous forme inchangée est faible (moins de 1 %). La demi-vie terminale est longue (durée de la phase d’élimination terminale dans la population : 180 heures). Après l’administration d’une dose de trabectédine radiomarquée chez des patients cancéreux, la récupération fécale moyenne (ET) de la radioactivité totale est de 58 % (17 %) et la récupération urinaire moyenne (ET) de 5,8 % (1,73 %). D’après l’estimation de la clairance plasmatique de la trabectédine (30,9 L/h) et du rapport sang/plasma (0,89) dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang total est d’environ 35 L/h, valeur proche de la moitié du débit sanguin hépatique humain. Le rapport d’extraction de la trabectédine peut donc être considéré comme modéré. D’après l’estimation de population, la variabilité interindividuelle de la clairance plasmatique de la trabectédine était de 49 % et la variabilité intra-individuelle de 28 %.

Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que lors d’une administration en association avec la DLP, la clairance plasmatique de la trabectédine diminuait de 31 % ; la pharmacocinétique plasmatique de la DLP n’était pas affectée par l’administration concomitante de trabectédine.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que ni l’âge (entre 19 et 83 ans) ni le sexe, le poids corporel total (intervalle : 36 à 148 kg) ou la surface corporelle totale (intervalle : 0,9 à 2,8 m²) n’affectaient la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que les concentrations plasmatiques de trabectédine observées chez la population japonaise avec la dose de 1,2 mg/m² étaient équivalentes à celles obtenues chez la population occidentale non japonaise avec 1,5 mg/m².

Insuffisance rénale

Il n’existe pas d'influence pertinente de la fonction rénale mesurée par la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la trabectédine dans la plage de valeurs (≥ 30,3 mL/min) observée chez les patients inclus dans les études cliniques. Il n’existe pas de données concernant des patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30,3 mL/min. Après l’administration d’une dose unique de ¹⁴C-trabectédine, le pourcentage de la radioactivité totale retrouvé dans les urines est faible (< 9 % chez l’ensemble des patients étudiés), ce qui indique qu’une insuffisance rénale n’a que peu d’influence sur l’élimination de la trabectédine ou de ses métabolites.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la trabectédine a été évalué auprès de 15 patients cancéreux à des doses allant de 0,58 à 1,3 mg/m² administrées en perfusion de 3 heures. La moyenne géométrique de l’exposition à la trabectédine normalisée à la dose (ASC) a augmenté de 97 % (IC à 90 % : 20 %, 222 %) chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux sérique de bilirubine accru de 1,5 à 3 × LSN et élévation des aminotransférases [ASAT ou ALAT] < 8 × LSN) après administration d’une seule dose de trabectédine de 0,58 mg/m² (n = 3) ou de 0,9 mg/m² (n = 3) par rapport aux 9 patients présentant une fonction hépatique normale après administration d’une seule dose de trabectédine de 1,3 mg/m² (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques indiquent que la trabectédine n’a que des effets limités sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire ou le système nerveux central, à des expositions inférieures à l’intervalle thérapeutique clinique, en termes d’ASC.

Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes Cynomolgus anesthésiés). Une perfusion d’une heure a été sélectionnée pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (C_max) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 (C_max), c’est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1 500 μg/m² pendant 24 heures (C^max de 1,8 ± 1,1 ng/mL) et similaires à celles atteintes après l’administration de la même dose en perfusion de 3 heures (C_max de 10,8 ± 3,7 ng/mL).

Les principales toxicités de la trabectédine sont la myélosuppression et l’hépatotoxicité. Les anomalies constatées étaient les suivantes : toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l’épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d’injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont révélé des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à une réaction locale sévère au site d’administration ; il n’est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il convient néanmoins d’être prudent lors de l’interprétation de ces anomalies rénales et une toxicité liée au traitement ne peut être exclue.

La trabectédine est génotoxique aussi bien in vitro qu’in vivo. Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été menée.

Aucune étude concernant les effets de la trabectédine sur la fertilité n’a été menée mais les études de la toxicité de doses répétées ont révélé des anomalies histopathologiques limitées dans les gonades. Compte tenu de la nature du produit (cytotoxique et mutagène), un effet sur la reproduction est probable.

Le passage de la barrière placentaire par la trabectédine et l’exposition fœtale à cet agent ont été observés au cours d’une étude menée chez des rates gravides ayant reçu une seule injection intraveineuse de ¹⁴C-trabectédine à la dose de 0,061 mg/kg. Les concentrations maximales de radioactivité dans les tissus fœtaux étaient similaires à celles observées dans le plasma ou le sang maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, acide citrique monohydraté, citrate de sodium.

6.2. Incompatibilités  

TRABECTEDINE EG ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacons non ouverts

24 mois

Après reconstitution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C ou jusqu’à 21 jours si le produit est stocké à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée et utilisée immédiatement. En cas de dilution et d’utilisation non immédiates, les délais et modalités de conservation avant l’utilisation du produit reconstitué relèvent de la responsabilité de l’utilisateur ; ces délais ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Après dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Flacon en verre incolore de type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris recouvert d’un opercule en aluminium bleu clair contenant 0,25 mg de trabectédine.

Chaque boîte contient un flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Préparation de la perfusion intraveineuse

TRABECTEDINE EG doit être reconstitué et encore dilué avant la perfusion intraveineuse. Des techniques d’asepsie adaptées doivent être respectées pour préparer la solution pour perfusion (voir les instructions pour la reconstitution et la dilution).

En cas d’association avec la DLP, la ligne intraveineuse doit être rincée de façon appropriée avec une solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL (5 %) après administration de DLP et avant administration de TRABECTEDINE EG. L’utilisation de tout diluant autre qu’une solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL (5 %) pour ce rinçage peut entraîner une précipitation de la DLP (voir également le résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour les précautions particulières de manipulation).

Instructions pour la reconstitution

Chaque flacon contenant 0,25 mg de trabectédine est reconstitué avec 5 mL d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue a une concentration de 0,05 mg/mL et est réservée à un usage unique.

Une seringue est utilisée pour injecter 5 mL d’eau pour préparations injectables stérile dans le flacon. Le flacon doit être agité jusqu’à dissolution complète. Une fois reconstituée, la solution est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre et pratiquement exempte de particules visibles.

Cette solution reconstituée contient 0,05 mg/mL de trabectédine. Elle nécessite une dilution supplémentaire et est réservée à un usage unique.

Instructions pour la dilution

La solution reconstituée doit être diluée avec une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL (5 %). Le volume requis doit être calculé comme suit :

Volume (mL) = SC (m²) × dose individuelle (mg/m²)

0,05 mg/mL

SC = surface corporelle

Si l’administration est réalisée via un cathéter veineux central, la quantité appropriée de solution reconstituée doit être prélevée dans le flacon et ajoutée à une poche de perfusion contenant au moins 50 mL de diluant (solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL [0,9 %] ou solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL [5 %]), la concentration de trabectédine dans la solution pour perfusion étant ≤ 0,030 mg/mL.

S’il n’est pas possible d’utiliser un abord veineux central et qu’il faille recourir à une veine périphérique, la solution reconstituée doit être ajoutée à une poche de perfusion contenant ≥ 1 000 mL de diluant (solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL [0,9 %] ou solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL [5 %]).

Avant administration, les solutions parentérales doivent faire l’objet d’une inspection visuelle en vue de détecter d’éventuelles particules. La perfusion doit être administrée immédiatement après sa préparation.

Instructions pour la manipulation et l’élimination

TRABECTEDINE EG est un anticancéreux cytotoxique et doit donc être manipulé avec prudence, comme les autres produits potentiellement toxiques. Les procédures adéquates pour la manipulation et l’élimination des médicaments cytotoxiques doivent être respectées. Le personnel doit être dûment formé à l’emploi des techniques de reconstitution et de dilution du médicament et doit porter des vêtements de protection, notamment masque, lunettes et gants pendant la reconstitution et la dilution. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.

En cas de projection accidentelle sur la peau, les yeux ou les muqueuses, rincer immédiatement avec une grande quantité d’eau.

Aucune incompatibilité n’a été observée entre la trabectédine et les flacons en verre de type I, les poches et tubulures en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyéthylène (PE), les réservoirs en polyisoprène et les systèmes implantables d’accès vasculaire en titane.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur en matière de médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

Central Park

9-15 rue Maurice Mallet

92130 Issy les Moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 980 3 4 : Poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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