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MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 28/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Mycophénolate mofétil ................................................................................................................. 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur rose clair, ovale, biconvexe, biseauté, gravé 'MYLAN' sur une face du comprimé et '472' sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes :

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique (âgée de 2 à 18 ans)

La posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2, administrée par voie orale deux fois par jour Jusqu’à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, à la posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique (< 2 ans)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1 ,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation dans certaines populations particulières

Patients âgées (> 65 ans)

Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min.-1,73 m-2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Mode d'administration

Voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du produit médicinal.

Les effets tératogènes du mycophénolate mofétil ayant été prouvés chez le rat et le lapin, les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé ne doivent pas être ouvertes ou écrasées pour éviter toute inhalation ou tout contact direct de la poudre contenue dans les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment la zone affectée à l'eau et au savon ; rincer les yeux à l'eau claire.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'un des excipients ont été observées (voir rubrique 4.8). Par conséquent Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas un moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans qu'un test de grossesse ait été réalisé, dont les résultats écartent tout risque d'utilisation involontaire en cours de grossesse (voir rubrique 4.6).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'aucun autre traitement adapté ne puisse être administré afin de prévenir un rejet du greffon (voir rubrique 4.6).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Néoplasie

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné.

Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). Ces infections comprennent la réactivation virale latente, comme l'hépatite B ou l'hépatite C et la réactivation des infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d'hépatites dues à la réactivation de l'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par des immunosuppresseurs.

Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été signalés en association avec des infections récurrentes chez des patients recevant mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a entraîné le retour à la normale des taux sériques d'lgG. Chez les patients sous mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes, les immunoglobulines sériques doivent être mesurées. Dans les cas d'hypogammaglobulinémie prolongée cliniquement significative, des mesures cliniques adéquates doivent être envisagées en tenant compte des effets cytostatiques puissants produits par l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des rapports ont été publiés sur des cas de bronchectasie chez des adultes et des enfants ayant reçu mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont également été signalés, dont certains ont été mortels (voir section 4.8). Il est recommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que la toux et la dyspnée, soient examinés.

Système sanguin et immunitaire

Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au Mycophénolate mofétil lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3.103/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu. L'érythroblastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la dose ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme d’insuffisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins à virus vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.

Système gastro-intestinal

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de I'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthineguanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que tacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l'exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression d’un médicament entraînant une interaction).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations particulières

Les patients âgés peuvent constituer une population à risque accru d'effets indésirables tels que certaines infections (dont les pathologies tissulaires invasives à cytomégalovirus) ou des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires par rapport aux autres populations d'individus plus jeunes (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des cas d'avortement spontané (45 49 %) et de malformations congénitales (environ 23 27 %) ont été rapportés après une exposition au MMF pendant la grossesse. En conséquence, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme enceinte, à moins qu'aucun autre traitement adapté n'existe pour prévenir un rejet du greffon. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et respecter les recommandations exposées en rubrique 4.6 (par exemple, modes de contraception, test de grossesse) avant, pendant et après leur traitement par mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s'assurer que les femmes sous traitement par mycophénolate mofétil aient parfaitement assimilé les risques pour le bébé, la nécessité d'adopter un mode de contraception efficace et de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse potentielle.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement.

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par le mycophénolate, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d'aider les patientes à éviter une exposition du fœtus au mycophénolate mofétil et leur fournir des informations de sécurité supplémentaires, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira le matériel pédagogique nécessaire aux professionnels de santé. Ces matériels insisteront sur les mises en garde concernant la tératogénicité du mycophénolate, dispenseront des conseils sur la contraception avant l'initiation du traitement et sur la nécessité d'effectuer un test de grossesse. Le médecin doit fournir des informations complètes aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux patients masculins, sur le risque de tératogénicité et les mesures de prudence à suivre concernant la grossesse.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement ou au moins pendant les 6 semaines suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients masculins ne doivent pas donner leur sperme pendant le traitement ou au moins pendant les 90 jours suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil.

Mycophénolate Mofétil MYLAN contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) étaient minimales (MPAG augmenté de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg prenant des IPP par rapport aux patients traités par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg ne prenant pas d'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg lorsqu'il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu'il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de I'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la CsA, on peut s'attendre à une augmentation de I'ASC du MPA d'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n'interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

+ Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt du traitement antibiotique.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a été constatée.

+ Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.

+Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC0-∞ du MPA de 35 % a été observée lors de l’administration concomitante de l’isavuconazole.

+ Telmisartan

L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de I'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

+ Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASCo-12 h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque larifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de I'ASC0-12 du MPA de 30% et 25% respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/su lfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été constaté.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, I'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20% de I'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients transplantés hépatiques recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

+ Autres interactions

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par 3 I'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivants

Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l’arrêt du traitement par le mycophénolate ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaires négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse :

· des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;

· sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

· malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites;

· anomalies de l'œil (par exemple colobomes);

· cardiopathie congénitale telles que communications interauriculaire et interventriculaire

· malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

· malformations trachée-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage);

· malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

· microphtalmie ;

· kyste congénital du plexus choroïde ;

· agénésie du septum pellucidum ;

· agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Des études ont montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Le Mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

Hommes

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossesses issues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Mycophénolate Mofétil MYLAN a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Mycophénolate Mofétil MYLAN peut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, des tremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu le mycophénolate mofétil au cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe. 991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantation rénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans une étude de transplantation cardiaque. L'azathioprine a été le comparateur utilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi que dans deux des études de transplantation rénale ; l'autre étude de transplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupes d'étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les types d’effets indésirables rapportés après la commercialisation de mycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des études contrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhées, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de 12 certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traités par le mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA)

Transplantés rénaux

n = 991

Transplantés hépatiques

n = 277

Transplantés cardiaques

n = 289

Fréquence

Fréquence

Fréquence

Infections et infestations

Infections bactériennes

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Infections fongiques

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Infections protozoaires

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Infections virales

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Tumeur bénigne de la peau

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Lymphome

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Trouble lymphoprolifératif

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Tumeur

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Cancer de la peau

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Érythroblastopénie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Insuffisance médullaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Ecchymoses

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Leucocytose

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Leucopénie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Pancytopénie

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Pseudolymphone

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hypercholestérolémie

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hyperglycémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hyperkaliémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hyperlipidémie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypomagnésémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypophosphatémie

Très fréquent

Très fréquent

Fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Goutte

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Perte de poids

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections psychiatriques

Etat de confusion

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dépression

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Insomnie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Agitation

Peu fréquent

Fréquent

Très fréquent

Anxiété

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles de la pensée

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections du système nerveux

Vertiges

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Céphalées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypertonie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Paresthésie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Somnolence

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Convulsions

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections cardiaques

Tachycardie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Affections vasculaires

Hypertension

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Lymphocèle

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Thrombose veineuse

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vasodilatation

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchectasie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Toux

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dyspnée

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Maladie pulmonaire interstitielle

Peu fréquent

Très rare

Très rare

Epanchement pleural

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Fibrose pulmonaire

Très rare

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Douleur abdominale

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Colite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Constipation

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Diarrhées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dyspepsie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Oesophagite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Eructation

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Flatulence

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Gastrite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hémorragie digestive

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcère gastro-intestinal

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ileus

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcération de la bouche

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Pancréatite

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Stomatite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Hypogammaglobulinémie

Peu fréquent

Très rare

Très rare

Affections hépatobiliaires

Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hépatite

Fréquent

Très fréquent

Peu fréquent

Hyperbilirubinémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Ictère

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Rash

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypertrophie cutanée

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affection musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Faiblesse musculaire

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affection du rein et des voies urinaires

Créatinine sanguine augmentée

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Urée sanguine augmentée

Peu fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Fréquent

Fréquent

Altération de la fonction rénale

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Frissons

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Oedème

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hernie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Malaise

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Douleur

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Note : lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4).

Comparées aux données à un an, la fréquence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant le mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels. Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophenoalte mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, oesophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycofénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des oedèmes, incluant oedème périphérique, oedème du visage et oedème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour.

Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d’un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

On s'attend à ce qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate Mofétil doit être interrompu ou la dose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS, Code ATC : L04AA06.

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse. L'alimentation n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas systématiquement mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA 6-12 heures après l'administration du médicament. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Métabolisme

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.

L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Excrétion

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voir section 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale :

Dans un essai en dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle observée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon :

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC (0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle observée chez les transplantés ne présentant pas un tel retard. En revanche, l'ASC (0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique :

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans) :

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive post-transplantation.

Patients âgés (≥ 65 ans) :

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’a pas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.

Contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la posologie de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la posologie recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire à l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, visant à détecter une mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique. Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la posologie recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle obtenue à la posologie recommandée de 3 g/jour chez les transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans manifestations toxiques chez les mères.

L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologie recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la posologie recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique à ces doses était approximativement inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologie recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir rubrique 4.6).

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints dans les études de toxicologie menées avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux à la posologie recommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs à l'exposition clinique aux posologies recommandées. Des effets rénaux et gastrointestinaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, povidone (K-30), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, croscarmellose sodique.

Pelliculage :

Opadry II 85F94410 rose : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3 350, talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Plaquettes

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Flacons

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. A utiliser dans les 90 jours suivants l'ouverture du flacon. Une fois ouvert, conserver le flacon fermé hermétiquement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon sécurité enfant (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) oblong, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Plaquettes de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Plaquette perforée comprenant un film transparent ambré Aclar-PVC et d’un film en aluminium au dos contenant 20x1, 50x1, 60x1, 120x1, 150x1, 180x1, 300x1, 450x1, 500x1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69 800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 497 939 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes unitaires de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 497 940 0 3 : 150 comprimés sous plaquettes unitaires de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.


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