ANSM - Mis à jour le : 10/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MILEVONI 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévonorgestrel................................................................................................... 100 microgrammes

Ethinylestradiol.................................................................................................... 20 microgrammes

Pour un comprimé enrobé

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 48,23 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté) et 14,384 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

Comprimé lisse, rond, rose, biconvexe d’une taille de 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contraception orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d'emploi de MILEVONI

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage de la plaquette, à peu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquide si nécessaire. Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Entamer la plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimés, au cours de laquelle une hémorragie de privation survient généralement. Le saignement débute généralement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et ne se termine pas nécessairement avant le début de la plaquette suivante.

Comment instaurer le traitement par MILEVONI

· Aucune contraception hormonale antérieure (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de la femme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jour mais, dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire est recommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de MILEVONI comprimé débutera de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif du COC précédent (ou après le retrait de l'anneau vaginal ou du dispositif transdermique), mais au plus tard le jour qui suit la fin de la période habituelle sans comprimés (ou sans anneau vaginal ou sans patch) ou le lendemain de la prise du dernier comprimé de placebo du contraceptif hormonal précédent.

· Relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule, injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut débuter MILEVONI à n'importe quel moment à partir d'une micropilule (pour un implant ou un DIU, le jour de son retrait, pour un contraceptif injectable, le jour où l'injection suivante aurait dû avoir lieu), mais il convient dans tous les cas de lui conseiller d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire mécanique pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés.

· Après un avortement du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucune autre mesure contraceptive n'est nécessaire.

· Après un accouchement ou un avortement du 2ème trimestre

Pour l'allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l'accouchement ou l'avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, une méthode contraceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu des rapports sexuels, il convient d'exclure une grossesse avant de commencer le COC actuel ou la femme devra attendre les prochaines règles.

Comprimés oubliés

Les concentrations des deux hormones contenues dans MILEVONI sont très faibles. En conséquence, la marge d'efficacité contraceptive est faible en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas diminuée. Elle devra prendre le comprimé oublié dès qu'elle s'en rendra compte et prendra les comprimés suivants à l'heure habituelle.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, la sécurité contraceptive pourra être réduite. Les deux règles de base suivantes sont applicables en cas d'oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. Une inhibition efficace de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien nécessite une prise ininterrompue des comprimés pendant 7 jours.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratique quotidienne:

Semaine 1

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rend compte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. En outre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, des préservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l'oubli d'un comprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimés oublié est important, plus l'on se rapproche de la période d'interruption sans comprimés et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rend compte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Si la femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris ses comprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il faut recommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les 7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on se rapproche de la période de 7 jours sans comprimés. Il est cependant possible d'éviter la réduction de la protection contraceptive par un ajustement de la dose. Si l'on se conforme aux recommandations suivantes, il n'est pas nécessaire de recourir à des précautions contraceptives supplémentaires, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement au cours des 7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié. Si ce n'est pas le cas, la femme devra se conformer à la première de ces deux options et il lui faudra également recourir à des précautions contraceptives supplémentaires pendant les 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rend compte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. La plaquette suivante est entamée aussitôt après avoir terminé la plaquette en cours, donc sans arrêt entre 2 plaquettes. Il n'apparaîtra probablement pas d'hémorragie de privation avant la fin de la seconde plaquette, mais il est possible que la patiente constate des spottings ou métrorragies au cours des jours de prise des comprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de la plaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximum sans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont été oubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragie de privation pendant la phase d'arrêt sans comprimés, il convient d'envisager l'éventualité d'une grossesse.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplète des principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer les conseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas modifier son schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre les comprimés supplémentaires dans une autre plaquette.

Comment déplacer ou retarder les règles

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelle plaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sans interruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu'on le souhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours de cette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings. MILEVONI peut ensuite être repris de façon régulière après la période habituelle de 7 jours sans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseiller à la femme de raccourcir la prochaine période d'interruption sans comprimés du nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d'interruption, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risque de présenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de la plaquette suivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder les règles).

4.3. Contre-indications  

Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent pas être utilisés en présence de l'une des pathologies citées ci-dessous. Si l'une de ces pathologies apparaît pour la première fois au cours de l'utilisation d'un COC, il convient de cesser immédiatement d'utiliser le produit.

· Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose artérielle (par exemple infarctus du myocarde) ou de signes annonciateurs de thrombose (par exemple angor ou accident ischémique transitoire);

· Présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral;

· Présence de facteur(s) de risque sévère(s) ou multiple(s) de thrombose artérielle :

o diabète sucré avec complications vasculaires,

o hypertension artérielle sévère,

o dyslipoprotéinémie sévère;

· Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose artérielle ou veineuse, par exemple résistance à la protéine C activée (APC), déficits en antithrombine-III, en protéine C ou en protéine S, hyperhomocystéinémie et présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique);

· Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux;

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie importante;

· Présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussi longtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;

· Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne ou maligne;

· Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple: des organes génitaux ou des seins);

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée;

· Aménorrhée d'étiologie inconnue;

· Hypersensibilité aux principes actifs (lévonorgestrel, éthinylestradiol) ou à l'un des excipients de MILEVONI.

MILEVONI est contre-indiqué en administration concomitante avec des médicaments contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, le dasabuvir, le glécarprévir/pibrentasvir et le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

En présence de l'une des pathologies ou de l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les bénéfices liés à l'utilisation des COC doivent être évalués individuellement par rapport aux risques potentiels et faire l'objet d'une discussion avec la femme avant que celle-ci ne décide d'utiliser le produit. Si l'une de ces pathologies ou l'un de ces facteurs de risque s'aggrave ou apparaît pour la première fois, la patiente doit prendre contact avec son médecin, qui décidera alors s'il convient de cesser ou non d'utiliser le produit.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angioœdème héréditaire ou acquis.

· Troubles circulatoires

Des études épidémiologiques ont montré que l'incidence des thrombo-embolies veineuses (TEV) est d'environ 20 à 40 cas pour 100 000 années-femmes chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en œstrogènes (< 50 µg d'éthinylestradiol), cette estimation variant toutefois en fonction du progestatif utilisé. Chez les non-utilisatrices, cette incidence est de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes. Comparativement à la non utilisation, l'utilisation d'un contraceptif oral combiné est associée à un risque accru de thrombo-embolies veineuses.

Le risque de TEV est le plus élevé au cours de la première année d'utilisation de contraceptifs oraux combinés. Cet accroissement du risque est moindre que celui associé à une grossesse, estimé à 60 cas par 100 000 femmes enceintes. Le taux de mortalité associé à la thrombo-embolie veineuse est de 1 à 2 %.

Le risque global absolu (incidence) de TEV enregistré avec des contraceptifs oraux associant du lévonorgestrel et 30 µg d'éthinylestradiol est d'environ 20 cas par 100 000 années-femmes.

Des études épidémiologiques ont également montré l'existence d'une relation entre les COC et un risque accru d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire et d'accident vasculaire cérébral.

Dans des cas extrêmement rares, des thromboses affectant d'autres vaisseaux sanguins, par ex. artères et veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes ont été enregistrées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux. Il n'existe toutefois aucun consensus quant à une corrélation entre la survenue de ces événements et l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle/d'événements thromboemboliques ou d'accident vasculaire cérébral peuvent être les suivants :

· douleurs et/ou œdème inhabituels dans une jambe;

· douleur thoracique sévère brutale, irradiant ou non au bras gauche;

· essoufflement soudain;

· toux de survenue brutale;

· céphalées inhabituelles, sévères et prolongées;

· perte de la vision, partielle ou totale, de survenue brutale;

· survenue ou aggravation de migraines;

· diplopie;

· troubles du langage ou aphasie;

· vertiges;

· collapsus avec ou sans convulsions focalisées;

· parésie ou engourdissement très important affectant brusquement un hémicorps ou une partie du corps;

· troubles moteurs;

· abdomen "aigu".

La survenue de l'un ou de plusieurs de ces symptômes peut motiver l'arrêt immédiat de MILEVONI.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliques veineuses est accru par les facteurs suivants :

· âge;

· antécédents familiaux (par exemple thrombo-embolie veineuse survenue à un âge relativement jeune chez un frère, une sœur ou un parent); en cas de suspicion d'une prédisposition héréditaire, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision relative à l'utilisation d'un quelconque COC;

· immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, intervention chirurgicale au niveau des jambes ou traumatisme important: dans ces cas, il est conseillé d'interrompre l'utilisation de contraceptifs oraux (au moins quatre semaines à l'avance dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée) et de ne la reprendre qu'au moins deux semaines après remobilisation complète. Un traitement anti-thrombotique doit être envisagé si les comprimés n'ont pas été interrompus à l'avance;

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²);

· le rôle éventuel des varices et de la thrombophlébite superficielle dans la survenue ou l'évolution de la thrombo-embolie veineuse ne fait l'objet d'aucun consensus.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d'accident vasculaire cérébral augmente avec :

· l'âge;

· le tabagisme (il y a lieu de fortement recommander aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si elles désirent utiliser un COC);

· les dyslipoprotéinémies;

· l'hypertension artérielle;

· les migraines, tout particulièrement les migraines avec symptômes neurologiques focaux;

· les valvulopathies cardiaques;

· la fibrillation auriculaire.

La présence d'un facteur de risque grave ou de facteurs de risque multiples de maladies veineuses ou artérielles peut également représenter une contre-indication à l'utilisation de COC. Il y a également lieu d'envisager l'éventualité d'un traitement anti-coagulant. Les utilisatrices de COC doivent être particulièrement incitées à contacter leur médecin en cas d'apparition d'éventuels symptômes de thrombose. En cas de survenue ou d'une suspicion de thrombose, il faut arrêter le COC. Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, en raison du potentiel tératogène du traitement anti-coagulant (dérivés coumariniques).

Le risque accru de thrombo-embolie au cours de la période puerpérale doit être pris en compte (voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement).

D'autres affections médicales ont été associées aux accidents vasculaires: diabète sucré, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique et entéropathies inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique).

Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des crises de migraine lors de l'utilisation d'un COC (prodrome éventuel d'un accident vasculaire cérébral) peut constituer un motif d'abandon immédiat de l'utilisation de COC.

· Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC à long terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais on continue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pas imputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs tels que le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant des COC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années qui suivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveur d'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC ont également tendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement, de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont été rapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnostic différentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévères de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

· Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou présentant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie courent un risque accru de pancréatite lors d'utilisation de COC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient été décrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des COC n'est justifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a été établie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique. Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagne de valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'une augmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas au traitement anti-hypertenseur, il convient d'arrêter les COC. Le cas échéant, la COC pourra être reprise après normalisation des valeurs tensionnelles sous traitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décrite tant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de COC, sans qu'une corrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence: ictère et/ou prurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'abandon de l'utilisation des COC jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'un prurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors de l'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandon des COC.

Bien que les COC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne dispose d'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Les patientes diabétiques doivent cependant faire l'objet d'un suivi attentif lorsqu'elles utilisent des COC, en particulier lors de l'instauration.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une comitialité, d'une maladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été décrite lors de l'utilisation de COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendance à cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu'elles prennent des COC.

Examen/consultation médicale

L'instauration ou la reprise de MILEVONI doit être précédée d'un recueil complet des antécédents médicaux (y compris des antécédents familiaux) et de l'exclusion de toute éventuelle grossesse. La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

On insistera auprès des femmes sur la nécessité de lire la notice du produit et de se conformer aux conseils indiqués. La fréquence et la nature des examens doivent reposer sur les directives établies en pratique et seront adaptées individuellement.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre les infections par le VIH (sida) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des COC peut être altérée, par exemple, en cas d'oubli de comprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l'utilisation concomitante d'autres médicaments.

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies) peuvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragies irrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environ trois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de MILEVONI ont signalé des saignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cycles jusque là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée et des examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne se produise au cours de l'intervalle sans comprimés. Si le COC a été pris conformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Par contre, si le COC n'a pas été pris conformément aux directives avant la première absence d'hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation du COC.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit de lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Augmentation des ALAT

Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, avec ou sans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquente chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Des élévations des ALAT ont également été observées avec des médicaments antiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pibrentasvir et du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les interactions entre les estro-progestatifs et d’autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peut provoquer une augmentation de l’incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l’efficacité du contraceptif oral.

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine, fosphénytoïne), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la période d’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitement et un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de son potentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthode contraceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité de l’estroprogestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

+ Perampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/ jour : risque de diminution de l’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, due à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

+ Ulipristal

Risque d’antagonisme des effets progestatifs.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours après l’arrêt de l’ulipristal.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pour conséquence un risque d’inefficacité.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Elvitegravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindre efficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations du progestatif. Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µg d’éthinylestradiol.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors de la mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Associations à prendre en compte

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol par l’étoricoxib.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine, le glécaprévir/pibrentasvir et le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

C’est pourquoi les utilisatrices de MILEVONI doivent changer de méthode de contraception (par ex. un contraceptif a base de progestatif seul ou une méthode non hormonale) avant de commencer un traitement avec ces médicaments. MILEVONI peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

MILEVONI n'est pas indiqué en cas de grossesse.

Si une grossesse survient sous MILEVONI, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé ni risque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant utilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effets tératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris par erreur au début de la grossesse.

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés car ils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifier la composition. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinés est généralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue à allaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

MILEVONI n'a qu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation de MILEVONI sont les céphalées (17 à 24 % des femmes).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés dont MILEVONI sont:

^*Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certains effets indésirables. Les synonymes ou les conditions s'y rapportant ne sont pas listés mais doivent également être pris en considération.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angioœdème héréditaire ou acquis.

Les effets indésirables graves indiqués ci-dessous, rapportés chez des utilisatrices de COC, font l'objet de discussion à la rubrique 4.4 :

· Troubles thrombo-emboliques veineux;

· Troubles thrombo-emboliques artériels;

· Hypertension artérielle;

· Tumeurs hépatiques;

· Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité des contraceptifs oraux combinés n'a pas été établie: maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytico-urémique, ictère cholestatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués est faible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s'il existe une relation de causalité avec les COC. Pour plus d'informations, se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à un surdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sont des nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légère hémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes, associations fixes, code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d'une COC repose sur l'interaction de divers facteurs. Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications du mucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 patientes âgées de 18 à 40 ans. L'Indice de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles de traitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à 95%: 0,30 - 1,36).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LEVONORGESTREL

Absorption

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/ml sont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé de lévonorgestrel/ethinylestradiol. La biodisponibilité est proche de 100 %.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ 65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés de façon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de la protéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques du métabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordre de 1,0 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de 1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

Lors d'une utilisation continue de lévonorgestrel/ethinylestradiol comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasiment multipliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de la seconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'un facteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, la clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faibles à l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/ml sont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé de lévonorgestrel/ethinylestradiol. Au cours de l'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de 45 % (variation individuelle: environ 20 à 65 %).

Distribution

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais de manière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation des concentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés et méthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjugués glucuronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum est de 2,3 à 7 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases, caractérisées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de 10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de 4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lors d'une utilisation continue de lévonorgestrel/ethinylestradiol comprimés. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique et de l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité, potentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n'ont mis en évidence aucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels sont susceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certaines tumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage: povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium, macrogol 6000, dioxide de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), cire de Carnauba.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

21, 3 x21, 6 x 21 et 13 x 21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 278 923 3 2: 1 plaquette de 21 comprimés (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 278 925 6 1: 3 plaquettes de 21 comprimés (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 586 770 3 8: 6 plaquettes de 21 comprimés (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 586 772 6 7: 13 plaquettes de 21 comprimés (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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