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REMODULIN 5 mg/ml, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 08/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

REMODULIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml de solution contient 5 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique

Chaque flacon de 20 ml de solution contient 100 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique (sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini).

Excipient : sodium : 78,41mg par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion (voie sous-cutanée ou intraveineuse)

Solution transparente incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

REMODULIN s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Adulte

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion préconisé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.

Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids ³ 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de REMODULIN peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de REMODULIN et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d’initiation et d’ajustement de la dose.

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec REMODULIN n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.

Population à risque

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d’initiation de REMODULIN sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tréprostinil n'est pas éliminé par dialyse [voir Propriétés pharmacocinétiques (5.2)].

Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de REMODULIN doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d’initiation pendant une heure minimum.

Mode d’administration

Perfusion sous-cutanée continue

REMODULIN est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusion sous-cutanée de REMODULIN non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d’entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de REMODULIN (mg/ml)]

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

REMODULIN existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des flacons de REMODULIN est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution du flacon de REMODULIN non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37 ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

Dose prescrite (ng/kg/min)

x

Poids corporel (kg)

x

0,00006*

Concentration du flacon de REMODULIN utilisé (mg/ml)

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 1 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

1,25 ng/kg/min

x

60 kg

x

0,00006

= 0,005 ml/h

1 mg/ml

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 5 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

40 ng/kg/min

x

65 kg

x

0,00006

= 0,031 ml/h

5 mg/ml

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de REMODULIN 5 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 80 ng/kg/minute.

Tableau 1

Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour REMODULIN pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml

Dose (ng/kg/ min)

Poids du patient (kg)

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

10

0,004

0,005

0,005

0,006

0,007

0,007

0,008

0,008

0,009

0,010

0,010

0,011

0,011

0,012

12,5

0,005

0,006

0,007

0,008

0,008

0,009

0,010

0,011

0,011

0,012

0,013

0,014

0,014

0,015

15

0,006

0,007

0,008

0,009

0,010

0,011

0,012

0,013

0,014

0,014

0,015

0,016

0,017

0,018

17,5

0,007

0,008

0,009

0,011

0,012

0,013

0,014

0,015

0,016

0,017

0,018

0,019

0,020

0,021

20

0,008

0,010

0,011

0,012

0,013

0,014

0,016

0,017

0,018

0,019

0,020

0,022

0,023

0,024

22,5

0,009

0,011

0,012

0,014

0,015

0,016

0,018

0,019

0,020

0,022

0,023

0,024

0,026

0,027

25

0,011

0,012

0,014

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,024

0,026

0,027

0,029

0,030

27,5

0,012

0,013

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,025

0,026

0,028

0,030

0,031

0,033

30

0,013

0,014

0,016

0,018

0,020

0,022

0,023

0,025

0,027

0,029

0,031

0,032

0,034

0,036

32,5

0,014

0,016

0,018

0,020

0,021

0,023

0,025

0,027

0,029

0,031

0,033

0,035

0,037

0,039

35

0,015

0,017

0,019

0,021

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,040

0,042

37,5

0,016

0,018

0,020

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,045

40

0,017

0,019

0,022

0,024

0,026

0,029

0,031

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,046

0,048

42,5

0,018

0,020

0,023

0,026

0,028

0,031

0,033

0,036

0,038

0,041

0,043

0,046

0,048

0,051

45

0,019

0,022

0,024

0,027

0,030

0,032

0,035

0,038

0,041

0,043

0,046

0,049

0,051

0,054

47,5

0,020

0,023

0,026

0,029

0,031

0,034

0,037

0,040

0,043

0,046

0,048

0,051

0,054

0,057

50

0,021

0,024

0,027

0,030

0,033

0,036

0,039

0,042

0,045

0,048

0,051

0,054

0,057

0,060

55

0,023

0,026

0,030

0,033

0,036

0,040

0,043

0,046

0,050

0,053

0,056

0,059

0,063

0,066

60

0,025

0,029

0,032

0,036

0,040

0,043

0,047

0,050

0,054

0,058

0,061

0,065

0,068

0,072

65

0,027

0,031

0,035

0,039

0,043

0,047

0,051

0,055

0,059

0,062

0,066

0,070

0,074

0,078

70

0,029

0,034

0,038

0,042

0,046

0,050

0,055

0,059

0,063

0,067

0,071

0,076

0,080

0,084

75

0,032

0,036

0,041

0,045

0,050

0,054

0,059

0,063

0,068

0,072

0,077

0,081

0,086

0,090

80

0,034

0,038

0,043

0,048

0,053

0,058

0,062

0,067

0,072

0,077

0,082

0,086

0,091

0,096

Les cases grisées indiquent le débit maximal avec une seringue renouvelée tous les trois jours.

Perfusion intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

REMODULIN est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe externe pour perfusion ambulatoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe externe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse de REMODULIN dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,05 ml/heure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,

5) fonctionner par pression positive.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

REMODULIN doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe ambulatoire externe à perfusion munie du réservoir adapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution de REMODULIN diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusion intraveineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit de perfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) du patient, la concentration de REMODULIN intraveineux dilué (mg/ml) peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 1

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux (mg/ml)

=

Dose (ng/kg/min)

x

Poids
(kg)

x

0,00006

Débit de perfusion intraveineuse (ml/h)

La quantité de REMODULIN nécessaire pour obtenir la concentration de la solution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse en fonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 2

Quantité de REMODULIN (ml)

=

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux (mg/ml)

x

Volume total de la solution de REMODULIN dilué dans le réservoir (ml)

Concentration de REMODULIN en flacon (mg/ml)

Cette quantité est ensuite versée dans le réservoir dans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d’obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans le réservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Exemple 3 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dose de 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Étape 1

Concentration de REMODULIN intraveineux (mg/ml)

=

5 ng/kg/min

x

60 kg

x

0,00006

= 0,018 mg/ml

(18.000 ng/ml)

1 ml/h

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml :

Étape 2

Quantité de REMODULIN
(ml)

=

0,018 mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml

1 mg/ml

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de REMODULIN 1 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.

Exemple 4 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Étape 1

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux (mg/ml)

=

30 ng/kg/min

x

75 kg

x

0,00006

= 0,0675 mg/ml

(67.500 ng/ml)

2 ml/h

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

Étape 2

Quantité de REMODULIN (ml)

=

0,0675 mg/ml

x 100 ml = 2,7 ml

2,5 mg/ml

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de REMODULIN 2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 2 ml/h.

A titre indicatif, le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de REMODULIN 5 mg/ml, le volume (ml) de REMODULIN à diluer dans les réservoirs de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h, respectivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 80 ng/kg/minute.

Tableau 2

Volume (ml) de REMODULIN 5,0 mg/ml à diluer dans les réservoirs ou seringues

Réservoir de 20 ml (débit de perfusion de 0,4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion de 1 ml/h), 100 ml (débit de perfusion de 2 ml/h)

Dose (ng/ kg/ min)

Poids du patient (kg)

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

10

0,150

0,180

0,210

0,240

0,270

0,300

0,330

0,360

0,390

0,420

0,450

0,480

0,510

0,540

0,570

0,600

12,5

0,188

0,225

0,263

0,300

0,338

0,375

0,413

0,450

0,488

0,525

0,563

0,600

0,638

0,675

0,713

0,750

15

0,225

0,270

0,315

0,360

0,405

0,450

0,495

0,540

0,585

0,630

0,675

0,720

0,765

0,810

0,855

0,900

17,5

0,263

0,315

0,368

0,420

0,473

0,525

0,578

0,630

0,683

0,735

0,788

0,840

0,893

0,945

0,998

1,050

20

0,300

0,360

0,420

0,480

0,540

0,600

0,660

0,720

0,780

0,840

0,900

0,960

1,020

1,080

1,140

1,200

22,5

0,338

0,405

0,473

0,540

0,608

0,675

0,743

0,810

0,878

0,945

1,013

1,080

1,148

1,215

1,283

1,350

25

0,375

0,450

0,525

0,600

0,675

0,750

0,825

0,900

0,975

1,050

1,125

1,200

1,275

1,350

1,425

1,500

27,5

0,413

0,495

0,578

0,660

0,743

0,825

0,908

0,990

1,073

1,155

1,238

1,320

1,403

1,485

1,568

1,650

30

0,450

0,540

0,630

0,720

0,810

0,900

0,990

1,080

1,170

1,260

1,350

1,440

1,530

1,620

1,710

1,800

32,5

0,488

0,585

0,683

0,780

0,878

0,975

1,073

1,170

1,268

1,365

1,463

1,560

1,658

1,755

1,853

1,950

35

0,525

0,630

0,735

0,840

0,945

1,050

1,155

1,260

1,365

1,470

1,575

1,680

1,785

1,890

1,995

2,100

37,5

0,563

0,675

0,788

0,900

1,013

1,125

1,238

1,350

1,463

1,575

1,688

1,800

1,913

2,025

2,138

2,250

40

0,600

0,720

0,840

0,960

1,080

1,200

1,320

1,440

1,560

1,680

1,800

1,920

2,040

2,160

2,280

2,400

42,5

0,638

0,765

0,893

1,020

1,148

1,275

1,403

1,530

1,658

1,785

1,913

2,040

2,168

2,295

2,423

2,550

45

0,675

0,810

0,945

1,080

1,215

1,350

1,485

1,620

1,755

1,890

2,025

2,160

2,295

2,430

2,565

2,700

47,5

0,713

0,855

0,998

1,140

1,283

1,425

1,568

1,710

1,853

1,995

2,138

2,280

2,423

2,565

2,708

2,850

50

0,750

0,900

1,050

1,200

1,350

1,500

1,650

1,800

1,950

2,100

2,250

2,400

2,550

2,700

2,850

3,000

55

0,825

0,990

1,155

1,320

1,485

1,650

1,815

1,980

2,145

2,310

2,475

2,640

2,805

2,970

3,135

3,300

60

0,900

1,080

1,260

1,440

1,620

1,800

1,980

2,160

2,340

2,520

2,700

2,880

3,060

3,240

3,420

3,600

65

0,975

1,170

1,365

1,560

1,755

1,950

2,145

2,340

2,535

2,730

2,925

3,120

3,315

3,510

3,705

3,900

70

1,050

1,260

1,470

1,680

1,890

2,100

2,310

2,520

2,730

2,940

3,150

3,360

3,570

3,780

3,990

4,200

75

1,125

1,350

1,575

1,800

2,025

2,250

2,475

2,700

2,925

3,150

3,375

3,600

3,825

4,050

4,275

4,500

80

1,200

1,440

1,680

1,920

2,160

2,400

2,640

2,880

3,120

3,360

3,600

3,840

4,080

4,320

4,560

4,800

Instruction des patients traités par perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire externe:

Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructions adaptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignant jusqu’à ce qu’il soit entièrement apte à changer les dispositifs de perfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer la situation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra également recevoir toute l’instruction nécessaire pour la préparation de la solution diluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement et l’amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d’hygiène et d’asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l’utilisation de la pompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant de la pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecin prescripteur. La documentation doit retranscrire l’ensemble des manipulations de pratique courante pour l’administration du médicament, les gestes adaptés pour parer à la survenue d’une obstruction du système de perfusion ou autres dysfonctionnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que les coordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.

Mesures de minimisation du risque d'infections systémiques induites par le cathéter lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe:

Une attention particulière doit être portée aux recommandations qui figurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiques induites par le cathéter chez les patients traités par REMODULIN en perfusion intraveineuse lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe (voir rubrique 4.4). Ces informations sont issues des recommandations actuellement en vigueur pour l’amélioration des pratiques et la prévention des infections systémiques par cathéter :

Principes généraux

· utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisé possédant un nombre minimal de ports.

· pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureuses d’hygiène et d’asepsie.

· utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mains et l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l’accès ou des manipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen du site d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.

· un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou un pansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois par semaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.

· le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ou semble altéré ou après examen du site d’insertion.

· ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques qui peuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par les bactéries résistantes.

Durée d'utilisation de la solution de REMODULIN dilué :

· la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser 24 heures.

Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :

· un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusion et l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors du remplacement du réservoir de perfusion.

Deux autres recommandations concernant la manipulation de l’embase du cathéter s’ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections à germes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :

Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu

· l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendue plutôt qu’à valve anti-retour), doit permettre l’obturation de la lumière du cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci a pour but de minimiser le risque de contamination microbienne.

· le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les 7 jours.

Branchements du Luer Lock du système de perfusion

Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydrique est susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors du remplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :

· baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveau du cathéter doivent être fortement déconseillées.

· lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eau visible sur les branchements du Luer Lock.

· la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une fois toutes les 24 heures, à l’occasion de son renouvellement.

Administration par perfusion intraveineuse continue (avec une pompe implantable interne) en vue d’une utilisation de REMODULIN par voie intraveineuse.

En vue d’une utilisation par voie intraveineuse, REMODULIN peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l'aide d'une pompe à perfusion implantable interne placée chirurgicalement, équipée d'une alarme (intégrant une alerte d'occlusion et de batterie faible), et d'un filtre interne de 0,22 µm pour limiter le risque d'infection de la circulation sanguine. Les pompes implantables à débit fixe sont disponibles avec des réservoirs de différents volumes et modèles pour permettre la perfusion des doses individuelles appropriées et éviter les situations de surdosage ou de sous-dosage. La durée de vie du septum doit être, au minimum, de 500 ponctions pour le remplissage, 250 ponctions pour le port du cathéter.

Se référer strictement au manuel du fabricant de la pompe pour les instructions spécifiques concernant la préparation, l'implantation, la surveillance et les remplissages de la pompe.

Compte tenu des données expérimentales de stabilité disponibles, il est préférable, si possible, d'utiliser une concentration supérieure à 0,5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe implantable (voir section 6.3). Les détails complets des calculs tenant compte du poids et des caractéristiques de la pompe sont fournis dans le manuel du fabricant de la pompe.

La perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une pompe implantable doit être réservée aux patients sélectionnés, capables de tolérer la procédure elle-même et chez qui la tolérance au tréprostinil a été démontré précédemment, ces patients sont stabilisés sous perfusion de tréprostinil mais deviennent intolérants, inadaptés ou réticents à accepter la voie sous-cutanée ou l'administration intraveineuse externe.

La dose initiale avec la pompe implantable est la même que la dose stable administrée avec les pompes à perfusion externes au moment de la transition. La pompe implantable n'est pas conçue pour l'ajustement de la dose initiale.

La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés et formés au fonctionnement et à l'utilisation du système de perfusion.

La pompe ne doit être remplie que dans les hôpitaux par des professionnels de santé qualifiés, formés au fonctionnement et à l'utilisation du système de perfusion conformément au mode d'emploi du fabricant et préparés à gérer les complications qui pourraient survenir en cas d'injection ou de fuite accidentelle de tréprostinil dans l'espace sous-cutané entourant la pompe.

Les pompes à perfusion implantables à débit fixe peuvent présenter une déviation du débit de perfusion au cours de leur utilisation. L'utilisation clinique sûre de la pompe implantée est assurée en comparant le débit clinique réel mesuré par un professionnel de santé familiarisé avec l'utilisation de la pompe, à chaque remplissage, en tenant compte du volume de médicament résiduel restant dans la pompe. Le manuel du fabricant de la pompe doit être suivi lors de chaque recharge pour déterminer l'action appropriée à effectuer.

Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement contacter l'hôpital traitant en cas d'alerte d'occlusion.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l’un des excipients.

· Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.

· Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).

· Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner un saignement.

· Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même.

· Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésions cérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La décision d’entreprendre un traitement par REMODULIN doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluer soigneusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de REMODULIN peut provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2).

En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement par REMODULIN, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) ont une clairance du tréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par REMODULIN n’est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l’hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de REMODULIN n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risque hémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire du tréprostinil.

Ce médicament contient 78,41 mg de sodium par 20 ml, ce qui équivaut à 3,8 % de l'apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événements indésirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible de réduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :

Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant REMODULIN par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient REMODULIN par voie intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec REMODULIN solution diluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le mode d’administration en perfusion continue de REMODULIN non dilué par voie sous-cutanée doit être privilégié.

Le risque d'infections (y compris les infections de la circulation sanguine) est nettement plus faible avec la pompe implantable interne qu'avec la pompe ambulatoire externe.

L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations à prendre en compte

+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs :

L’administration concomitante de REMODULIN avec les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.

+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants :

Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de REMODULIN avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneurs de monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitante d’anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée de REMODULIN n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnée n’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits « donneurs de monoxyde d’azote ».

+ Furosémide

La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduite chez les patients traités par furosémide.

Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés de métabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leur groupement carboxylate).

+ Inducteurs/inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozil — Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8, augmente l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil d’un facteur 2. Le retentissement de l’association d’un inhibiteur du CYP2C8 sur l’efficacité et la sécurité de REMODULIN par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si un inhibiteur du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par REMODULIN, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Rifampicine Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8, diminue l’exposition systémique du tréprostinil (d’environ 20 %). Le retentissement de l’association de la rifampicine sur la sécurité et l’efficacité d’un traitement par REMODULIN par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si la rifampicine est ajoutée ou interrompue lors d’un traitement en cours par REMODULIN, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition systémique du tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par REMODULIN, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

+ Bosentan

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le bosentan (250 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan.

+ Sildénafil

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le sildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu. REMODULIN ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Une contraception est recommandée en cas de traitement par REMODULIN.

Allaitement

En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par REMODULIN d’interrompre l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les études contrôlées contre placebo et lors de l’expérience acquise après la mise sur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Classe de système d’organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections du système nerveux

Céphalées

Très fréquent

Sensation vertigineuses

Fréquent

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque à haut débit

Fréquence indéterminée

Affections vasculaires

Vasodilatation, bouffées vasomotrices

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Accident hémorragique§

Fréquent

Thrombophlébite*

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhées, nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions cutanées

Très fréquent

Prurit

Fréquent

Éruptions cutanées généralisées (de nature maculaire ou papuleuse)

Fréquence indéterminée

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleurs de la mâchoire

Très fréquent

Myalgie

Fréquent

Arthralgie

Fréquent

Douleur aux extrémités

Fréquent

Douleurs osseuses

Fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleurs au site de perfusion, réaction locale au site de perfusion, saignement ou hématome.

Très fréquent

Œdème

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**

Fréquence indéterminée

Infection au site de perfusion, abcès au site d’injection de la perfusion sous-cutanée

Fréquence indéterminée

Cellulite

Fréquence indéterminée

* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés

** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés

§ Voir la rubrique « Description d’événements indésirables sélectionnés »

Description d’événements indésirables sélectionnés

Accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombre important de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets de REMODULIN sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des évènements à type d’épistaxis et de saignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales, rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupes traités par placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les symptômes d’un surdosage de REMODULIN sont similaires aux effets susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n’est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-agregants plaquettaires, heparine exclue, code ATC : B01AC21.

Mécanisme d’action : le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.

Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque.

Données d’efficacité chez les adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

Etudes cliniques menées avec REMODULIN administré par voie sous-cutanée :

Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec REMODULIN administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil = 134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite (essentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupe placebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients). A l’inclusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de – 2 mètres ± 6,61 mètres pour les patients recevant du tréprostinil et de – 21,8 mètres ± 6,18 mètres dans le groupe traité par le placebo. Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC) ainsi que de la saturation veineuse en oxygène ont été en faveur de REMODULIN par rapport au placebo. L’amélioration des signes et des symptômes d’hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les mesures faites sur les échelles Dyspnée-Fatigue et Score de Dyspnée de Borg ont montré des améliorations chez les patients traités avec REMODULIN après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces 2 études en utilisant un critère combiné associant l’amélioration de la capacité à l’exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semaines d’au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l’amélioration après 12 semaines d’au moins une classe de la classification NYHA par rapport à la valeur de base et l’absence de dégradation de l’hypertension pulmonaire ou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil (selon ce critère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans le groupe tréprostinil et 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo. L’analyse en sous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement de REMODULIN par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquement significatif dans la sous- population des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathie congénitale.

L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.

Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusion de REMODULIN et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.

Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques avec REMODULIN ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire.

Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique avec REMODULIN chez des enfants atteints d’hypertension pulmonaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du REMODULIN se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d’élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de 6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heures après une perfusion d’au moins trois semaines. Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairance plasmatique de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entre eux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de REMODULIN entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l’après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P 450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Altération hépatique :

Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC0-24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir rubrique 4.2).

Altération rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse (n=8), l'administration d'une dose unique de 1 mg de tréprostinil par voie orale avant et après la dialyse n'a pas entraîné de modifications significatives de l' ASC0-inf par rapport aux sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien, ont mis en évidence des réactions locales au site d’injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’œdème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses ³ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de 7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par des perfusions de REMODULIN > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil.

Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Citrate de sodium

Acide chlorhydrique

Métacrésol

Hydroxyde de sodium

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, hormis l'eau stérile pour préparations injectables et le chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion (voir rubrique 6.6).

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans

Après première ouverture : 30 jours (flacon multidose).

Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanée continue

La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) de REMODULIN non dilué administré par voie sous-cutanée a été démontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37 ºC. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

La stabilité physico-chimique et microbiologique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) en chlorure de polyvinyle, polypropylène et verre d'une solution de REMODULIN dilué administrée par voie intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 37 ºC à des concentrations aussi faibles que 0,004 mg/ml. Toutefois, afin de minimiser le risque d'infections de la circulation sanguine, la durée d'utilisation maximale de REMODULIN dilué ne doit pas dépasser 24 heures. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse (avec pompe implantable)

La stabilité chimique, physique et microbiologique pendant l'utilisation de la solution diluée de REMODULIN administrée par perfusion intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 35 jours à 37°C et 40°C à des concentrations aussi faibles que 0,5 mg/ml dans une pompe implantable. Les autres durées et conditions de conservation en cours pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de stockages après la première ouverture du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

20 ml en flacon de verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc recouvert d’un capuchon vert (code en couleur) ; boîte de 1

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

REMODULIN ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (voir rubrique 4.2).

La solution de REMODULIN doit être diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (voir rubrique 4.2).

La solution de REMODULIN doit être diluée avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (p/v), si elle est administrée par perfusion intraveineuse continue via une pompe implantable placée chirurgicalement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FERRER INTERNACIONAL SA

GRAN VIA CARLOS III, 94

08028 BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 368 163 8 1 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.


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