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EXEMESTANE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 06/08/2021
EXEMESTANE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Exémestane........................................................................................................................... 25 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe de 6 mm de diamètre, comportant la mention « 25 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse.
4.1. Indications thérapeutiques
Exémestane Teva est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée, naturellement ou artificiellement, après échec du traitement par anti-estrogènes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et personnes âgées
La dose recommandée d’Exémestane Teva est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle combinée (tamoxifène suivi de Exémestane Teva). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Utilisation non recommandée chez les enfants et les adolescents.
Les comprimés de Exémestane Teva sont contre-indiqués chez :
- les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
- la femme en pré-ménopause,
- la femme enceinte ou qui allaite.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, quand cela est cliniquement approprié, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause.
Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Exémestane Teva étant un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, après administration il a été observé une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du risque de fracture (voir rubrique 5.1). Au début du traitement adjuvant par Exémestane Teva, un bilan de santé de début de traitement devra être réalisé chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose conformément aux recommandations cliniques et aux pratiques en vigueur. Une évaluation de la densité minérale osseuse devra être réalisée au cas par cas, chez les patientes qui sont à un stade avancé de la maladie. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l’exémestane, les patientes traitées par Exémestane Teva devront être étroitement surveillées et un traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.
Il conviendra de considérer la réalisation d’une évaluation de routine des taux de 25-hydroxyvitamine D avant l’initiation du traitement par inhibiteur d’aromatase au vu de la prévalence importante des carences sévères chez les femmes avec un cancer du sein au stade précoce. Les femmes présentant une carence en vitamine D doivent être supplémentées en vitamine D.
Excipient(s)
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2.) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.
Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (ASC) de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (par ex., phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité d’Exémestane Teva.
Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution en cas de co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de l’exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.
Exémestane Teva ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestane n'est disponible. Certains effets toxiques d’Exémestane Teva ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Exémestane Teva est donc contre-indiqué pendant la grossesse.
Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel est inconnue, Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
Femmes en période de pré-ménopause ou susceptibles de procréer
Le médecin devra discuter de l’utilité d’un moyen de contraception adapté, avec les femmes susceptibles d’être enceinte, y compris avec les femmes en pré-ménopause ou tout juste ménopausées, jusqu'à confirmation de leur ménopause (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation d’exémestane. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.
Dans toutes les études cliniques, l’exémestane a généralement été bien toléré à la dose standard de 25 mg/jour et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.
Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables était de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).
Le taux d’arrêt du traitement pour effet indésirables était de 2,8 % chez l'ensemble de la population de patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé avec comme effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans ce groupe : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).
La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et grâce à la pharmacovigilance sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Leucopénie (**)
Fréquent : Thrombocytopénie (**)
Fréquence indéterminée : Diminution du taux de lymphocytes (**)
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Anorexie
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées, sensations vertigineuses
Fréquent : Syndrome du canal carpien, paresthésies
Rare : Somnolence
Affections vasculaires
Très fréquent : Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées
Fréquent : Vomissements, diarrhée, constipation, dyspepsie
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : Augmentation du taux des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine dans le sang, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang
Rare : Hépatite (†), hépatite cholestatique (†)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Augmentation de la sudation
Fréquent : Alopécie, éruption cutanée, urticaire, prurit
Rare : Pustulose exanthématique aiguë généralisée (†)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Douleurs articulaires et musculo-squelettiques (*)
Fréquent : Fractures, ostéoporose
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : Douleurs, fatigue
Fréquent : Œdème périphérique, asthénie
(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs dans les extrémités, ostéo-arthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires
(**) Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant l’exémestane, en particulier chez celles présentant une lymphocytopénie préexistante. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.
(†) Fréquence calculée avec la règle des 3/X.
Effets indésirables issus d’études cliniques
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (Intergroup Exemestane Study - IES), quel que soit le lien de causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.
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Evénements indésirables et affections |
Exémestane (n = 2 249) |
Tamoxifène (n = 2 279) |
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Bouffées de chaleur |
491 (21,8 %) |
457 (20,1 %) |
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Fatigue |
367 (16,3 %) |
344 (15,1 %) |
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Céphalées |
305 (13,6 %) |
255 (11,2 %) |
|
Insomnie |
290 (12,9 %) |
204 (9,0 %) |
|
Augmentation de la sudation |
270 (12,0 %) |
242 (10,6 %) |
|
Affections gynécologiques |
235 (10,5 %) |
340 (14,9 %) |
|
Sensations vertigineuses |
224 (10,0 %) |
200 (8,8 %) |
|
Nausées |
200 (8,9 %) |
208 (9,1 %) |
|
Ostéoporose |
116 (5,2 %) |
66 (2,9 %) |
|
Hémorragie vaginale |
90 (4,0 %) |
121 (5,3 %) |
|
Autre cancer primitif |
84 (3,6 %) |
125 (5,3 %) |
|
Vomissements |
50 (2,2 %) |
54 (2,4 %) |
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Troubles de la vision |
45 (2,0 %) |
53 (2,3 %) |
|
Complications thromboemboliques |
16 (0,7 %) |
42 (1,8 %) |
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Fracture ostéoporotique |
14 (0,6 %) |
12 (0,5 %) |
|
Infarctus du myocarde |
13 (0,6 %) |
4 (0,2 %) |
Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les bras de traitement par exémestane et tamoxifène était respectivement de 4,5 % contre 4,2 %. Aucune différence significative n’a été observée au niveau des événements cardiovasculaires pris individuellement, et notamment l’hypertension (9,9 % contre 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % contre 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).
Dans l’étude IES, l’exémestane s’accompagne d’une plus grande incidence d’hypercholestérolémie que le tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %).
Dans une étude randomisée en double aveugle distincte portant sur des femmes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées soit par exémestane (N = 73) soit par placebo (N = 73) pendant 24 mois, on a observé avec l’exémestane une réduction moyenne de 7 à 9 % du taux de cholestérol HDL plasmatique, contre une augmentation de 1 % dans le groupe recevant le placebo. On a aussi observé une réduction de 5 à 6 % de l’apolipoprotéine A1 dans le groupe sous exémestane contre une réduction de 0 à 2 % dans le groupe placebo. L’effet du médicament sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) est en revanche très similaire entre les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces résultats reste donc incertaine.
Dans l’étude IES, la fréquence d'ulcères gastriques observée est plus élevée dans le bras recevant l'exémestane que dans le bras tamoxifène (0,7 % contre <0,1 %). La majeure partie des patientes du bras exémestane souffrant d’ulcère gastrique était sous traitement concomitant par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avait des antécédents d’ulcère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Des études cliniques ont été conduites avec l’exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d’exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques respectivement équivalentes à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l’exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.
L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.
La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.
Efficacité et sécurité clinique
Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce
Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l’exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.
IES suivi médian de 52 mois
Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian d’environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l’exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport aux résultats obtenus avec la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l’exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement éventuel antérieur par chimiothérapie.
L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).
Dans l’ensemble de la population de l’étude, on a observé une tendance à l’amélioration de la survie globale pour l’exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif (HR) de 0,85 (test du log-rank : p = 0,07362), soit une réduction de 15 % du risque de décès en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survie globale 0,77 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec l’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (à savoir statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation du THS et utilisation de bisphosphonates).
Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes
|
Critère d'évaluation |
Exémestane |
Tamoxifène |
Hazard ratio |
Valeur de p* |
|
Population |
Evénements/N (%) |
Evénements/N (%) |
(IC à 95 %) |
|
|
Survie sans maladiea |
||||
|
Ensemble des patientes |
354/2 352 (15,1 %) |
453/2 372 (19,1 %) |
0,76 (0,67-0,88) |
0,00015 |
|
Patientes RE+ |
289/2 023 (14,3 %) |
370/2 021 (18,3 %) |
0,75 (0,65-0,88) |
0,00030 |
|
Cancer du sein controlatéral |
||||
|
Ensemble des patientes |
20/2 352 (0,9 %) |
35/2 372 (1,5 %) |
0,57 (0,33-0,99) |
0,04158 |
|
Patientes RE+ |
18/2 023 (0,9 %) |
33/2 021 (1,6 %) |
0,54 (0,30-0,95) |
0,03048 |
|
Survie sans cancer du seinb |
||||
|
Ensemble des patientes |
289/2 352 (12,3 %) |
373/2 372 (15,7 %) |
0,76 (0,65-0,89) |
0,00041 |
|
Patientes RE+ |
232/2 023 (11,5 %) |
305/2 021 (15,1 %) |
0,73 (0,62-0,87) |
0,00038 |
|
Survie sans récidive à distancec |
||||
|
Ensemble des patientes |
248/2 352 (10,5 %) |
297/2 372 (12,5 %) |
0,83 (0,70-0,98) |
0,02621 |
|
Patientes RE+ |
194/2 023 (9,6 %) |
242/2 021 (12,0 %) |
0,78 (0,65-0,95) |
0,01123 |
|
Survie globaled |
|
|
|
|
|
Ensemble des patientes |
222/2 352 (9,4 %) |
262/2 372 (11,0 %) |
0,85 (0,71-1,02) |
0,07362 |
|
Patientes RE+ |
178/2 023 (8,8 %) |
211/2 021 (10,4 %) |
0,84 (0,68-1,02) |
0,07569 |
|
|
||||
* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes.
a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause.
b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès dû au cancer du sein.
c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.
d La survie globale est définie comme étant la survenue de décès de toute cause.
Dans l’analyse supplémentaire portant sur le sous-groupe de patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif (hazard ratio) de survie globale avant ajustement était de 0,83 (test du log-rank : p = 0,04250), représentant une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.
Les résultats de la sous-étude IES sur l'os montrent que les femmes traitées par l’exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, à 30 mois de traitement, l'incidence des fractures est plus élevée chez les patientes traitées par l’exémestane que chez celles recevant du tamoxifène (respectivement 4,5 % et 3,3 %, p = 0,038).
Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant l’exémestane par rapport à une absence d’évolution notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par l’exémestane.
IES suivi médian de 87 mois
Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étude observée, l’exémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).
De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport au tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée.
De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p = 0,02425).
L’exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p = 0,12983). Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’amélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane (373 décès), par rapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur de l’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18 % (risque relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0082) a été observée avec l’exémestane par rapport au tamoxifène dans la population entière de l’étude.
Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.
Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement par l’exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : exémestane : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène : -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène : -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).
Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.
IES suivi final de 119 mois
Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étude observée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive de cancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (hazard ratio : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.
L’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effet n’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p = 0,10707).
Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’était pas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès (19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %) dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajusté pour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteurs œstrogéniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sous exémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.
Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquement significative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale : 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).
Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) a été observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport aux patientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).
Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes les participantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane du traitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fractures osseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sous exémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe sous tamoxifène (p = 0,004).
Traitement du cancer du sein à un stade avancé
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration orale des comprimés d’exémestane, la substance est rapidement absorbée. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'Homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée du fait d’un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximum de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.
Distribution
Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.
L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.
Biotransformation et élimination
L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.
Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.
La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines est équivalente à 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au C14 ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
Populations particulières
Age
Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.
Insuffisance rénale
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires saines.
Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à l'exémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines.
Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats obtenus à partir des études de toxicologie par administration de doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'Homme pour que l’on puisse écarter leur apparition en clinique.
Mutagénicité
L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'Homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.
Carcinogénicité
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patientes par exémestane.
Mannitol (E421), crospovidone, copovidone, cellulose microcristalline silicifiée (contenant de la cellulose microcristalline & de la silice colloïdale anhydre), carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Advantia Prime Bmanc (Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171))
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 30, 50 x 1, 60, 90, 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium) (plaquettes de 10, 14 ou 30 comprimés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 492 051-3 ou 34009 492 051 3 4 : 10 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 492 053-6 ou 34009 492 053 6 3 : 14 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 492 054-2 ou 34009 492 054 2 4 : 20 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 492 055-9 ou 34009 492 055 9 2 : 30 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 707-0 ou 34009 577 707 0 9 : 50 x 1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 708-7 ou 34009 577 708 7 7 : 60 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 709-3 ou 34009 577 709 3 8 : 90 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 710-1 ou 34009 577 710 1 0 : 100 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription médicale.
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