ANSM - Mis à jour le : 29/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FIBROGAMMIN 62,5 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Substances actives : Fibrogammin est un concentré purifié de facteur XIII de coagulation (FXIII). Il est dérivé de plasma humain et se présente sous forme de poudre blanche.

Chaque flacon contient nominalement 250 ou 1250 UI de facteur XIII de coagulation humain plasmatique.

Fibrogammin contient approximativement 62,5 UI/ml (250 UI/4 ml et 1250 UI/20 ml) de facteur XIII de coagulation humain plasmatique après reconstitution, respectivement, avec 4 et 20 ml d’eau pour préparation injectable.

L’activité spécifique de Fibrogammin est approximativement de 3,1 à 13,3 UI/mg de protéine.

Excipient(s) à effet notoire :

Sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable/ perfusion.

Poudre blanche et claire, solvant incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Fibrogammin est indiqué chez l’adulte et l’enfant :

· pour le traitement prophylactique du déficit congénital en facteur XIII et

· pour le traitement périopératoire des hémorragies chirurgicales liées à un déficit congénital en facteur XIII.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

1 ml correspond à 62,5 UI et 100 UI est équivalent à 1,6 ml, respectivement.

Important :

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être déterminées en fonction de l’efficacité clinique dans chaque cas individuel.

Dosage

La posologie doit être individualisée en fonction du poids du patient, des valeurs du laboratoire et de l’état clinique du patient.

Schéma posologique pour la prophylaxie de routine dans le traitement de la carence en facteur XIII congénitale

Dose initiale

· 40 unités internationales (UI) par kilogramme de poids corporel.

· La vitesse d'injection ne doit pas dépasser 4 ml par minute.

Doses ultérieures :

· La posologie doit être guidée par le plus bas niveau récent de l'activité en facteur XIII, avec une administration tous les 28 jours (4 semaines) pour maintenir un niveau bas d'activité en FXIII d'environ 5 à 20 %.

· Les ajustements posologiques recommandés de ± 5 UI par kg doivent être fondés sur les niveaux d'activité en FXIII comme indiqué dans le tableau 1 et l'état clinique du patient.

· Ces ajustements doivent être fondés sur la base d'une analyse sensible spécifique de détermination du taux de facteur XIII. Un exemple d’ajustements de la dose à l'aide du test standard d'activité Berichrom FXIII est décrit dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Ajustement de la dose par l’utilisation du test standard Berichrom FXIII

Niveau d’activité du facteur XIII (%)	Ajustement de posologie
Niveau <5 %	Augmentation de 5 unités par kg
Niveau entre 5 % et 20 %	Pas d’ajustement
2 mesures >20 %	Diminution de 5 unités par kg
1 mesure >25 %	Diminution de 5 unités par kg

L’activité exprimée en unités est déterminée en utilisant le test d'activité Berichrom FXIII, par rapport à la norme internationale en vigueur pour le facteur XIII de coagulation plasmatique. Par conséquent, une unité est égale à une unité internationale.

Prophylaxie avant intervention chirurgicale

Après la dernière dose prophylactique de routine du patient, si une intervention chirurgicale est prévue :

· Entre 21 et 28 jours plus tard : administrer la dose prophylactique complète au patient immédiatement avant la chirurgie et la dose prophylactique suivante 28 jours plus tard.

· Entre 8 et 21 jours plus tard : une dose supplémentaire (totale ou partielle) peut être administrée avant la chirurgie. La dose doit être fondée sur le niveau d'activité en FXIII du patient, de son état clinique et doit être ajusté en fonction de la demi-vie de Fibrogammin.

· Dans les 7 jours suivant la dernière dose : une administration supplémentaire peut ne pas être nécessaire.

Les ajustements de posologie peuvent être différents de ces recommandations et doivent être individualisées en fonction des niveaux d'activité du FXIII et de l'état clinique du patient. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la chirurgie.

Ainsi, il est recommandé de contrôler l'augmentation de FXIII-activité avec un dosage du FXIII. Dans le cas d'une intervention chirurgicale majeure et d’hémorragies graves, le but est d'obtenir près des valeurs normales (70 % à 140 %).

Population pédiatrique

La posologie et le mode d'administration chez les enfants et les adolescents est basée sur le poids corporel et est donc généralement basées sur les mêmes lignes directrices que pour les adultes. La dose et/ ou la fréquence d'administration pour chaque individu doivent toujours être fondées sur l’efficacité clinique et sur l’activité en FXIII (voir également rubriques 5.1 et 5.2.)

Population âgée

La posologie et mode d'administration chez les personnes âgées (> 65 ans) n'a pas été documenté dans des études cliniques.

Mode d’administration

Après reconstitution la solution doit être claire ou légèrement opalescente. Avant administration, la préparation doit être amenée à la température ambiante ou corporelle. Injecter ou perfuser le produit avec le set d’administration fourni, par voie intraveineuse, lentement, dans une ligne d’injection/de perfusion dédiée (fournie avec le produit) à un débit confortable pour le patient. Le débit d’injection ou de perfusion ne doit pas dépasser approximativement 4 ml par minute.

Surveiller le patient à la recherche d’une éventuelle réaction immédiate. En cas de survenue d’une réaction paraissant liée à l’administration de Fibrogammin, le débit de perfusion devra être ralenti ou la perfusion interrompue, selon l’état clinique du patient.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Chez les patients présentant des antécédents d’allergies au produit (associés à des symptômes tels que : urticaire généralisée, rash, chute de la pression sanguine, dyspnée), des antihistamines et des corticoïdes peuvent être administrés en prophylaxie.

Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec Fibrogammin. Si des symptômes d’hypersensibilité (tels que urticaires, urticaires généralisées, oppression thoracique, une respiration sifflante, une hypotension et l’anaphylaxie) apparaissent, l’administration de Fibrogammin doit être interrompue immédiatement. En cas de choc, le traitement médical standard relatif à l’état de choc doit être mise en œuvre.

En cas de thromboses récentes, des précautions doivent être prises en raison de l’effet stabilisant du facteur XIII de la fibrine.

Immunogénicité

Le développement d'anticorps inhibiteurs contre le facteur XIII a été détecté chez les patients recevant Fibrogammin. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour le développement possible d'anticorps inhibiteurs. La présence d'anticorps inhibiteurs peut se manifester par une réponse inadéquate au traitement. Si le taux de facteur XIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par la dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur XIII.

Remarque à l’attention des patients sous régime hyposodé

Ce médicament contient 124,4 à 195,4 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma et l’inclusion dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d’autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’hépatite B (VHB) et contre les virus non enveloppés tels que le virus de l’hépatite A et parvovirus B19.

Il est fortement recommandé, qu’à chaque administration de Fibrogammin à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro du lot du médicament.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation (dont Fibrogammin) est recommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction du facteur XIII de coagulation humain avec d’autres médicaments n’est connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Aucune étude de reprotoxicité n’a été réalisée avec Fibrogammin chez l’animal.

Grossesse

Des données limitées sur l'utilisation clinique de Fibrogammin pendant la grossesse n'ont pas montré d'effets négatifs sur le déroulement de la grossesse et le développement péri ou post-natale. L'utilisation de Fibrogammin peut être envisagée au cours de la grossesse, le cas échéant.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Fibrogammin dans le lait maternel. Toutefois, en fonction de sa taille moléculaire l’excrétion dans le lait est peu probable, et en raison de son caractère protéique, l'absorption de molécules intactes par le nourrisson est également peu probable. Par conséquent, Fibrogammin peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de Fibrogammin sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Fibrogammin n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions indésirables suivantes sont basées sur l'expérience post-commercialisation.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (classes de systèmes d’organes et termes préconisés). Les fréquences ont été estimées d’après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classification MedDRA Classe de système d’organes	Effets indésirables	Fréquence
Affections du système immunitaire	Réactions allergiques anaphylactiques (telles que urticaire, urticaire généralisée, rash, hypotension, dyspnée)	Rare
	Développement d’inhibiteurs du FXIII	Très rare
Troubles généraux et administration au site administration	Augmentation de la température corporelle	Rare

Si une réaction allergique-anaphylactique survient, l’administration de Fibrogammin doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié initié. Les standards habituels de traitement de l’état de choc doivent être suivis.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité pour les patients pédiatriques n'est pas différent de celle des adultes dans les études cliniques.

Pour les informations relatives à la sécurité virale, voir rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, code ATC : B02B D07.

Le facteur XIII relie le groupe aminé de la lysine à la glutamine par le biais de sa fonction enzymatique (activité transamidase) conduisant ainsi à la création d’un réseau de molécules de fibrine. Le réseau de fibrine et sa stabilisation favorisent la pénétration de fibroblastes et confortent la cicatrisation.

Population pédiatrique

Dans les études cliniques qui ont inclus les sujets de plus de 18 ans ayant un déficit congénital FXIII, l'administration prophylactique par Fibrogammin tous les 28 jours a réussi à maintenir un niveau de 5 à 20 % de l'activité de FXIII.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Le produit est administré par voie intraveineuse et est de ce fait immédiatement biodisponible conduisant à une concentration plasmatique correspondante à la dose administrée.

Elimination

Chez les patients atteints de déficit congénital en facteur XIII, la demi-vie biologique de Fibrogammin a été évaluée à 6,6±2,29 jours (moyenne ± SD). Fibrogammin est métabolisé de la même façon que le facteur XIII de coagulation endogène.

Un aperçu des paramètres pharmacocinétiques (population adulte / 18 ans et plus) est donné dans le tableau suivant :

Paramètres	Médiane (min. – max.)
ASC ss, 0 – inf. (unitésxh/ml)	182,9 (133,5 – 300,2)
Css, max (unités/ml)*	0,9 (0,6 – 1,2)
Css, min (unités/ml)*	0,07 (0,0 – 0,16)
Tmax (h)	1,2 (0,7 – 4,2)
Demi-vie (jours)	7,8 (3,1 – 11,02)
Cl [ml/h/kg]	0,22 (0,13 – 0,30)
Vss [ml/kg]	49,4 (31,65 – 62,91)
TMR (jours)	11,7 (5,7 – 17,02)

ASC ss, _(0-inf.): aire sous la courbe à l’état d’équilibre, courbe de concentration du T0 à l’infini

* 100% d’activité corresponde à 1 unité/ ml

C_{ss, max} = concentration maximale à l’état d’équilibre

C_{ss, min} = concentration minimale à l’état d’équilibre

T_max : temps pour atteindre le pic plasmatique

Cl : clairance

V_ss = volume de distribution à l’état d’équilibre

TMR = temps moyen résiduel

Population pédiatrique

Sur les 188 sujets de l’étude clinique relative au concentré de facteur XIII (humain), 117 étaient des sujets âgés de 18 ans ou moins au moment de l'intégration (1 mois à <2 ans, n = 17; 2 à <12 ans, n = 62 ; 12 à <16 ans, n = 30; 17 à 18 ans, n = 8). Dans l’étude PK de pharmacocinétique de 2002, 5 des 14 sujets étaient âgés de 2 à 18 ans (2-11 ans, n = 3; 12-16 ans, n = 2; 17-18 ans, n = 0). Les sujets de moins de 16 ans ont une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide (demi-vie: 5,7 ± 1,00 jours; clairance: 0,291 ± 0,12 ml/h/kg) que les adultes (demi-vie: 7,1 ± 2,74 jours, la clairance: 0,22 ± 0,07 ml/h/kg).

Le produit a une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide chez les enfants que chez les adultes. Cependant, comme dans tous les groupes d'âge de dosage est déterminée individuellement par poids du sujet et ajustés par l'activité de FXIII, et pas nécessairement liée à l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les protéines contenues dans Fibrogammin sont issues du plasma humain et agissent comme des protéines plasmatiques humaines.

L’étude de la toxicité à dose unique et répétée chez l’animal n’a pas révélé de potentiel toxique de Fibrogammin.

Aucune étude sur la reproduction ou le développement fœtoembryonnaire n’a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre :

Albumine humaine

Glucose monohydraté

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

Solvant :

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompatibilités  

Fibrogammin ne doit être mélangé avec d’autres médicaments diluants ou solvants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6, et doit être administré par une ligne de perfusion séparée.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Ne pas utiliser après la date d’expiration mentionnée sur l’emballage et le flacon.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 4 heures à une température ne dépassant 25°C. Ne pas réfrigérer ou congeler le médicament reconstitué.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons

250 UI

Poudre : flacon injectable en verre tubulaire incolore de type 1, muni d’un bouchon (bouchon en bromobutyle), un cerclage (aluminium) et un opercule en plastique

Solvant (eau pour préparation injectable) : flacon injectable en verre tubulaire incolore de type 1, muni d’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle) et d’une capsule de sertissage (aluminium/polypropylène)

1250 UI

Poudre : flacon injectable en verre moulé incolore de type 2, muni d’un bouchon (bouchon en bromobutyle), un cerclage (aluminium) et un opercule en plastique

Solvant (eau pour préparation injectable) : flacon injectable en verre tubulaire incolore de type 1, muni d’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle) et d’une capsule de sertissage (aluminium/polypropylène)

Présentations

Etui de 250 UI

· 1 flacon de poudre

· 1 flacon avec 4 ml d’eau pour préparation injectable

· 1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 (Mix2Vial)

· Set d'administration (boîte intérieure):

· 1 seringue jetable de 5 ml

· 1 nécessaire de ponction veineuse

· 2 tampons alcoolisés

· 1 pansement non stérile

Etui de 1250 UI

· 1 flacon de poudre

· 1 flacon avec 20 ml d’eau pour préparation injectable

· 1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 (Mix2Vial)

· Set d'administration (boîte intérieure):

· 1 seringue jetable de 20 ml

· 1 nécessaire de ponction veineuse

· 2 tampons alcoolisés

· 1 pansement non stérile

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Instructions générales

· La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (voir ci-dessous) le produit reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration.

· La reconstitution et le prélèvement doivent être faits sous conditions aseptiques.

· N’utilisez pas de solutions troubles ou contenant des résidus (dépôts/ particules).

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. Retirer les capuchons protecteurs des flacons de produit et de solvant et nettoyer les bouchons avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage du Mix2Vial.

Prélèvement et administration

Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue et d'administration de caillots de fibrine au patient.

Dans le cas où des volumes importants de Fibrogammin sont nécessaires, il est possible d’utiliser plusieurs flacons de Fibrogammin pour une seule perfusion via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.

La solution de Fibrogammin ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée doit être administrée par la ligne d’injection/de perfusion fournie par injection intraveineuse lente, sans dépasser la vitesse de perfusion recommandée de 4 ml par minute.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CSL BEHRING GMBH

EMIL VON BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 575 416-9 ou 34009 575 416 9 9 : poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc), un cerclage (aluminium) et un opercule (plastique) + 4 ml de solvant en flacon (verre de type II) avec un dispositif de transfert et un set d’administration – boîte de 1.

· 575 417-5 ou 34009 575 417 5 0 : poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc), un cerclage (aluminium) et un opercule (plastique) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type II) avec un dispositif de transfert et un set d’administration – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.

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