ANSM - Mis à jour le : 26/05/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ERTAPENEM ARROW 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ertapénem.............................................................................................................................. 1,0 g

Sous forme d’ertapénem sodique.

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : chaque flacon de 1,0 g contient environ 6,0 mEq de sodium (environ 137 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement

ERTAPENEM ARROW est indiqué chez l’enfant (âgé de 3 mois à 17 ans) et chez l’adulte pour le traitement des infections suivantes lorsqu’elles sont dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles ou possiblement sensibles à l’ertapénem et lorsqu’un traitement parentéral est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Infections intra-abdominales ;

· Pneumonies communautaires ;

· Infections gynécologiques aiguës ;

· Infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

ERTAPENEM ARROW est indiqué chez l’adulte en prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Traitement curatif

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : la dose d’ERTAPENEM ARROW est de 1 gramme (g) administrée une fois par jour par voie intraveineuse (voir rubrique 6.6).

Nourrissons et enfants (âgés de 3 mois à 12 ans) : la dose d’ERTAPENEM ARROW est de 15 mg/kg administrée 2 fois par jour (ne pas dépasser 1 g/jour) par voie intraveineuse (voir rubrique 6.6).

Prévention

Adultes : pour prévenir les infections postopératoires en chirurgie colorectale, la posologie recommandée est d’une dose unique de 1 g administrée par voie intraveineuse dans l’heure précédant l’incision chirurgicale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ERTAPENEM ARROW chez les enfants de moins de 3 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale

ERTAPENEM ARROW peut être utilisé chez des patients adultes ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 mL/min/1,73m², aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère, les données de sécurité d’emploi et d’efficacité de l’ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l’ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant et l’adolescent ayant une insuffisance rénale.

Hémodialyse

Chez les patients hémodialysés, les données de tolérance et d’efficacité de l’ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l’ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

La dose recommandée d’ERTAPENEM ARROW sera administrée, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère (voir Insuffisance rénale).

Mode d’administration

Voie intraveineuse : ERTAPENEM ARROW doit être perfusé pendant 30 minutes.

La durée habituelle du traitement par ERTAPENEM ARROW est de 3 à 14 jours, mais elle peut varier selon le type et la sévérité de l’infection et du (des) pathogène(s) en cause. Si l’amélioration de l’état clinique du patient le permet, le relais du traitement par un antibiotique oral approprié peut être envisagé.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibactérien du groupe des carbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réactions anaphylactiques, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par bêta-lactamines. La survenue de ces réactions est plus probable chez des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant de débuter un traitement par l’ertapénem, l’interrogatoire doit rechercher notamment des antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines, autres bêta-lactamines ainsi qu’aux autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à l’ertapénem impose l’arrêt immédiat du traitement (voir rubrique 4.8). Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

Surinfection

L’utilisation prolongée d’ertapénem peut entraîner la prolifération de germes résistants. La réévaluation de l’état du patient est essentielle. En cas de survenue d’une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises.

Colites « associées aux antibiotiques »

Des colites « associées aux antibiotiques » et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec l’ertapénem, dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle mettant en jeu le pronostic vital. Ce diagnostic doit donc être envisagé chez les patients présentant une diarrhée secondaire à l’administration d’antibiotiques. Un arrêt du traitement avec ERTAPENEM ARROW et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile seront envisagés. Des médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées lors des études cliniques chez des patients adultes au cours du traitement par l’ertapénem (1 g par jour) ou dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement. Les convulsions sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles préexistants du système nerveux central (SNC) (par exemple : lésions cérébrales ou antécédent de convulsions) et/ou une fonction rénale altérée. Des observations similaires ont été faites depuis la commercialisation.

Utilisation concomitante d’ertapénem et d’acide valproïque

L’utilisation concomitante d’ertapénem et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Exposition sub-optimale

D’après les données disponibles, on ne peut pas exclure que, dans certaines interventions chirurgicales d’une durée excédant 4 heures, les patients peuvent être exposés à des concentrations sub-optimales d’ertapénem et par conséquent, potentiellement à un risque d’échec du traitement. Dans ces cas, qui sont inhabituels, une surveillance sera donc mise en place.

Utilisation de l’ertapénem dans des populations particulières

L’expérience concernant l’utilisation de l’ertapénem dans le traitement des infections sévères est limitée. Lors des essais cliniques menés dans le traitement des pneumonies communautaires, chez l’adulte, 25 % des patients évaluables traités par ertapénem avaient une maladie sévère (définie par un index de sévérité de la pneumonie > III). Lors d’une étude clinique menée dans le traitement des infections gynécologiques aiguës, chez l’adulte, 26 % des patients évaluables traités par ertapénem avaient une maladie sévère (définie par une température ³ 39°C et/ou une bactériémie) ; dix patients avaient une bactériémie. Lors d’une étude clinique menée dans le traitement des infections intra-abdominales, chez l’adulte, 30% des patients évaluables traités par ertapénem avaient une péritonite généralisée et 39 % présentaient des infections de sites autres que l’appendice, incluant l’estomac, le duodénum, l’intestin grêle, le côlon, et la vésicule biliaire ; le nombre de patients évaluables inclus dans des scores APACHE II ³ 15 était limité et l’efficacité chez ces patients n’a pas été établie.

L’efficacité de l’ertapénem dans le traitement des pneumonies communautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n’a pas été établie.

L’efficacité de l’ertapénem dans le traitement des infections du pied chez le diabétique en cas d’ostéomyélite concomitante n’a pas été établie.

L’expérience concernant l’utilisation de l’ertapénem chez les enfants de moins de 2 ans est limitée. Cette tranche d’âge devra faire l’objet d’une attention particulière quant à l’analyse de la sensibilité à l’ertapénem du (des) germe(s) en cause. Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant de moins de 3 mois.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie ont été signalés lors de l’utilisation d’ertapénem (voir rubrique 4.8). Si une encéphalopathie induite par l’ertapénem est suspectée (myoclonie, crises d’épilepsie, altération de l’état mental, diminution du niveau de conscience, par exemple), l’arrêt de l’ertapénem doit être envisagé. Les patients atteints d’insuffisance rénale présentent un risque plus élevé d’encéphalopathie induite par l’ertapénem et la résolution peut être prolongée.

Excipient

Ce médicament contient environ 6,0 mEq (environ 137 mg) de sodium par flacon de 1,0 g, ce qui équivaut à 6,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n’est pas attendu d’interaction résultant d’une inhibition de la clairance de médicaments, que cette clairance soit médiée par la glycoprotéine-P ou par les cytochromes (voir rubrique 5.2).

Une diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque en dessous du seuil thérapeutique a été rapportée lors d’une co-administration avec des carbapénèmes. Des concentrations plasmatiques d’acide valproïque diminuées peuvent exposer à un risque de survenue de crises convulsives ; l’association d’ertapénem et d’acide valproïque/valproate de sodium est donc déconseillée, et par conséquent une alternative à l’un des traitements, antibactérien ou antiépileptique, doit être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Des études correctes et contrôlées n’ont pas été réalisées au cours de la grossesse. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse, le développement embryo-fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal.

Cependant, l’ertapénem ne doit pas être prescrit au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice maternel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’ertapénem est excrété dans le lait maternel. En raison de la survenue possible de réactions indésirables chez l’enfant allaité, les mères traitées par ERTAPENEM ARROW ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas d’études correctement conduites documentant l’effet de l’ertapénem sur la fertilité chez l’homme ou chez la femme. Les études précliniques n’ont pas montré d’effet nocif, direct ou indirect, sur la fertilité (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée.

L’ertapénem peut influencer la capacité des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des cas d’étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec l’ertapénem (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Adultes

Au total, plus de 2200 patients ont été traités par l’ertapénem lors des études cliniques, dont plus de 2150 à la dose de 1 g d’ertapénem. Des effets indésirables (c’est-à-dire considérés par l’investigateur comme possiblement, probablement, ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patients traités par l’ertapénem. Le traitement a été arrêté en raison de la survenue d’effets indésirables chez 1,3 % des patients. Dans une étude clinique additionnelle, 476 patients ont reçu, dans le cadre d’une prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale, 1 g d’ertapénem en dose unique avant l’incision chirurgicale.

Pour les patients n’ayant reçu de l’ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 jours après l’arrêt ont été : diarrhée (4,8 %), complication au niveau de la veine perfusée (4,5 %), et nausées (2,8 %).

Pour les patients n’ayant reçu que de l’ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu’à 14 jours après l’arrêt ont été : élévation du taux d’ALAT (4,6 %), du taux d’ASAT (4,6 %), des phosphatases alcalines (3,8 %) et des plaquettes (3,0 %).

Population pédiatrique (de 3 mois à 17 ans)

Au total 384 patients ont été traités par l’ertapénem lors des études cliniques. Le profil de sécurité d’emploi est comparable à celui des adultes. Des effets indésirables (c’est-à-dire jugés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patients traités par l’ertapénem.

Le traitement a été interrompu en raison d’effets indésirables chez 0,5 % des patients.

Pour les patients n’ayant reçu que de l’ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 jours après son arrêt ont été : diarrhée (5,2 %) et douleur au point de perfusion (6,1%).

Pour les patients n’ayant reçu que de l’ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu’à 14 jours après l’arrêt ont été : diminution du taux de polynucléaires neutrophiles (3,0%) et augmentation du taux d’ALAT (2,9%) et d’ASAT (2,8%).

Résumé des effets indésirables

Pour les patients n’ayant reçu que de l’ertapénem, les effets indésirables suivants rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 jours après l’arrêt ont été : fréquent (³ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 ; < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucune donnée spécifique n’est disponible sur le traitement d’un surdosage par l’ertapénem. Le surdosage en ertapénem est peu probable. L’administration intraveineuse d’ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires sains adultes n’a pas entraîné de toxicité significative. Au cours des études cliniques chez l’adulte, l’administration accidentelle allant jusqu’à 3 g par jour n’a pas provoqué d’effets indésirables cliniquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques, l’administration intraveineuse (IV) d’une dose unique de 40 mg/kg jusqu’à un maximum de 2 g, n’a pas entraîné de toxicité.

Cependant, en cas de surdosage, le traitement par l’ertapénem sera arrêté et un traitement symptomatique administré jusqu’à l’élimination rénale du médicament.

L’ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse (voir rubrique 5.2); toutefois, aucune information n’est disponible sur l’utilisation de l’hémodialyse pour traiter le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Propriétés générales

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH03.

Mécanisme d’action

L’ertapénem inhibe la synthèse des parois cellulaires des bactéries après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Pour Escherichia coli, l’affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie (PC/PD)

Lors d’études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie, il a été démontré comme pour d’autres bêta-lactamines, que le temps où la concentration plasmatique d’ertapénem excède la CMI pour la bactérie, était le meilleur paramètre prédictif de l’efficacité.

Mécanisme de résistance

Pour les espèces considérées comme sensibles à l’ertapénem, les cas de résistance ont été peu fréquents dans les études de surveillance menées en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d’autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée pour certaines souches mais pas pour toutes. L’ertapénem reste stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les bêta-lactamases à spectre élargi, mais pas à l’hydrolyse par les métallo-bêta-lactamases.

Les staphylocoques méticilline-résistants et les entérocoques sont résistants à l’ertapénem du fait de la non-sensibilité de la cible, les PLP ; P. aeruginosa et d’autres bactéries non fermentantes sont généralement résistantes, probablement du fait d’une pénétration limitée et d’un efflux actif.

La résistance n’est pas fréquente chez les entérobactéries et l’ertapénem est généralement actif contre les entérobactéries produisant des bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE). Une résistance peut cependant être observée quand des BLSE ou d’autres bêta-lactamases (par exemple de types AmpC) sont exprimées en association avec une diminution de perméabilité suite à la modification d’une ou plusieurs porines de la membrane externe, ou une hyperexpression de l’efflux. La résistance peut aussi survenir par l’acquisition de bêta-lactamases possédant une activité significative d’hydrolyse des carbapénèmes (par exemple les métallo-bêta-lactamases de type IMP, VIM ou KPC), mais celles-ci sont rares.

Le mécanisme d’action de l’ertapénem diffère de celui d’autres classes d’antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n’existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’ertapénem et ces produits. Cependant, des micro-organismes peuvent présenter une résistance à plus d’une classe d’agents antibactériens quand l’imperméabilité à certains produits et/ou l’efflux actif, sont présents comme mécanisme de résistance.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques de l’EUCAST sont les suivantes :

· Enterobacterales : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Streptococcus pneumoniae : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Haemophilus influenzae : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· M. catarrhalis : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Anaérobies à Gram négatif : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Anaérobies à Gram positif : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Streptocoques du groupe viridans : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Concentrations critiques non liées à l’espèce : S £ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

(NB : La sensibilité des staphylocoques à l’ertapénem est déduite de la sensibilité à la méticilline et la sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C & G est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline).

Les prescripteurs sont informés que les concentrations critiques locales, si elles sont disponibles, doivent être consultées.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Des foyers localisés d’infections dues à des espèces résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne. Les données ci-dessous fournissent une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche à l’ertapénem.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

† L’efficacité de l’ertapénem dans le traitement des pneumonies communautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n’a pas été établie.

+ La prévalence de la résistance acquise est supérieure à 50 % dans certains Etats Membres.

# Les Staphylocoques résistants à la méticilline (dont les Staphylococcus aureus méticilline-résistants) sont toujours résistants aux bêta-lactamines.

Informations recueillies lors des études cliniques

Efficacité dans les études pédiatriques

L’ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ans dans des études multicentriques, randomisées, comparatives, dont l’objectif principal était d’évaluer la tolérance de l’ertapénem, l’efficacité n’étant qu’un critère secondaire d’évaluation.

Le tableau ci-dessous donne la proportion de patients ayant une réponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans la population clinique en Intention de Traiter (ITT) :

† Inclusion de 9 patients dans le groupe ertapénem (7 PC et 2IIA), 2 patients dans le groupe ceftriaxone (2 PC), et 1 patient avec IIA dans le groupe ticarcilline/acide clavulanique, présentant une bactériémie après l’entrée dans l’étude

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques moyennes d’ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d’une dose de 1 g chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de 155 microgrammes/mL (Cmax) à 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 microgrammes/mL 12 heures après traitement, et 1 microgramme/mL 24 heures après traitement.

L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d’ertapénem chez l’adulte augmente presque proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses 0,5 à 2 g.

Il n’y a pas d’accumulation d’ertapénem chez l’adulte après l’administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour.

Les concentrations plasmatiques moyennes d’ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d’une dose de 15 mg/kg (jusqu’à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 3 à 23 mois étaient de 103,8 microgrammes/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 13,5 microgrammes/mL 6 heures après traitement, et 2,5 microgrammes/mL 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d’ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d’une dose de 15 mg/kg (jusqu’à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 2 à 12 ans étaient de 113,2 microgrammes/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 12,8 microgrammes/mL 6 heures après traitement, et 3,0 microgrammes/mL 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d’ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d’une dose de 20 mg/kg (jusqu’à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 170,4 microgrammes/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 7,0 microgrammes/mL 12 heures après traitement, et 1,1 microgramme/mL 24 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d’ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d’une dose de 1 g chez trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 155,9 microgrammes/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), et 6,2 microgrammes/mL 12 heures après traitement.

Distribution

Chez l’homme, l’ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques. Chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l’ertapénem diminue à mesure que la concentration plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatique approximative < 50 microgrammes/mL, à 92 % environ pour une concentration plasmatique approximative de 155 microgrammes/mL (concentration moyenne obtenue à la fin d’une perfusion de 1 g par voie intraveineuse).

Le volume de distribution (Vdss) de l’ertapénem est d’environ 8 litres chez l’adulte (0,11 litre/kg), d’environ 0,2 litre/kg chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans et d’environ 0,16 litre/kg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans.

Les concentrations d’ertapénem obtenues chez l’adulte dans le liquide phlycténulaire à chaque temps de prélèvement le troisième jour après une administration intraveineuse quotidienne d’une dose de 1 g ont montré un ratio de l’ASC dans le liquide phlycténulaire : l’ASC dans le plasma est de 0,61.

Des études in vitro indiquent que l’ertapénem ne déplace pas d’une façon notable les médicaments fortement liés aux protéines circulantes (warfarine, éthinyl estradiol, et noréthindrone). La modification de la liaison était < 12 % au pic de concentration plasmatique de l’ertapénem après une dose de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) a diminué de 91 % approximativement à 87 % approximativement la fraction de liaison de l’ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion chez des sujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets de cette modification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquement significative due au déplacement de l’ertapénem par un autre médicament ou au déplacement d’un autre médicament par l’ertapénem est peu probable.

Les études in vitro indiquent que l’ertapénem n’inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l’ertapénem n’est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Biotransformation

Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusion intraveineuse de 1 g d’ertapénem radiomarqué, la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) composée d’ertapénem. Le métabolite principal de l’ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-1.

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l’ertapénem n’inhibe pas le métabolisme médié par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Élimination

Après l’administration d’une dose intraveineuse de 1 g d’ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur 80 % retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangée d’ertapénem et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.

Chez des adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et des patients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d’environ 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d’environ 2,5 heures. Les concentrations moyennes d’ertapénem retrouvées dans les urines dépassent 984 microgrammes/mL au cours de la période 0 à 2 heures après l’administration et elles dépassent 52 microgrammes/mL au cours de la période 12 à 24 heures après l’administration.

Populations particulières

Sexe

Les concentrations plasmatiques d’ertapénem sont comparables chez l’homme et la femme.

Personnes âgées

Après l’administration d’une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d’ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées (environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnes âgées saines (³ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l’absence d’insuffisance rénale sévère, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques d’ertapénem sont comparables chez les patients adolescents de 13 à 17 ans et les adultes après l’administration d’une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez des patients âgés de 13 à 17 ans et chez des jeunes adultes sains, après administration d’une dose de 20 mg/kg (jusqu’à une dose maximum de 1 g). Afin d’estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients de cette tranche d’âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu après une dose de 1 g une fois par jour chez des patients âgés de 13 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pour l’ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu de l’intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respectivement.

Les concentrations plasmatiques au milieu de l’intervalle de doses après administration intraveineuse d’une dose de 15 mg/kg d’ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l’intervalle de doses après administration intraveineuse d’une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voir concentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (mL/min/kg) de l’ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plus élevée comparée à celle des adultes. A la dose de 15 mg/kg, la valeur de l’ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l’intervalle de dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans, étaient comparables à celles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 g d’ertapénem.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’ertapénem chez les patients ayant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. En raison de l’ampleur limitée du métabolisme hépatique de l’ertapénem, aucune modification de la pharmacocinétique de l’ertapénem par insuffisance hépatique n’est attendue. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique intraveineuse de 1 g d’ertapénem chez l’adulte, les ASC de l’ertapénem total (lié et non lié) et de l’ertapénem non lié sont similaires chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (Clcr : 60 à 90 mL/min/1,73 m²) et chez les sujets sains (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l’ertapénem total et de l’ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 31 à 59 mL/min/1,73 m²) d’environ 1,5 fois et 1,8 fois, respectivement par rapport aux sujets sains. Les ASC de l’ertapénem total et de l’ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr : 5 à 30 mL/min/1,73 m²) d’environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. Les ASC de l’ertapénem total et de l’ertapénem non lié augmentent chez les patients qui nécessitent une hémodialyse d’environ 2,9 fois et 6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets sains. Après l’administration d’une dose unique intraveineuse de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée est retrouvé dans le dialysat. Il n’y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.

Il n’y a pas de données appropriées de tolérance et d’efficacité de l’ertapénem chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère et les patients nécessitant une hémodialyse pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l’ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité d’emploi, de toxicité en administrations répétées, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Cependant, une diminution du nombre des polynucléaires neutrophiles est survenue chez les rats ayant reçu des doses élevées d’ertapénem, cette diminution n’a pas été considérée comme étant un problème significatif de sécurité d’emploi.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal afin d’évaluer le potentiel carcinogène de l’ertapénem.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH à 7,6).

6.2. Incompatibilités  

Ne pas utiliser de solvants ou de liquides pour perfusion contenant du glucose pour reconstituer ou administrer l’ertapénem.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après reconstitution : Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.

Après dilution : La stabilité physico-chimique des solutions diluées (approximativement 20 mg/mL d’ertapénem) a été démontrée pendant 6 heures à 15°C-25°C ou pendant 24 heures entre 2 à 8°C (au réfrigérateur). Les solutions doivent être utilisées dans les 4 heures après avoir été sorties du réfrigérateur. Ne pas congeler les solutions d’ERTAPENEM ARROW.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant administration relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur à moins que la reconstitution et la dilution n’aient été réalisées dans des conditions d’asepsie dûment validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, se reporter à la section 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 20 ml en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc gris en bromobutyl et une capsule aluminium avec un disque en polypropylène, conditionnés en boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Instructions pour l’utilisation :

Pour usage unique seulement.

Les solutions reconstituées doivent être diluées dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) immédiatement après préparation.

Préparation pour administration intraveineuse :

ERTAPENEM ARROW doit être reconstitué puis dilué avant administration.

Adultes et adolescents (13 à 17 ans)

Reconstitution

Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM ARROW avec 10 mL d’eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée de 100 mg/mL approximativement. Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant de 50 mL : Pour une dose d’1 g, transférer immédiatement le contenu du flacon reconstitué dans une poche de 50 mL d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %);

ou

Pour un flacon de diluant de 50 mL : Pour une dose d’1 g, retirer 10 mL d’un flacon de 50 mL d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) et les jeter. Transférer le contenu du flacon de 1 g d’ERTAPENEM ARROW reconstitué dans le flacon de 50 mL de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Perfusion

Perfuser sur une période de 30 minutes.

Enfants (3 mois à 12 ans)

Reconstitution

Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM ARROW avec 10 mL d’eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée de 100 mg/mL approximativement. Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant : transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (ne pas dépasser 1 g/jour) dans une poche d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/mL ou moins ;

ou

Pour un flacon de diluant : transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (ne pas dépasser 1 g/jour) dans un flacon de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/mL ou moins.

Perfusion

Perfuser sur une période de 30 minutes.

La compatibilité d’ERTAPENEM ARROW avec des solutions intraveineuses contenant de l’héparine sodique et du chlorure de potassium a été démontrée.

Les solutions reconstituées doivent être examinées visuellement afin de rechercher la présence de particules ou d’une coloration anormale avant l’administration, si l’emballage extérieur le permet.

Les solutions d’ERTAPENEM ARROW sont incolores à jaune pâle. Les variations de couleur au sein de cette gamme n’affectent pas l’activité.

Après reconstitution, la solution ERTAPENEM ARROW doit être exempte de particules visibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EUGIA PHARMA (MALTA) LTD

VAULT 14, LEVEL 2,

VALLETTA WATERFRONT,

FLORIANA, FRN 1914,

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 545 4 2 : Flacon (verre) de 20 ml. Boîte de 1.

· 34009 550 545 5 9 : Flacon (verre) de 20 ml. Boîte de 5.

· 34009 550 545 6 6 : Flacon (verre) de 20 ml. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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