Résumé des caractéristiques du produit - GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 10/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène............................................................................................................ 75 microgrammes

Ethinylestradiol..................................................................................................... 30 microgrammes

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé, blanc, brillant, rond et biconvexe

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Comment prendre GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé

Les comprimés doivent être pris régulièrement, si nécessaire avec du liquide, sans oublier de comprimés:

1 comprimé par jour à la même heure, pendant 21 jours consécutifs, en s'arrêtant pendant 7 jours entre chaque plaquette.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de la plaquette suivante.

Comment commencer à prendre GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé

Aucune contraception hormonale le mois précédent

La femme doit prendre le premier comprimé le premier jour de son cycle naturel (c'est-à-dire, le premier jour des règles).

Relais d'un autre contraceptif estroprogestatif (contraceptif oral combiné (CHC), anneau vaginal ou système transdermique (patch)) :

La femme doit prendre le premier comprimé de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA de préférence le jour suivant le dernier comprimé actif du précédent CHC ou au plus tard le jour suivant la période habituelle d’arrêt des comprimés. En relais d'un anneau vaginal ou d'un patch, prendre le 1^er comprimé de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule microdosée, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif:

Passer d'une pilule à progestatif seulement à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé est possible à n'importe quel jour du cycle, et GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé doit être commencé le jour suivant l'arrêt de la méthode précédente.

Le relais d'un implant ou d'un SIU contenant un progestatif se fait le jour de son retrait, et le relais d'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception non hormonale pendant les 7 premiers jours de traitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre:

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé immédiatement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

Après accouchement ou avortement au second trimestre

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risque thrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le début de la prise se fait plus tardivement, il est recommandé d'utiliser une méthode de barrière pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, la grossesse doit être exclue avant de commencer à prendre des CHC, ou la femme doit attendre ses prochaines règles.

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés:

L'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli d’un comprimé, particulièrement si ce comprimé oublié augmente l'intervalle de temps entre le dernier comprimé de la plaquette en cours et le 1^er comprimé de la plaquette suivante.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle. La protection contraceptive n'est pas réduite.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée.

En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes permettent de choisir la conduite à tenir :

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaire afin d'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadre de la pratique quotidienne.

· Semaine 1:

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque de grossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de la plaquette.

· Semaine 2:

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautions complémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3:

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison de la proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés:

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prise décrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre le premier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1:

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris en même temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle. La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente, c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent être observés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2:

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peut alternativement être conseillé aux femmes dans cette situation.

Dans ce cas, un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absence d'hémorragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher une éventuelle grossesse.

Conseil en cas de trouble gastro-intestinal (vomissements ou diarrhée sévère)

Si des troubles digestifs intercurrents, tels que vomissements ou diarrhée sévère, surviennent dans un délai de 3–4 heures après la prise d'un comprimé, l'absorption peut ne pas être totale. Dans ce cas, un nouveau comprimé doit être pris aussi tôt que possible. Si plus de 12 heures s'écoulent, le conseil concernant les comprimés oubliés est applicable. Si la femme ne veut pas modifier son programme de prise de comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) d'une autre plaquette.

Si ces épisodes se produisent pendant plusieurs jours, une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale doit alors être utilisée (préservatif, spermicide, etc.) jusqu'au début de la plaquette suivante. Dans le cas d'épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiable doit être envisagée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmes présentant des affections hépatiques sévères (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA n’a pas été étudié de façon spécifique chez les patientes présentant une insuffisance rénale.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'une contraception hormonale combinée, interrompre immédiatement le traitement :

· Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· tumeur hormono-dépendante maligne connue ou suspectée (par exemple : des organes génitaux ou des seins) ;

· présence ou antécédents de pathologie hépatique sévère, aussi longtemps que la fonction hépatique n'est pas normalisée ;

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) ;

· pancréatite ou antécédent de pancréatite en cas d'association avec une hypertriglycéridémie sévère.

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué en association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué en administration concomitante avec les médicaments contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, et le dasabuvir, les médicaments contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Si l'un des états pathologiques/ ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous apparaît, la pertinence du traitement par GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être discutée avec la patiente. En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Troubles circulatoires :

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. D'autres produits tels que GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA peuvent avoir jusqu'à deux fois ce niveau de risque. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime¹ que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du gestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

¹ Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des données des études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liés aux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

² Point central de l’intervalle de 5-7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement - dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation du dispositif transdermique/de la pilule/de l’anneau (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC
Autres affections médicales associées à la TEV	Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose
Âge	En particulier au-delà de 35 ans

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’oeil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Facteur de risque	Commentaire
Âge	En particulier au-delà de 35 ans
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Migraine	L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC.
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires	Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un oeil ou des deux yeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de CHC à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous CHC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt d'une contraception orale combinée. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles d'un CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un CHC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous CHC : rarement cliniquement significative. Une interruption immédiate de la contraception orale n'est justifiée que dans ces rares cas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci. Le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que la responsabilité des CHC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angiœdème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt des CHC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'un CHC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous CHC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

Examen clinique

L'instauration ou la reprise d'un traitement par GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être précédée du recueil des antécédents médicaux complets (y compris les antécédents familiaux). Une éventuelle grossesse devra être exclue. Un examen clinique complet, incluant une mesure de la pression artérielle doit être effectué, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose. Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice du produit et de respecter les recommandations qu'elle contient. La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre l'infection à VIH (SIDA) ou les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'un CHC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous CHC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée, des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telle que décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctement avant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

Excipients

Lactose et saccharose

Les patients présentant une intolérance au galactose, une intolérance au fructose, un déficit total en lactase, un déficit en sucrase/isomaltase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé enrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Remarque : les informations de prescription des traitements concomitants doivent être consultées afin d’identifier d’éventuelles interactions.

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d’estroprogestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estroprogestatifs peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif oral.

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Lors de l’utilisation concomitante de contraceptifs oraux et de substances qui peuvent conduire à une diminution des concentrations sériques d’estroprogestatifs, il est recommandé d’utiliser une méthode contraceptive non-hormonale (comme les préservatifs et les spermicides) en plus de la prise régulière de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA. En cas d’utilisation prolongée de ces substances, les CHC ne doivent pas être prescrits en première intention.

Après l’arrêt de substances diminuant les concentrations d’estroprogestatifs, l’utilisation d’une méthode contraceptive non-hormonale alternative est recommandée pendant au moins 7 jours. Une plus longue utilisation de la méthode alternative (jusqu’à 28 jours) peut être recommandée après l’arrêt de substances induisant les enzymes microsomales hépatiques, entraînant une diminution des concentrations d’estroprogestatifs. Cela peut parfois prendre plusieurs semaines avant que l’induction enzymatique revienne à la normale, en fonction du taux d’élimination et de l’effet de la substance inductrice.

Associations contre-indiquées

· Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

· Inhibiteurs de protéases (ombitasvir, paritaprévir et dasabuvir)

Augmentation de l’hépatotoxicité.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glécaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3).

Par conséquent, les utilisatrices de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA doivent changer de méthode de contraception (par ex., contraception à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces associations.

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ces associations de médicaments.

Associations déconseillées

· Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide.

Diminution de l'efficacité contraceptive en raison d’une augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique, pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Lamotrigine (voir également ci-dessous « Associations faisant l'objet de précautions d’emploi »)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine en raison d’une augmentation de son métabolisme hépatique. La contraception orale ne doit pas être commencée pendant la période d’adaptation posologique de la lamotrigine.

· Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement en raison de son potentiel inducteur enzymatique. Des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthode contraceptive doivent être utilisés.

· Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive en raison d’une diminution des concentrations en contraceptif hormonal. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou DIU), pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Elvitégravir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive en raison d’une diminution des concentrations d’éthinylestradiol. De plus, augmentation des concentrations du progestatif.

Utiliser de préférence un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 μg d’éthinylestradiol ou une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique, pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive raison d’une diminution des concentrations en contraceptif hormonal due à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique (préservatif ou DIU), pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Topiramate

Doses de topiramate ≥ 200 mg/jour : risque de diminution de l’efficacité contraceptive en raison d’une diminution des concentrations en estrogène. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique.

· Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs entraînant un risque de diminution de l’efficacité contraceptive.

· Pérampanel

Doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution de l'efficacité contraceptive. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique.

· Lorsqu’ils sont co-administrés avec les COC, beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement des infections à VIH (SIDA) ou VHC (hépatite C) (de type inhibiteurs de protéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou du progestatif. Ces changements peuvent avoir une incidence clinique dans certains cas. Les informations de prescription de chaque spécialité indiquée dans le traitement du VIH ou du VHC (inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) doivent être consultées pour obtenir des recommandations spécifiques.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Bosentan

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive en raison d’une augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal. Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative, pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive en raison d’une augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique, pendant le traitement et pendant un cycle suivant l’arrêt du traitement.

· Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine en raison d’une augmentation de son métabolisme hépatique.

Une surveillance clinique et une adaptation posologique de la lamotrigine peuvent être nécessaires lors de la mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

· Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d'éthinylestradiol. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, par exemple de type mécanique.

Associations à prendre en compte

· Etoricoxib

Les concentrations d'éthinylestradiol sont augmentées par l’étoricoxib.

Il a été démontré que, prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol, des doses de 60 à 120 mg/jour d’étoricoxib augmentaient respectivement de 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

· Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par exemple, itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple, clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations de l’estrogène, du progestatif ou de l’un et l’autre.

Effets des CHC sur les autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certains autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par exemple, ciclosporine) ou diminuer (par exemple, lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, entraînant ainsi une augmentation légère (par exemple, théophylline) ou modérée (par exemple, tizanidine) de leurs concentrations plasmatiques.

Epreuves de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certaines épreuves de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), (par exemple, transcortine et fractions lipidiques/lipoprotéiniques) les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limites de la normale des constantes biologiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé n'est pas indiqué pendant la grossesse. Toute grossesse doit être exclue avant la prise de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA. Si une grossesse survient pendant la prise de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, ce médicament doit être immédiatement interrompu.

Cependant, de nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révélé d’augmentation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n’a été observé lorsqu’un COC a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors du traitement par contraceptifs oraux combinés.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés par les patientes (> 10 %) lors d'essais cliniques de phase III et lors de la surveillance du produit après mise sur le marché sont les céphalées (y compris la migraine), et les saignements/spotting.

Autres effets indésirables signalés lors de la prise de contraceptifs oraux combinés :

	Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestation	Vaginite incluant candidose vaginale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)				Carcinome hépatocellulaire, tumeurs hépatiques bénignes (par exemple, hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique)
Affections du système immunitaire			Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes avec de très rares cas d'urticaire, angio-œdème, troubles circulatoire et respiratoire sévères	Exacerbation d'un lupus érythémateux disséminé	Aggravation des symptômes d’un angiœdème héréditaire ou acquis
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Modification de l'appétit (augmentation ou diminution)	Intolérance au glucose	Exacerbation d'une porphyrie
Affections psychiatriques	Modification de l'humeur incluant la dépression, modification de la libido
Affections du système nerveux	Nervosité, étourdissement			Exacerbation d'une chorée
Affections oculaires	Troubles de la vue		Irritation par les lentilles de contact	Névrite optique*, thrombose vasculaire rétinienne
Affections vasculaires		Hypertension	Thromboembolie veineuse et thromboembolie artérielle
Affections gastro- intestinales	Nausée, vomissement, douleur abdominale	Crampes abdominales, ballonnement		Pancréatite	Colite ischémique
Affections hépatobiliaires			Jaunisse cholestatique	Lithiase biliaire, cholestase**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné	Rashs, chloasma (melasme) avec risque de persistance, hirsutisme, alopécie	Erythème noueux	Erythème multiforme
Affections du rein et des voies urinaires				Syndrome hémolytique urémique
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleur et tension mammaires, sécrétion, dysménorrhée, modification des secrétions vaginales et des règles, modification de l’ectropion cervical
Troubles généraux	Rétention hydrique/œdème
Investigations	Modification du poids (augmentation ou diminution)	Modification des lipides plasmatiques, incluant une hypertriglycéridémie		Diminution du taux de folates sériques

* Névrite optique peut conduire à une perte de la vue partielle ou complète

** Contraceptifs oraux combinés peuvent aggraver une lithiase biliaire et une cholestase existantes

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmes utilisatrices de contraceptifs oraux estroprogestatifs sont également décrits à la rubrique 4.4 (fréquence indéterminée) :

Tumeurs

La fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Etant donné que le cancer du sein est rare chez les femmes âgées de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d’un COC n’est pas connue.

Autres affections

· Survenue ou aggravation d'affections pour lesquelles la responsabilité des COC n'a pu être établie : herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, épilepsie, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique.

· Perturbations de la fonction hépatique.

Interactions

Des saignements intermenstruels et/ou un échec de la contraception peuvent résulter d’interactions d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé après l'absorption de doses élevées de contraceptifs oraux combinés. L'expérience générale obtenue avec des contraceptifs oraux combinés indique que les symptômes pouvant survenir sont les suivants: nausées, vomissements et hémorragie de privation. L’hémorragie de privation peut également se produire chez les filles avant leurs premières règles, si elles prennent accidentellement le médicament.

Il n'existe aucun antidote, et le traitement doit être uniquement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC : G03AA10.

L'efficacité contraceptive de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé est le résultat de trois actions complémentaires:

· sur l'axe hypothalamo-hypophysaire par inhibition de l'ovulation,

· sur la glaire cervicale, qui devient imperméable à la migration des spermatozoïdes,

· sur l'endomètre, qui devient inapproprié à l'implantation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Ethinylestradiol

· Rapidement et totalement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

· Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures.

· Après l'effet de premier passage, biodisponibilité d'environ 40 %.

· L'éthinylestradiol est lié à l'albumine et augmente la capacité de liaison de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels SHBG.

· Demi-vie d'élimination d'environ 25 heures.

· L'éthinylestradiol est le tout premier à être métabolisé par hydroxylation aromatique, puis méthylé et hydroxylé dans les métabolites non glucuro- ou sulfoconjugués.

· Les dérivés conjugués suivent un cycle entérohépatique.

· Environ 40 % des métabolites sont éliminés dans l'urine et environ 60 % dans les matières fécales.

· In vitro : l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, de même qu’un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2.

Gestodène

· Rapidement et totalement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

· Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures.

· Aucun effet de premier passage et biodisponibilité totale.

· Le gestodène est fortement lié à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels SHBG.

· Demi-vie d'élimination d'environ 18 heures.

· Le noyau A est réduit, puis glucuroconjugué.

· Environ 50 % du gestodène est éliminé dans l'urine et environ 33 % dans les matières fécales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les animaux de laboratoire, les effets du gestodène et de l'éthinylestradiol ont été restreints à ceux associés à l'action pharmacologique reconnue. En particulier, les études de toxicité sur la reproduction ont révélé des effets embryotoxiques et fœtotoxiques des œstrogènes chez les animaux, considérés comme spécifiques de l'espèce. Lors d'expositions élevées au gestodène, la virilisation de fœtus mâles a été observée.

Des données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité par administration répétée, de génotoxicité et de potentiel carcinogène n'ont révélé aucun risque humain particulier en plus de ceux déjà abordés dans d'autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Calcium édétate de sodium, lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium, povidone.

Enrobage

Saccharose, povidone, carbonate de calcium, polyglycol, talc, cire de lignite.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.