ANSM - Mis à jour le : 12/11/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EFAVIRENZ CRISTERS 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune oblong, biconvexe, gravé « H » sur une face et « E8 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

EFAVIRENZ CRISTERS est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg.

L’efavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm³ ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant l’efavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).

Adultes et adolescents de plus de 40 kg

La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme de gélules.

Ajustement posologique

Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose- dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à l’éfavirenz ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2). Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).

· Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).

La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus.

Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Epilepsie

Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Evènements hépatiques

Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture

L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées durant les premières semaines ou premiers mois suivant la mise en place du TARC. La rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii sont quelques exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être institué si nécessaire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d'une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières

Maladie hépatique

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.

Patients âgés

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de 40 kg.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co- administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Usage concomitant contre-indiqué

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes

Médicament par classes thérapeutiques (dose)	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa(mécanisme)	Recommandations concernant la co-administration avec l'éfavirenz
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : ↔* (↓ 9 à ↑ 10) Cmax : ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27) Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51)	La co-administration de l'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée. Si la co-administration de l'atazanavir avec les INNTIs est nécessaire, une augmentation à la fois de la dose d’atazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à 200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale étroite.
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : ↔*/** (↓ 10 à ↑ 26) Cmax : ↔*/** (↓ 5 à ↑ 26) Cmin : ↑ 12 %*/** (↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4). * comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait impacter négativement l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques
Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg deux fois par jour*/ 100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) * plus faibles que la dose recommandée ; des résultats similaires sont attendus avec les posologies recommandées.	Darunavir : ASC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15% (induction du CYP3A4) Efavirenz : ASC : ↑ 21% Cmin : ↑ 17% Cmax : ↑ 15% (inhibition du CYP3A4)	L’éfavirenz en association avec le darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg une fois par jour peut résulter en une Cmin du darunavir sous optimale. Si l’éfavirenz doit être utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie darunavir/ritonavir doit être de 600 mg / 100 mg deux fois par jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. Se référer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz	Interaction non étudiée.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz	Interaction non étudiée.	Non recommandé car on s’attend à ce que l'exposition aux deux IPs soit diminuée significativement.
Indinavir/Efavirenz (800 mg toutes les 8 h/200 mg une fois par jour)	Indinavir : ASC :↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40 % Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg d’indinavir ont été administrés toutes les 8 heures avec 600 mg d’éfavirenz par jour. (induction du CYP3A4) Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Bien que les conséquences cliniques d’une diminution des concentrations en indinavir n'aient pas été établies, l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz et l'indinavir. Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n’est nécessaire quand il est administré en association avec l'indinavir ou avec l'indinavir/ritonavir.
Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Indinavir : ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)b Cmax : ↓ 17%(↓ 6 à ↓ 26)b Cmin : ↓ 50%(↓ 40 à ↓ 59)b Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n= 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.	Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Capsules molles ou solution buvable de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz Comprimés de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz (400/100 mg deux fois par jour/ 600 mg une fois par jour) (500/ 125 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir. Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40 % Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz.	Lors d'une association avec éfavirenz, une augmentation de la posologie de lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 % devra être envisagée (4 gélules ou ~ 6,5 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour). Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourrait s’avérer insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Nelfinavir/Efavirenz (750 mg toutes les 8 h/600 mg une fois par jour)	Nelfinavir : ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34) Cmax :↑ 21% ( ↑ 10 à ↑ 33) L’association a été généralement bien tolérée.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Ritonavir : Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ Matin Cmax :↑ 24 % ( ↑ 12 à ↑ 38) Soir Cmax : ↔ Matin Cmin :↑ 42 % ( ↑ 9 à ↑ 86)b Soir Cmin :↑ 24 % ( ↑ 3 à ↑ 50)b Efavirenz : ASC: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34) Cmax:↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % ( ↑ 7 à ↑ 46)b (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L’administration d’éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).	Lors de l'utilisation de l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d’une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz	Interaction non étudiée.	Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir. L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Maraviroc : ASC12: ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51) Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62) Les concentrations d’éfavirenz n’ont pas été mesurées, aucun effet n’est attendu.	Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant du maraviroc.
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose unique/ -)	Raltegravir : ASC:↓ 36 % C12: ↓ 21 % Cmax: ↓ 36 % (induction de l'UGT1A1)	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltegravir.
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz	Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
INNTIs/Efavirenz	Interaction non étudiée.	Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la co- administration de l'éfavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz (800 mg 3 fois par jour/600 mg une fois par jour)	Bocéprévir : ASC : ↔ 19 %* Cmax : ↔ 8 % Cmin : ↓ 44 % Efavirenz : ASC : ↔ 20 % Cmax : ↔ 11 % (induction du CYP3A – effet sur bocéprévir) *0-8 heures L’absence d’effet (↔) équivaut à une diminution de l’estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen ≤25 %	Les concentrations plasmatiques minimales du bocéprévir sont diminuées lors de l’administration concomitante d’éfavirenz. Le résultat clinique de cette diminution n’a pas été évalué directement.
Télaprévir/Efavirenz (1.125 mg toutes les 8h/600 mg une fois par jour)	Télaprévir (par rapport à une posologie de 750 mg toutes les 8h) : ASC : ↓ 18 %(↓ 8 to ↓ 27) Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 to ↓ 24) Cmin : ↓ 25 % (↓ 14 to ↓ 34) Efavirenz : ASC : ↓ 18 %(↓ 10 to ↓ 26) Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 to ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 to ↓ 19) (Induction du CYP3A par l’éfavirenz)	En cas de co-administration d’éfavirenz et de télaprévir, on doit utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes les 8 heures.
Siméprévir/Efavirenz (150 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Siméprévir : ASC : ↓ 71 % (↓ 67 to ↓ 74) Cmax : ↓ 51 % ( ↓46 to ↓ 56) Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ L’absence d’effet (↔) équivaut à une diminution de l’estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen ≤25 % (induction enzymatique du CYP3A4)	L’administration concommittante de siméprévir avec de l’éfavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir du fait d’une induction du CYP3A par l’éfavirenz, qui peut conduire à une perte de l’efficacité thérapeutique du siméprévir. La co-administration du siméprévir et de l’éfavirenz n’est pas recommandée.
Antibiotiques
Azithromycine/Efavirenz (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Clarithromycine/Efavirenz (500 mg toutes les 12 h/400 mg une fois par jour)	Clarithromycine : ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine : ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53) Cmax : ↑ 49 %(↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑11%(↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s’est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.	La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n’est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Autres antibiotiques macrolides (i.e. érythromycine)/Efavirenz	Interaction non étudiée.	Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique.
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz (300 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Rifabutine : ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) Cmax :↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46) Cmin :↓ 45 %(↓ 31 à ↓ 56) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4)	La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec l'éfavirenz. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu’elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l’ajustement posologie (voir rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Efavirenz : ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) Cmax :↓ 20 %(↓ 11 à ↓ 28) Cmin :↓ 32 %(↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)	En cas d’association avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la posologie journalière d’éfavirenz jusqu’à 800 mg peut induire une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. pour la rifampicine.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz (200 mg toutes les 12 h/600 mg une fois par jour)	Itraconazole : ASC : ↓ 39 % (↓ 21% à ↓ 53 %) Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %) Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58 %) (diminution des concentrations d’itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37% (↓ 14 % à ↓ 55 %) Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %) Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucune recommandation posologique d’itraconazole ne pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Posaconazole/Efavirenz --/400 mg une fois par jour	Posaconazole : ASC : ↓ 50 % Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP-G)	L’utilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz doit être évitée, à moins que le bénéfice soit supérieur au risque.
Voriconazole/Efavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg une fois par jour)	Voriconazole : ASC : ↓ 77% Cmax : ↓ 61 % Efavirenz : ASC : ↑ 44% Cmax : ↑ 38%	Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et celle de l'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement par le voriconazole, la posologie initiale d’éfavirenz doit être réintroduite.
Voriconazole/Efavirenz (400 mg deux fois par jour/300 mg une fois par jour)	Voriconazole : ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13)* Cmax: ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53)* Efavirenz : ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) ** Cmax : ↔** * comparé à 200 mg deux fois par jour seul ** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés	Interaction non étudiée.	Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/ Efavirenz (4 comprimés d'antipaludéen 20/120 mg deux fois par jour pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg une fois par jour)	Artémether : ASC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihydroartémisinine : ASC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Luméfantrine : ASC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz : ASC: ↓ 17% Cmax : ↔ (induction du CYP3A4)	Une diminution des concentrations d’artémether, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une diminution de l’efficacité antipaludique, une attention est recommandée lorsque l’éfavirenz et les comprimés d'artémether/luméfantrine sont coadministrés.
Atovaquone et hydrochlorure de proguanil /Efavirenz (250 mg /100 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)	Atovaquone: ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) Proguanil: ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65) Cmax : ↔	L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec l'éfavirenz doit être évitée quand cela est possible.
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de siméthicone/Efavirenz (30 ml en dose unique/400 mg en dose unique) Famotidine/Efavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique)	L'absorption de l'éfavirenz n’a été affectée ni par les antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium/de magnésium, ni par la famotidine.	La co-administration de l'éfavirenz avec les médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz.
ANXIOLYTIQUES
Lorazépam/Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)	Lorazépam : ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14) Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32) Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz Acénocoumarol/Efavirenz	Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l’acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l’éfavirenz.	Un ajustement posologique de la warfarine ou de l’acénocoumarol peut être nécessaire.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz (400 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Carbamazépine : ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33) Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz : ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6). A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co-administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.	Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Un autre traitement anticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450	Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec l'éfavirenz.	Lorsque l'éfavirenz est co-administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d’anticonvulsivants devront être effectués.
Acide valproïque/Efavirenz (250 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’éfavirenz. Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des crises d’épilepsie.
Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz	Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l'éfavirenz.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz (50 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Sertraline : ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50) Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)	L’augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Paroxétine/Efavirenz (20 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Fluoxétine/Efavirenz	Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c’est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pour la fluoxétine.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg une fois par jour ]	Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) Hydroxybupropion: ASC: ↔ Cmax : ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80) (induction du CYP2B6)	Les augmentations posologiques de bupropion doivent être guidées par la réponse clinique, mais la posologie maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz (10 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)	Cétirizine : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30) Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Efavirenz : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Diltiazem : ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79) Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75) Désacetyl diltiazem : ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84) Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz : ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.	Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine	Interaction non étudiée. Quand l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur calcique.	Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur calcique).
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Atorvastatine : ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40) Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)	Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Pravastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Pravastatine : ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57) Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)	Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Simvastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Simvastatine : ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73) Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68) Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.	Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la simvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz	Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée par les fèces ; par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n’est attendue.	Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral : Ethinyloestradiol + Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Ethinylœstradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : AUC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n’est pas connue.	Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).
Injection : Acétate de médroxyprogestérone /Efavirenz (Dose unique de 150 mg d’ADMP par voie IM)	Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par d’autres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de médroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation.	Etant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).
Implant : Etonogestrel/Efavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Une diminution de l'exposition à l'étonogestrel est attendue (induction de CYP3A4). Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles d’échecs à la contraception chez les patientes traitées par l'étonogestrel et exposées à l'éfavirenz.	Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz	Interaction non étudiée. La diminution de l'exposition à l'immunosuppresseur est possible (induction du CYP34). On ne s’attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz.	Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusqu’à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.
OPIACES
Méthadone/Efavirenz (Dose d’entretien, 35-100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)	Méthadone : ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %) Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co-administration d’éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.	Les patients doivent être surveillés pour l'apparition de symptômes de sevrage et leur dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée afin d’atténuer ces symptômes.
Buprénorphine/Naloxone/Efavirenz	Buprénorphine : ASC : ↓ 50 % Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71 % Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement siginificative.	En dépit de la diminution des concentrations de buprénorhpine, aucun patient n’a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine ou de l'éfavirenz peut ne pas être nécessaire quand ils sont co-administrés

^a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.

^b Intervalles de confiance à 95%.

Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux- positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.

Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par EFAVIRENZ CRISTERS. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci- dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).

*, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

† Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

‡ Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caracteristiques du Produit « Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) » sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969).

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :

	Traitement par éfavirenz (n=1 008)	Traitement contrôle (n=635)
- dépression sévère	1,6%	0,6%
- idée suicidaire	0,6%	0,3%
- tentative de suicide non fatale	0,4%	0%
- comportement agressif	0,4%	0,3%
- réactions paranoïdes	0,4%	0,3%
- réactions maniaques	0,1%	0%

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires et de comportements de type psychotique.

Symptômes affectant le système nerveux

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique

Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par l'éfavirenz.

Autres populations particulières

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Code ATC : J05AG03

Mécanisme d’action

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires.

Activité antivirale

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.

Efficacité clinique

L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm³, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm³ et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

^b I.C., intervalle de confiance.

^c E.S.M., erreur standard de la médiane.

^d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

^b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.

^c I.C., Intervalle de Confiance.

^d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

Population pédiatrique

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec de l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm³ et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm³ et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm³ et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5%.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C_max et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C_max, de la C_min et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C_max à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la C_min à l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40%).

Effet de la nourriture

L’aire sous la courbe et la C_max après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC 90% : 22 à 33 %) et 79% (IC 90% : 58 à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co- administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.

Elimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, population et âge

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry jaune : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 400.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

Après première ouverture du flacon (PEHD) : à conserver 30 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette (Aluminium/Aluminium). Boîte de 30 ou 90 comprimés.

Plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 30 ou 90 comprimés.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 151 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 300 151 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 151 7 9 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimés.

· 34009 550 050 6 3 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 050 7 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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