Résumé des caractéristiques du produit - NEBCINE 100 mg, solution injectable

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	NEBCINE 100 mg, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 31/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBCINE 100 mg, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tobramycine........................................................................................................................ 100 mg

sous forme de sulfate de tobramycine.

Pour un flacon ampoule.

Excipient(s) à effet notoire : sodium, métabisulfite de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la tobramycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées :

· aux infections à Bacilles Gram négatif définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· l'association de la tobramycine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations :

o rénales, urologiques et génitales,

o septicémiques et endocarditiques,

o méningées (en y adjoignant un traitement local),

o respiratoires,

o cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),

o articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

ATTENTION : en l’absence de données, l’administration de Nebcine, solution injectable, par voie inhalée n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4)

Posologie

Chez le sujet normo-rénal, la tobramycine peut être administrée par voie intramusculaire et par voie intraveineuse.

Adultes

3 mg/kg/jour en 3 injections également réparties.

Enfants

3 mg/kg/jour en 3 injections I.M. également réparties

Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital on peut administrer jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties. Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état clinique le permet. Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.

Nourrissons

3 mg/kg/jour en 3 injections I.M., sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Nouveau-nés (à terme ou prématuré)

On peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections I.V. également réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement le nombre d'injections était de 3 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injections est de 2 voire une seule par jour :

· La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte) :

o chez les patients de moins de 65 ans,

o à fonction rénale normale,

o lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,

o en l'absence de neutropénie,

o à l'exclusion des infections à germes Gram positif,

o pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).

· Dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours ; une concentration résiduelle inférieure à 2 mcg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides.

· Myasthénie.

· Association aux autres antibiotiques de la famille des aminosides (en cas d’administration simultanée).

· Association à l’ataluren.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En l’absence de données, l’utilisation de Nebcine, solution injectable par voie inhalée n’est pas recommandée.

De plus la présence de sulfites de sodium peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme. (Voir rubrique 4.2)

Précautions d’emploi

· Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.

· La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions d'emploi suivantes :

o en cas d'insuffisance rénale n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés, dans toute la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

o éviter d'associer la tobramycine aux diurétiques très actifs et, en général, à tout produit ototoxique et néphrotoxique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

o Les patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial, en particulier la substitution du nucléotide 1555 A en G du gène ARNr 12S, peuvent présenter un risque plus élevé d’ototoxicité, même si les niveaux sériques d’aminosides du patient se situent dans l’intervalle recommandé.

En cas d’antécédents familiaux de surdité induite par les aminosides ou de mutations connues de l’ADN mitochondrial du gène ARNr 12s, il peut être nécessaire d’envisager des traitements alternatifs autres que les aminosides.

· La tobramycine peut potentialiser l'action du curare, des myorelaxants et des anesthésiques généraux (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

· En cas d'intervention chirurgicale informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire sans « sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Eviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêta-lactamines.

Associations contre-indiquées

+ AUTRES AMINOSIDES

En cas d’administration simultanée : Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrations successives).

+ ATALUREN

Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.

Associations déconseillées

+ BOTULIQUE (TOXINE)

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).

Utiliser un autre antibiotique.

+ POLYMYXINE B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ CEFALOTINE

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ CURARES

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ DIURÉTIQUES DE L'ANSE

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléovestibulaire, et éventuellement, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ AUTRES AMINOSIDES

En cas d'administrations successives : Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrations successives).

+ AUTRES MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

+ AUTRES MÉDICAMENTS OTOTOXIQUES

Majoration de l'ototoxicité.

+ AMPHOTERICINE B

Avec l'amphotéricine B administrée par voie IV : risque accru de néphrotoxicité.

+ CICLOSPORINE

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ ORGANOPLATINES

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

+ TACROLIMUS

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans le cas d'une administration ambulatoire, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines devront se faire avec prudence en raison des possibles effets indésirables de type étourdissements.

4.8. Effets indésirables

· Néphrotoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale pré-existante ou par des associations à ries produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

· D'autres effets secondaires ont été rapportés : élévation des transaminases (SGOT GGPT) de la bilirubine sérique, anémie, granulocytopénie et thrombopénie, fièvre, nausées, vomissements, céphalées et somnolence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En cas d'accumulation (en raison, par exemple, d'une insuffisance rénale), des lésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent se produire. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

Traitement en cas de surdosage :

Arrêter le traitement. Il n'existe aucun antidote spécifique. La tobramycine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination est plus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).

Traitement des blocages neuromusculaires :

En cas de blocage neuromusculaire (généralement provoqué par des interactions, voir rubrique 4.5), l'administration de chlorure de calcium par voie intraveineuse est recommandée, ainsi que le recours à la respiration artificielle si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en Europe (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES Aérobies à Gram positif Corynebacterium Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus méticilline-sensible Staphylocoque coagulase-négative méticilline-sensible Aérobies à Gram négatif Acinetobacter Acinetobacter baumannii Branhamella catarrhalis Campylobacter Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Salmonella Serratia Shigella Yersinia	0 - 12 % 0 - 20 % 0 - 40 % 0 - 16 % 0 - 65 % 0 - 14 % 0 - 11 % 0 - 12 % 0 - 36 % 0 - 66 %
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) Aérobies à Gram négatif Pasteurella
ESPÈCES RÉSISTANTES Aérobies à Gram positif Entérocoques * Nocardia asteroïdes Staphylococcus méti-R ** Streptococcus Aérobies à Gram négatif Alcaligenes denitrificans Burkholderia cepacia Flavobacterium sp. Providencia stuartii Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies Bactéries anaérobies strictes Autres Chlamydia Mycoplasmes Rickettsies

* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites) à l’exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.

** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de l’ensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption - Distribution

· Concentrations sanguines : après injection intramusculaire. Les pics sériques de la tobramycine s'observent entre la 30^ème et la 60^ème minute. L'administration intramusculaire d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des pics sériques de l'ordre de 4 à 6 mcg/ml on retrouve des taux mesurables pendant au moins huit heures. Après perfusion I.V. d'une heure, les taux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie I.M. Après injection I.V. directe d'une dose unique de 1,5 mcg/kg, les pics sériques vont de 9,2 à 29,8 mcg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 mcg/ml en quinze minutes.

· La demi-vie sérique chez le sujet normal est de deux heures (méthode microbiologique).

· Diffusion humorale et tissulaire : la tobramycine est présente dans les tissus et les humeurs après administration parentérale. Dans la bile et les selles les concentrations de tobramycine sont généralement faibles, témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquide céphalorachidien les taux sont bas après administration parentérale. La tobramycine a également été mise en évidence au niveau des expectorations, du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès. L'antibiotique traverse les membranes placentaires.

· Liaison aux protéines plasmatiques : elle est pratiquement inexistante (méthode des ultrafiltrations).

Élimination

La tobramycine est éliminée sous forme inchangée presqu'exclusivement par filtration glomérulaire. La clairance rénale est identique à celle de la créatinine endogène.

Chez le malade à fonction rénale normale on retrouve dans les urines de huit heures jusqu'à 84 % de la dose administrée un total de 93 % est retrouvé au bout de 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, phénol, métabisulfite de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du flacon ampoule : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.