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ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 06/06/2024
ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Atovaquone......................................................................................................................... 250 mg
Chlorhydrate de proguanil..................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés de couleur marron rosé à marron, ronds, biconvexes, à bords biseautés, comportant la mention « 404 » gravée en creux sur une face et la mention « G » gravée en creux sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Il est indiqué dans les cas suivants :
· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez les adultes et les enfants pesant plus de 40 kg.
· Traitement du paludisme aigu non compliqué à Plasmodium falciparum chez les adultes et les enfants pesant 11 kg ou plus.
Etant donné qu’ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR est efficace contre les P.falciparum sensibles et ceux résistants aux médicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement du paludisme à P. falciparum lorsque l’agent pathogène peut être résistant à d’autres antipaludéens.
Les recommandations officielles et les informations locales relatives à la prévalence de la résistance aux médicaments antipaludéens doivent être prises en considération. Les recommandations officielles incluront en principe les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et des autorités de santé publique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Prophylaxie :
La prophylaxie doit :
· débuter 24 ou 48 heures avant l'arrivée en zone d'endémie ;
· être poursuivie pendant toute la durée du séjour ;
· être poursuivie pendant 7 jours après avoir quitté la zone d’endémie.
Chez les patients résidant en zone d’endémie (patients semi-immunisés), la sécurité et l’efficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR ont été démontrées au cours d’études d’une durée allant jusqu’à 12 semaines.
Chez les patients non-immunisés, la durée moyenne d’exposition au cours des études cliniques était de 27 jours.
Adultes et adolescents de poids corporel supérieur à 40 kg:
Un comprimé d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR par jour.
ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n'est pas recommandé pour la prophylaxie du paludisme chez les sujets de poids corporel inférieur à 40 kg.
Traitement :
Adultes
4 comprimés de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR en une prise unique pendant 3 jours consécutifs.
Enfants pesant 11 kg ou plus :
· De 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs.
· De 21 à 30 kg : 2 comprimés en une prise quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs.
· De 31 à 40 kg : 3 comprimés en une prise quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs.
· Au dessus de 40 kg : dose identique à celle des adultes.
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique indique qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Une étude pharmacocinétique indique qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ou adaptation posologique n'est attendue (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Les études pharmacocinétiques indiquent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), des alternatives à ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR pour le traitement du paludisme aigu à P. falciparum doivent être recommandées dans la mesure du possible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3.
Mode d’administration
La dose quotidienne doit être prise avec de la nourriture ou une boisson lactée (pour garantir une absorption maximale), à la même heure chaque jour.
Il est préférable de ne pas écraser les comprimés.
Si les patients ne tolèrent pas la nourriture, ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR doit tout de même être administré, mais l'exposition systémique à l'atovaquone sera moindre. En cas de vomissements dans l'heure suivant l’administration, une nouvelle dose doit être prise.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
IATOVAQUONE/PROGUANIL BGR est contre-indiqué pour la prophylaxie du paludisme à P.falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les personnes prenant ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme doivent prendre une nouvelle dose si elles vomissent dans l'heure suivant la prise. En cas de diarrhée, la posologie habituelle doit être poursuivie. L'absorption de l'atovaquone peut être réduite chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements, mais la diarrhée ou les vomissements n'ont pas été associés à une réduction de l'efficacité dans les essais cliniques portant sur ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR pour la prophylaxie du paludisme. Toutefois, comme pour les autres agents antipaludéens, il convient de conseiller aux sujets souffrant de diarrhée ou de vomissements de poursuivre les mesures de prévention du paludisme en respectant les mesures de protection individuelle (répulsifs, moustiquaires).
Chez les patients atteints de paludisme aigu qui présentent une diarrhée ou des vomissements, un autre traitement doit être envisagé. Si ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR est utilisé pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient devront être étroitement surveillés.
ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n'a pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères du paludisme compliqué, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.
Des réactions allergiques sévères (y compris anaphylaxie) ont parfois été rapportées chez des patients sous ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR. En cas de survenue de réactions allergiques (voir la section 4.8), le traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR doit être interrompu rapidement et un traitement approprié doit être instauré.
Il a été démontré que ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n’était pas efficace contre les hypnozoïtes de Plasmodium vivax car une récidive parasitaire est fréquemment survenue lors du traitement d'un paludisme à P. Vivax par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR en monothérapie. Les voyageurs fortement exposés à P. vivax ou P. ovale, et ceux qui développent un paludisme causé par l'un ou l'autre de ces parasites, devront avoir recours à un traitement supplémentaire avec un médicament actif contre les hypnozoïtes.
En cas de recrudescence des infections dues à P.falciparum après un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR, ou en cas d’échec de la chimioprophylaxie par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR, les patients doivent être traités avec un autre schizonticide sanguin, car ces événements peuvent refléter une résistance du parasite.
La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément de la tétracycline (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir la section 4.5).
L'administration concomitante de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir la section 4.5).
L’utilisation concomitante de métoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir la section 4.5).
La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR chez des patients sous traitement continu par de la warfarine et autres anticoagulants coumariniques (voir la section 4.5).
L’atovaquone peut augmenter la concentration de l’étoposide et de son métabolite (voir la section 4.5).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il convient de recommander, dans la mesure du possible, des alternatives à ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR pour le traitement du paludisme aigu à P. falciparum (voir les sections 4.2, 4.3 et 5.2).
La sécurité et l'efficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n'ont pas été établies pour la prophylaxie du paludisme à les patients pesant moins de 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée car elle est connue pour réduire les concentrations plasmatiques d'atovaquone d'environ 50 % et 34 %, respectivement (voir rubrique 4.4).
Le traitement concomitant par métoclopramide a été associé à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir la section 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.
En cas d’association avec l’éfavirenz ou des inhibiteurs de protéases boostés, une diminution des concentrations d’atovaquone pouvant aller jusqu’à 75 % a été observée. Cette association doit être évitée dans la mesure du possible (voir rubrique 4.4).
Le proguanil peut potentialiser l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. Il convient de rester vigilant en cas d’instauration ou d’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement du paludisme par l’association atovaquone/proguanil chez les patients sous traitement continu par anticoagulants oraux. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR ou après son arrêt, en fonction des résultats de l’INR.
Le traitement concomitant par tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.
L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir entraîne une diminution de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC à 90 % : 8–35 %). Il convient de rester vigilant lors de la prescription d'atovaquone avec l'indinavir en raison de la diminution des concentrations minimales d'indinavir .
La co-administration d’atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour à des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, pour la prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire (PCP) a augmenté les concentrations plasmatiques (ASC) de l'étoposide et de son métabolite, le catéchol d'étoposide, d'une valeur médiane de 8,6 % (P = 0,055) et de 28,4 % (P = 0,031) (respectivement par rapport à la co-administration d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Il convient de rester vigilant chez les patients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir la rubrique 4.4).
Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Cependant, les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, inhibiteurs (par exemple moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (par exemple artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 ne sont pas connues (voir rubrique 5.2)
L'atovaquone est fortement liée aux protéines (> 99 %) mais ne déplace pas d'autres molécules fortement liées aux protéines in vitro ce qui indique que des interactions médicamenteuses significatives résultant d'un déplacement sont peu probables .
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil administrés simultanément chez la femme enceinte n'a pas été établie et le risque potentiel n’est pas connu.
Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité de l'association thérapeutique. Les composants individuels n'ont révélé aucun effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides au cours d'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3). L'utilisation de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour le fœtus.
Le composant proguanil d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Il n'existe pas de données cliniques indiquant que la supplémentation en folates diminue l'efficacité du médicament.
Pour les femmes en capacité de procréer qui reçoivent des suppléments de folate pour prévenir les anomalies congénitales du tube neural, ces suppléments doivent être poursuivis pendant le traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR.
Au cours d’une étude menée chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait maternel représentaient 30 % des concentrations concomitantes d'atovaquone dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'atovaquone est excrétée dans le lait maternel humain.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel humain en faibles quantités.
ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR ne doit pas être pris par les femmes qui allaitent.
Fertilité
Il n’existe pas de données ou des données insuffisantes concernant la fertilité des mâles et des femelles.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Au cours des essais cliniques portant sur atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et une toux.
Au cours des essais cliniques portant sur atovaquone/proguanil pour la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, des douleurs abdominales et une diarrhée.
Le tableau suivant résume les effets indésirables ayant été rapportés comme ayant une relation de cause à effet suspectée (au moins possible) avec le traitement par atovaquone/proguanil, dans les essais cliniques et les notifications spontanées après commercialisation. La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence :
très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les données de sécurité à long terme chez les enfants sont limitées. En particulier, les effets à long terme d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.
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Classes de systèmes d'organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée2 |
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Affections du système sanguin et lymphatique |
Anémie |
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Pancytopénie chez les patients avec insuffisance rénale sévère3 |
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Affections du système immunitaire |
Réactions allergiques |
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Angiœdème 3 Anaphylaxie (voir rubrique 4.4), vasculite3 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hyponatrémie1 |
Elévation du taux d'amylase1 |
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Affections psychiatriques |
Rêves anormaux Dépression |
Anxiété |
Hallucinations |
Attaque de panique Pleurs Cauchemars Troubles psychotiques |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Insomnie, Sensations vertigineuses |
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Convulsions |
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Affections cardiaques |
Palpitations |
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Tachycardie |
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Affections gastro-intestinaux |
Nausées1 Vomissements Diarrhée Douleurs abdominales |
Stomatite |
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Intolérance gastrique3 Ulcérations buccales3 |
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Affections hépatobiliaires |
Elévation des enzymes hépatiques1,4 |
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Hépatite Cholestase3 |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutanés |
Prurit Rash |
Perte de cheveux ou de poils Urticaire |
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Syndrome de Stevens-Johnson Erythème polymorphe Phlyctènes Exfoliation cutanée Réactions de photosensibilité |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fièvre |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux |
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1. Fréquence estimée sur la base des études initiales conduites avec atovaquone. Les doses d'atovaquone utilisées dans les études conduites avec l'atovaquone étaient plus élevées que celles utilisées dans le paludisme et les complications rapportées étaient le plus souvent en relation avec la pathologie liée au VIH sous-jacente. En conséquence, la relation de causalité entre les effets indésirables et l'atovaquone est difficile à mesurer. Ces effets ont pu être notés à une fréquence moins élevée ou ne pas être notés du tout, au cours d'essais cliniques avec l'association atovaquone/proguanil.
2. Effets rapportés par notifications spontanées de pharmacovigilance après mise sur le marché. La fréquence ne peut être déterminée.
3. Effets rapportés avec le proguanil.
4. Les anomalies hépatiques rapportées au cours des essais cliniques conduits avec l'association atovaquone/proguanil ont été réversibles et sans conséquences cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou suggérer une prise en charge spécifique d’un surdosage de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage d’atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique standard.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR est une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme un schizonticide sanguin et a également une activité contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.
Mécanisme d’action
L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide desoxyribonucléique du plasmodium.
L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane mitochondrial. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant de son métabolite le cycloguanil. Le proguanil, à lui seul, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ce dernier mécanisme pourrait expliquer la synergie rencontrée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.
Microbiologie
L’atovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp (CI50 in vitro vis-à-vis de P. falciparum 0,23 - 1,43 ng/mL).
L’atovaquone ne présente pas de résistance croisée avec d’autres médicaments antipaludéens actuellement utilisés.
Parmi plus de 30 isolats de P. falciparum, une résistance in vitro a été détectée contre la chloroquine (41 % des isolats), la quinine (32 % des isolats), la méfloquine (29 % des isolats) et l’halofantrine (48 % des isolats), mais pas contre l’atovaquone (0 % des isolats).
L’activité antipaludéenne du proguanil s’exerce principalement par l’intermédiaire du métabolite principal, le cycloguanil (CI50 in vitro vis-à-vis de diverses souches de P. falciparum 4-20 ng/ml ; on observe une activité in vitro du proguanil et d’un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide, à 600-3000 ng/ml).
L'atovaquone/proguanil agit comme un schizonticide sanguin et également contre les schizontes hépatiques de P. falciparum, résistants à d’autres antipaludéens tels que la chloroquine, l’halofantrine, la méfloquine, l’amidiaquine, et la chloroquine + pyriméthamine/sulfadoxine.
Des études in vitro sur P. falciparum ont révélé que l’association d’atovaquone et de proguanil avait un effet synergique. Cette efficacité accrue a également été démontrée au cours d’études cliniques menées chez des patients immunisés et non immunisés.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'atovaquone est un composé hautement lipophile, et faiblement soluble dans l'eau. La pharmacocinétique de l’atovaquone est similaire pour les sujets sains et pour les patients infectés par le VIH. Il n’existe pas de données de biodisponibilité chez les sujets sains. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.
La prise d’un repas riche en graisses avec l'atovaquone augmente la vitesse et l'étendue de l'absorption. L'ASC augmente de 2 à 3 fois et la Cmax de 5 fois par rapport aux valeurs observées à jeun. Il est recommandé aux patients de prendre les comprimés de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR avec de la nourriture ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).
Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbé, indépendamment de la prise de nourriture.
Distribution
Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %) mais ne déplace pas d'autres molécules fortement liées aux protéines in vitro, ce qui indique que des interactions médicamenteuses significatives résultant d'un déplacement sont peu probables.
Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.
Le proguanil est lié à 75 % aux protéines. Après administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 L/kg.
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'est pas affectée par l’une ou l'autre molécule.
Biotransformation
Rien n'indique que l'atovaquone soit métabolisée. Son excrétion dans l'urine est négligeable et la molécule mère est principalement (> 90 %) éliminée sous forme inchangée dans les fèces.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, et moins de 40 % sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans l'urine.
Lors de l'administration d’ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR aux doses recommandées, l'état du métabolisme du proguanil ne semble pas avoir d'implications pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2–3 jours chez l'adulte et de 1–2 jours chez l'enfant.
La demi-vie d'élimination du proguanil et du cycloguanil est d'environ 12–15 heures chez l'adulte et l'enfant.
La clairance orale de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 80 kg que chez un sujet de 40 kg. La clairance orale moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant de 10 à 80 kg était comprise entre 0,8 et 10,8 L/h pour l'atovaquone et entre 15 et 106 L/h pour le proguanil.
Pharmacocinétique chez les personnes âgées
Il n'existe pas de variation cliniquement significative en termes de taux moyen ou d’étendue de l'absorption de l'atovaquone ou du proguanil entre les patients âgés et les patients jeunes. La disponibilité systémique du cycloguanil est plus élevée chez les personnes âgées que chez les patients jeunes (l'ASC est augmentée de 140 % et la Cmax de 80 %), mais il n'existe pas de variation cliniquement significative au niveau de sa demi-vie d'élimination (voir rubrique 4.2).
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, les données relatives à la clairance orale et/ou ASC pour l’atovaquone, le proguanil et le cycloguanil, se situent dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et du cycloguanil (t1/2 37 h) sont prolongées, entrainant un risque d'accumulation du médicament en cas d’administration répétée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'existe pas de variation cliniquement significative de l'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil sans variation au niveau de la demi-vie d'élimination et une diminution de 65–68 % de la Cmax et de l'ASC du cycloguanil ont été observées.
Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité après administration réitérée
Les résultats des études de toxicité après administration répétée de l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil étaient entièrement liés au proguanil et ont été observés à des doses n'offrant pas de marge d'exposition significative par rapport à l'exposition clinique attendue. Etant donné que le proguanil a été largement utilisé, et en toute sécurité, dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour la situation clinique.
Etudes de toxicité pour la reproduction
Chez le rat et le lapin, il n'existe pas de preuve de tératogénicité pour l'association thérapeutique. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'association sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal, mais les études sur les composants individuels de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n'ont révélé aucun effet sur ces paramètres. Au cours d’une étude de tératogénicité chez le lapin utilisant l'association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée à une exposition systémique similaire à celle observée chez l’être humain après une utilisation clinique.
Potentiel mutagène
Un large éventail de tests de mutagénicité a démontré que ni l'atovaquone ni le proguanil n’avaient une activité mutagène en monothérapie.
Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'atovaquone en association avec le proguanil.
Le cycloguanil, un métabolite actif du proguanil, s'est également révélé négatif dans le test d'Ames, mais positif dans le test du lymphome de la souris et le test du micronoyau de la souris. Ces effets positifs du cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits ou supprimés par une supplémentation en acide folinique.
Cancérogénicité
Les études d'oncogénicité de l'atovaquone en monothérapie chez la souris ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Aucun résultat de ce type n'a été observé chez le rat et les tests de mutagénicité se sont révélés négatifs. Ces résultats semblent être dus à la sensibilité inhérente des souris à l'atovaquone et ne sont pas considérés comme pertinents dans la situation clinique.
Les études d’oncogénicité portant sur le proguanil en monothérapie n'ont révélé aucun signe de cancérogénicité chez le rat et la souris.
Aucune étude d’oncogénicité n'a été réalisée sur le proguanil en association avec l'atovaquone.
Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose à faible substitution, povidone (K30), carboxyméthylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PVDC (transparent) et PVC/PVDC/Aluminium.
Présentations : 12, 24, 36 ou 60 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 496 686 3 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).
· 34009 496 688 6 1 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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