ANSM - Mis à jour le : 01/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tartrate de brimonidine.................................................................................... 0,25 mg (0,025% p/p)

Pour 1 mL de solution.

Equivalent à 0,0085 mg de tartrate de brimonidine par goutte.

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium (0,01%)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune (pH : 6,3-6,7. Osmolalité : 275-320 mOsm/kg).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament sous forme de collyre est indiqué chez l’adulte dans le traitement topique de l’hyperémie conjonctivale isolée due à une irritation oculaire mineure.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée est d’une goutte dans l'œil ou les yeux affecté(s) toutes les 6 - 8 heures, maximum 4 fois par jour.

Une diminution de la rougeur oculaire devrait se produire dans les 5 à 15 minutes. Si les symptômes s’aggravent ou persistent au-delà de 72 heures, l'utilisation du produit doit être interrompue et le patient doit être réexaminé (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie oculaire.

Il est conseillé d’instiller LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution dans l’œil affecté (ou les yeux affectés) en pratiquant une occlusion nasolacrymale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes. Cette méthode pourra ainsi contribuer à diminuer le passage systémique du médicament, réduire l’apparition d’effets indésirables systémiques et augmenter son efficacité locale (oculaire).

En cas d’utilisation de plusieurs produits ophtalmiques topiques, les administrations de médicament doivent être espacées d’au moins 15 minutes.

Les mains seront soigneusement lavées avant de pratiquer l'instillation du collyre et après.

Ne pas toucher l’œil ou les surfaces voisines avec l’embout. Cela pourrait contaminer le collyre.

Patient souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

· Hyperémie oculaire prolongée ;

· Irritation oculaire prolongée ;

· Affections oculaires - Ecoulement mucopurulent des tissus oculaires ;

· Douleur oculaire ;

· Troubles/Changements de la vision.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution est uniquement destiné à un usage intermittent ou occasionnel.

Si elle peut être définie, la cause sous-jacente de l'hyperémie oculaire (par exemple, une réaction allergique, une maladie de l'œil sec) doit être traitée en priorité.

Une diminution de la rougeur oculaire devrait se produire dans les 5 à 15 minutes. Toutefois, si l'irritation oculaire s'aggrave ou persiste pendant plus de 72 heures, l'utilisation du produit doit être interrompue et le patient doit être réévalué.

Une irritation ou une rougeur des yeux causée par une maladie oculaire grave, telle qu'une infection, un corps étranger ou une lésion de la cornée, un glaucome aigu ou une iritis, nécessite une attention médicale immédiate.

Affections cardiovasculaires

En cas d'absorption systémique de la brimonidine (en cas d'utilisation incorrecte ou prolongée), des troubles cardiovasculaires peuvent être observés et une prudence particulière doit donc être appliquée chez les patients présentant :

· une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non-contrôlée ;

· une insuffisance cérébrale ou coronarienne ;

· un syndrôme de Raynaud ;

· une hypotension orthostatique ;

· une thromboangéite oblitérante.

Dépression du Système Nerveux Central

En cas d'absorption systémique de la brimonidine (en cas d'utilisation incorrecte ou prolongée) qui passe facilement la barrière hémato-encéphalique, une atténuation des fonctions du système nerveux central peut être observée (sensation de vertige, somnolence, sédation, etc.). Une telle activité peut entraîner l'augmentation des symptômes de la maladie et une prudence particulière doit donc être appliquée chez ces patients traités par ce médicament.

Utilisation simultanée d’autres produits ophtalmiques topiques

En cas d’utilisation simultanée de plusieurs médicaments ophtalmiques topiques, les administrations de médicament doivent être espacées d’au moins 15 minutes.

Patient souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique

La brimonidine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Une prudence particulière doit donc être appliquée chez ces patients.

Population pédiatrique

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du chlorure de benzalkonium, connu pour provoquer une irritation des yeux.

Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples. Les patients doivent éviter son utilisation avec les lentilles de contact souples. Il convient de retirer les lentilles de contact avant l’utilisation du collyre et d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Autres médicaments oculaires

Il n'existe actuellement aucune information concernant l'utilisation de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution et l'absorption d’autres produits oculaires concomitants. Cependant, un court intervalle de 15 minutes doit être maintenu entre l'application de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution et d'autres produits oculaires.

Médicaments systémiques

Il n'y a pas d'information disponible concernant l'utilisation de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution avec d'autres médicaments administrés par voie systémique. L'absorption systémique de la brimonidine après application ophtalmique topique de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution est limitée et une telle quantité du médicament n'est pas susceptible de constituer une menace systémique pour l'utilisation d'autres médicaments administrés par voie systémique (voir rubrique 5.2). Pour des concentrations de brimonidine supérieures à LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution (c'est-à-dire 0,2%), les interactions avec les médicaments suivants doivent être prises en compte.

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peuvent théoriquement interférer avec le métabolisme de la brimonidine et potentiellement entraîner une augmentation des effets secondaires systémiques tels que l'hypotension. La prudence est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs de l’IMAO, qui peuvent affecter le métabolisme et l'absorption des amines circulantes.

+ Antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques

La prudence est de mise chez les patients prenant des antidépresseurs qui peuvent affecter la transmission noradrénergique.

+ Dépresseurs du Système Nerveux Central

Bien que des études spécifiques sur les interactions médicamenteuses n'aient pas été menées avec le tartrate de brimonidine en solution ophtalmique, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

+ Bêta-bloquants, antihypertenseurs, glycosides cardiaques

La classe des alpha-agonistes peut réduire le pouls et la pression artérielle. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de médicaments tels que les bêta-bloquants (ophtalmiques et systémiques), les antihypertenseurs et/ou les glycosides cardiaques.

+ Agonistes / Antagonistes adrénergiques

Une attention particulière est recommandée lors de l’instauration (ou de la modification de la posologie) d’un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d’interagir avec les agonistes alpha-adrénergiques ou d’interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex : isoprénaline, prazosine).

+ Clonidine, chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine

Bien qu'actuellement, il n'existe pas de données sur le taux de catécholamines circulantes après administration de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine, il convient de faire preuve de vigilance lors de l'utilisation du collyre chez les patients prenant des médicaments tels que la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine, qui peuvent affecter le métabolisme et la captation des amines circulantes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la brimonidine chez la femme enceinte. Il a été démontré que la brimonidine, à des taux plasmatiques supérieurs à ceux atteints au cours du traitement chez l'homme, provoque une perte pré-implantatoire et une réduction de la croissance postnatale chez le lapin (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l'utilisation du médicament LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas dans quelle mesure le tartrate de brimonidine peut passer dans le lait maternel après une utilisation oculaire. Des études sur des animaux ont montré que la brimonidine et ses métabolites sont excrétés avec le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, l'utilisation de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution doit être évitée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données humaines indiquant que le tartrate de brimonidine appliqué par voie topique affecte la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comme tous les produits administrés dans l'œil, il peut provoquer une vision trouble transitoire, qui peut altérer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines, notamment la nuit ou en cas d'éclairage réduit. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier la fréquence des effets indésirables :

Très fréquent (1/10)

Fréquent (1/100, <1/10)

Peu fréquent (1/1 000, <1/100)

Rare (1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le profil de sécurité de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution s'est avéré être similaire au profil de sécurité du placebo (excipients).

En raison de la concentration plus faible du médicament LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution, le risque potentiel de survenue des effets connus de la classe pharmacologique devrait être plus faible qu'avec la brimonidine 0,2%, collyre, en particulier les effets systémiques en raison de l'exposition systémique négligeable du médicament LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution (voir rubrique 5.2).

Dans les études cliniques menées chez des enfants traités par la brimonidine en collyre à une concentration plus élevée (0,2 %) dans le cadre du traitement médical du glaucome congénital, des symptômes de surdosage en brimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée ont été rapportés (voir rubrique 4.9).

En tenant compte du fait que la concentration de 0,025% de la brimonidine dans LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution est 8 fois plus faible que celle utilisée dans le traitement du glaucome (0,2%), on peut supposer que le risque d'effets secondaires graves liés au Système Nerveux Central et aux tissus périphériques devrait également être significativement plus faible pour LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Surdosage ophtalmique

Il n'y a pas de données disponibles concernant d'éventuels surdosages chez l'adulte suite à une utilisation ophtalmologique quel que soit le dosage.

Surdosage résultant d’une ingestion accidentelle

Il existe très peu d’information concernant l’ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes.

Le seul effet indésirable rapporté à ce jour est une hypotension après ingestion d’une solution de brimonidine à 0,2%. Cet épisode d’hypotension a été suivi d’une hypertension rebond.

Le traitement d’un surdosage oral consiste en une thérapie symptomatique et de support ; les voies respiratoires du patient doivent être surveillées.

Des cas de surdosage oral avec d'autres alpha-2-agonistes ont été rapportés ; ils ont provoqué des symptômes tel que hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.

Population pédiatrique

Des cas d’effets indésirables graves à la suite d’une ingestion accidentelle d’une solution de brimonidine à 0,2% par des enfants ont été publiés ou notifiés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du Système Nerveux Central, typiquement un coma transitoire ou un faible niveau de conscience, une léthargie, une somnolence, une hypotonie, une bradycardie, une hypothermie, une pâleur, une dépression respiratoire et une apnée, qui ont nécessité une admission en unité de soins intensifs avec intubation si nécessaire. L’évolution a été favorable chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS OPHTALMOLOGIQUES, code ATC : S01GA07.

Mécanisme d’action

La brimonidine est un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha-2 qui agit sur les nerfs sympathiques pour provoquer une vasoconstriction. Elle est 1000 fois plus sélective pour les récepteurs adrénergiques alpha-2 que pour les récepteurs adrénergiques alpha-1.

Les récepteurs adrénergiques alpha-2 sont présents de manière pré- et post-synaptique dans les tissus vasculaires. Les récepteurs adrénergiques alpha-2 présynaptiques agissent comme un mécanisme de feedback négatif ; l'activation de ces récepteurs inhibe la libération de noradrénaline. L'activation des récepteurs adrénergiques alpha-2 post-synaptiques diminue l'AMPc intracellulaire entraînant des effets spécifiques aux tissus, y compris des effets vasoactifs.

Il a été démontré que la brimonidine agit à la fois sur les récepteurs adrénergiques alpha-2 pré- et post-synaptiques dans le corps ciliaire pour réguler la pression intraoculaire. La vasoconstriction régulée par les récepteurs adrénergiques alpha-2 semble se produire principalement sur le réseau veineux.

Dans l'œil, il a été démontré que l'agonisme des récepteurs adrénergiques alpha-2 régule la pression intraoculaire en modulant la libération de neurotransmetteurs et la constriction des vaisseaux sanguins ciliaires dans le corps ciliaire et en augmentant l'écoulement uvéoscléral.

Des récepteurs adrénergiques alpha-2 ont été identifiés dans des échantillons biopsiques de conjonctive humaine, ce qui confirme les effets vasoconstricteurs (blanchiment) observés sur la conjonctive.

Effets pharmacodynamiques

LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution a un délai d’action rapide sur l'hyperémie conjonctivale dès 1 minute et un effet durable jusqu'à 8 heures.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution instillé 4 fois par jour ont montré une supériorité par rapport au placebo dans la réduction constante de l'hyperémie oculaire sans tachyphylaxie significative. Des sujets présentant une hyperémie oculaire isolée sans affection sous-jacente ont été inclus dans deux études randomisées contrôlées avec une durée de 28 jours pour l’une et de 5 semaines pour l’autre.

Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre la brimonidine 0,25 mg/mL (N=78) et le placébo (N=39). La durée des études était respectivement de 28 jours et de 5 semaines. Le changement moyen du score de rougeur oculaire était de -1,36 points pour les sujets sous brimonidine et de -0,24 pour les sujets sous placébo, mesuré à partir de 5 minutes après l’instillation jusqu'à 240 minutes après l’instillation.

La sécurité de la brimonidine a été évaluée chez 475 sujets. L'incidence des effets indésirables était comparable à celle du placebo. Aucune modification cliniquement significative de la pression intra-oculaire n'a été observée chez les participants à l'étude.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration oculaire, l'absorption intraoculaire est rapide. Après une seule administration topique de brimonidine à 0,5% chez le lapin, des taux mesurables de brimonidine ont été observés dans tous les tissus oculaires évalués (la conjonctive, la cornée, l’humeur aqueuse, l’iris, le corps ciliaire et le cristallin) dans les 10 minutes suivant l'administration.

Chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée après administration orale.

Après l'administration oculaire topique de LUMOBRY 0,25 mg/mL, collyre en solution chez 14 volontaires sains, l'exposition systémique était inférieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ, c'est-à-dire < 0,0250 ng/mL) chez tous les sujets sauf 1 chez lequel la Cmax était de 0,0253 ng/mL.

Distribution

Il a été démontré que la brimonidine est distribuée dans tous les tissus oculaires après une administration oculaire chez le lapin. Chez l'homme, les taux moyens de brimonidine dans les échantillons d'humeur aqueuse obtenus environ 1 h après une seule goutte de 30 µL de brimonidine à 0,1% ou 0,15% étaient respectivement de 59,4 ng/mL ou 95,5 ng/mL. La brimonidine se lie au pigment, ce qui entraîne des taux plus élevés dans les tissus pigmentés (par exemple, l'iris). Cependant, des études cliniques à long terme chez l'homme suggèrent qu'il n'y a pas d'effets indésirables associés à la liaison aux tissus pigmentés.

Il est rapporté qu'après administration oculaire d'une solution à 0,2%, deux fois par jour, pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques sont faibles (Cmax moyenne 0,06 ng/mL). Il existe une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (deux fois par jour pendant 10 jours). L'ASC_0-12h à l'état d'équilibre est rapportée à 0,31 ng*h/mL, contre 0,23 ng*h/mL après la dose initiale. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation systémique après administration topique chez l'homme était d'environ 3 heures. La liaison de la brimonidine aux protéines plasmatiques après administration topique chez l'homme est d'environ 29%.

Biotransformation

Des études in vitro utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l’aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l’élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.

Élimination

Après administration orale chez l’homme, la brimonidine est rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75%) est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites dans un délai de 5 jours ; aucun produit non métabolisé n’a été détecté dans l’urine.

Linéarité/non-linéarité

Les données disponibles sur la pharmacocinétique du tartrate de brimonidine en instillation oculaire sont limitées et aucune information sur la linéarité ou la non-linéarité n'est disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'influence de la brimonidine appliquée par voie oculaire sur la gestation animale. On ne sait pas non plus si la brimonidine est excrétée dans le lait des animaux après administration oculaire.

Chez le lapin, il a été démontré que le tartrate de brimonidine (per os), à des taux plasmatiques supérieurs à ceux atteints lors d'un traitement chez l'homme, entraîne une augmentation des pertes pré-implantatoires et une réduction de la croissance postnatale. Le composé est excrété dans le lait de la rate qui allaite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycérine (Glycérol) (E422)

Borate de sodium décahydraté (Borax) (E285)

Acide borique (E284)

Chlorure de potassium (E508)

Chlorure de calcium dihydraté

Chlorure de sodium

Chlorure de benzalkonium (BKC) solution à 25%

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) (E524)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) (E507)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans

Après première ouverture du flacon : à conserver au maximum 121 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (PEBD) à embout compte-goutte (PEBDL) de 10 mL contenant 7,5 mL de solution et muni d’un bouchon (PP/PEHD) à vis en deux parties avec une sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE CHAUVIN

416 RUE SAMUEL MORSE – CS99535

34961 MONTPELLIER

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 604 4 9 : 7,5 mL en flacon multidose (PEBD). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I

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