ANSM - Mis à jour le : 30/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL contient 20 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 10 mL contient 200 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 50 mL contient 1 000 mg d’étoposide.

Excipients à effet notoire :

Alcool benzylique : 20 mg/mL.

Ethanol à 96 % : 260,6 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Le produit est une solution jaune pâle limpide, pratiquement exempte de particules.

pH : 3,1 – 4,0.

Osmolarité : 338 – 404 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules chez l’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Néoplasie trophoblastique gestationnelle

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en traitement de première et de seconde intentions, en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés, pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chez l’adulte.

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire résistant/réfractaire au platine chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ETOPOSIDE HIKMA doit être administré et surveillé uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation de produits médicaux antinéoplasiques (voir rubrique 4.4).

Population adulte

La dose recommandée d’étoposide chez les patients adultes est de 50 à 100 mg/m²/jour aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m² aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à d’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présence d’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm³, qui n’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. En présence d’une clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 mL/min, une diminution de la dose de 25 % est recommandée.

Précautions d’administration

Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution d’étoposide. Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle à étoposide peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution d’étoposide entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer la muqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Ce médicament contient de l'alcool benzylique. Pour les mises en garde et précautions à prendre en compte avant le début du cycle de traitement (voir rubrique 4.4).

Lymphome de Hodgkin ; lymphome non-hodgkinien ; leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE HIKMA a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m²/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasies trophoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire.

La sécurité et l’efficacité d’étoposide chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voir rubrique 5.2)

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification de la dose initiale suivante doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologique supplémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide est davantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieures chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4). L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicament peut être administré avant et après l’hémodialyse (voir rubrique 4.9).

Mode d’administration

L'étoposide solution à diluer pour perfusion 20 mg/mL doit être dilué immédiatement avant utilisation avec une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % pour obtenir une plage de concentration de 0,2 à 0,4 mg/mL.

L'étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4). Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Allaitement (voir rubrique 4.6).

L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre‑indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’étoposide doit être administré et surveillé sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où étoposide est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin.

La reprise du traitement par étoposide doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicité récurrente d’autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression est dose-limitante et la toxicité la plus significative associée au traitement par étoposide. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Les patients traités par étoposide devront faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque dose suivante d’étoposide : numération plaquettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. L’étoposide ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm³, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm³, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 mL/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l’instauration du traitement par étoposide.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies contenant de l’étoposide.

Ni le risque cumulé et ni les facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire ne sont inconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des doses cumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d’épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ 32 mois.

Hypersensibilité

Les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l’apparition possible de réactions anaphylactiques à l’étoposide, pouvant se manifester par frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique.

L'étoposide doit être arrêté immédiatement, suivi de l'administration d'agents vasopresseurs, de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou de solutés de remplissage de volume à la discrétion du médecin. Une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion a été observée lorsque des filtres en ligne ont été utilisés pendant l’administration d’étoposide. Les filtres en ligne ne doivent pas être utilisés.

Hypotension

L’étoposide doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d’une période de 30 à 60 minutes) car l’hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site d’injection

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendant l’administration d’étoposide. En raison du risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Sérum albumine basse

Une sérum albumine basse est associée à une exposition accrue à l’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l’étoposide.

Insuffisance rénale aiguë

Principalement chez les enfants, une insuffisance rénale aiguë réversible a été rapportée lorsqu'une dose élevée (2 220 mg/m² ou 60 mg/kg) d'étoposide et une irradiation corporelle totale ont été utilisées pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La fonction rénale doit être évaluée avant et après l'administration d'ETOPOSIDE HIKMA jusqu'à récupération complète de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 mL/min) à sévère (ClCr < 15 mL/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit être administré à une dose réduite (voir rubrique 4.2).

Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.

Fonction hépatique altérée

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire contrôler régulièrement leur fonction hépatique en raison du risque d'accumulation d'étoposide.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

Excipient(s) que le clinicien doit connaître :

Ethanol à 96 %

Ce médicament contient 260,6 mg d'alcool (éthanol) par mL.

La quantité contenue dans un flacon de 5 mL de ce médicament équivaut à 32 mL de bière ou 13 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 10 mL de ce médicament équivaut à 64 mL de bière ou 27 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 20 mL de ce médicament équivaut à 128 mL de bière ou 53 mL de vin.

Une dose de 150 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un nouveau-né prématuré et pesant 2 kg entraînerait une exposition à 156 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d'alcoolémie (TA) d'environ 26 mg/100 mL.

Une dose de 150 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un nouveau-né pesant 3,5 kg entraînerait une exposition à 134 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d'alcoolémie (TA) d'environ 22 mg/100 mL.

Une dose de 120 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un adulte pesant 70 kg entraînerait une exposition à 37,97 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d’alcoolémie d’environ 6,3 mg/100 mL.

La co-administration avec des médicaments contenant par exemple du propylèneglycol ou de l'éthanol peut conduire à une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant des capacités métaboliques faibles ou immatures.

L'alcool contenu dans ce médicament est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure une sensation de somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, car elle peut affecter le jugement et la rapidité avec laquelle vous réagissez.

A prendre en compte dans les groupes à haut risque comme les patients épileptiques ou hépatiques, les femmes enceintes ou allaitantes.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Il est nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme.

Alcool benzylique

ETOPOSIDE HIKMA contient de l'alcool benzylique. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des événements indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome haletant »). La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle la toxicité peut se produire n'est pas connue.

Il existe un risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.

Des volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et uniquement, si nécessaire, en particulier chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'étoposide ne doit pas être administré au nouveau-né (jusqu'à 4 semaines) et ne doit pas être utilisé pendant plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans).

L'étoposide ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l'allaitement car de grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre organisme et provoquer des effets indésirables (appelés « acidose métabolique »). (Voir la rubrique 4.6.)

Polysorbate 80

Ce médicament contient 80 mg de polysorbate 80 par mL.

Chez les nourrissons prématurés, un syndrome potentiellement mortel d'insuffisance hépatique et rénale, de détérioration pulmonaire, de thrombocytopénie et d'ascite a été associé à un produit injectable à base de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Chez les nouveau-nés, des doses > 80 mg/kg/jour de polysorbate ont provoqué une hépatotoxicité sévère (mortelle).

Le risque d'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc doit être pris en compte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’étoposide

La ciclosporine à dose élevée, donnant des concentrations supérieures à 2 000 ng/mL, a entraîné, lorsque qu’elle est associée à l'étoposide oral, une augmentation de l'exposition (ASC) à l'étoposide de 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, et d’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance d’étoposide et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacer l'étoposide lié aux protéines plasmatiques.

Effets de l’étoposide sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’ETOPOSIDE HIKMA peut diminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement l’INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de l’étoposide induise des effets additifs ou synergiques (voir rubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l’étoposide au cours d’études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. ETOPOSIDE HIKMA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOSIDE HIKMA pour l’enfant allaité. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par ETOPOSIDE HIKMA, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. L’étoposide peut provoquer des effets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, telles que fatigue, somnolence, nausées, vomissements, cécité corticale, réactions d’hypersensibilité avec hypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ces effets indésirables de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par étoposide. Dans les études cliniques avec étoposide administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m², les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur étoposide et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé l’étoposide en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélodépression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportée à la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20^e jour et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonction de la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à 1 000 cellules/mm³) ont été observés chez 91 % et 17 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50 000 cellules/mm³) ont été observés chez 23 % et 9 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par l'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales de l’étoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris en charge par un traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 66 % des patients traités par l’étoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par l’étoposide et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à l’électrocardiogramme. L'hypotension se rétablit généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à d’autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d’utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a été observée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez les patients recevant de l’étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminé. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant par frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit, hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par l’étoposide dans 7 études cliniques) des patients traités par l’étoposide. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à l’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs, de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont été rapportées avec l’étoposide. L’apnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés depuis la commercialisation de produits à base d’étoposide (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide administrées par voie intraveineuse pendant 3 jours ont entraîné une mucite sévère et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été rapportées chez des patients recevant des doses intraveineuses d'étoposide supérieures aux doses recommandées. Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent être étroitement surveillés. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : cytostatiques, alcaloïdes végétaux et autres produits d’origine naturelle, dérivés de la podophyllotoxine, Code ATC : L01CB01

Mécanisme d’action

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 µg/mL ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 µg/mL), la prophase est inhibée. L’appareil microtubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal de l’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à 29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97 %) aux protéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au taux d’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.

Après une perfusion intraveineuse, les valeurs de C_max et d'ASC présentent une variabilité intra- et inter-sujet marquée

Biotransformation

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6-O-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’un isomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de l’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voie impliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.

Élimination

En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5 heures et une demi-vie d’élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 mL/min ou 16 à 36 mL/min/m² et comme la demi-vie d’élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100-600 mg/m². Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C¹⁴ (100-124 mg/m²), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après 120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

Linéarité/non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m². Pour la même plage de doses, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’ASC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à l’état d’équilibre sont diminuées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Population âgée

Bien que des différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients ≤ 65 ans et > 65 ans aient été observées, elles ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en 24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne de l’étoposide est de 7 à 10 mL/min/m², soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m².

Par conséquent, l’étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’une maladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connu chez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de l’ALAT est associée à une diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumine plasmatique et la clairance rénale de l’étoposide.

Genre

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l’étoposide marqué au C¹⁴ aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par la phénylbutazone, l’aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chez les rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légère détérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose (d’après des doses en mg/m²) pour ces observations au niveau de dose sans effet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ 0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, les espèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agents cytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de la spermatogenèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats et les souris.

Mutagénicité

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré une embryotoxicité et une tératogénicité liée à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme d’action, l’étoposide doit être considéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide citrique anhydre, alcool benzylique, polysorbate 80, polyéthylène glycol, éthanol à 96 %

6.2. Incompatibilités  

ETOPOSIDE HIKMA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments lors de son administration.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon non ouvert : 2 ans.

Après ouverture :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution à diluer contenue dans le flacon percuté a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante, exposé ou protégé de la lumière, et pendant 28 jours entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,2 mg/mL a été démontrée (avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 24 heures à température ambiante.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,4 mg/mL a été démontrée (avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 12 heures à température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures pour une concentration de 0,2 mg/mL et 12 heures pour une concentration de 0,4 mg/mL.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Conservez les flacons dans l'emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour la conservation des flacons percutés et des solutions après la dilution, se référer à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5, 10, 20, 25 et 50 mL en flacons (verre de type I), avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule « flip-off ». Boîtes de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits cytostatiques. Prenez toujours des mesures pour éviter l'exposition. Comme pour les autres composés potentiellement toxiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation et de la préparation des solutions d'étoposide. Des réactions cutanées associées à une exposition accidentelle à l'étoposide peuvent survenir. L'utilisation de gants est recommandée. Si l'étoposide devait entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l'eau et au savon et rincer la muqueuse à l'eau.

Si la solution montre des signes de précipitation ou contient des particules visibles, elle doit être jetée.

L'ETOPOSIDE HIKMA doit être dilué avant utilisation avec du chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) ou du glucose injectable (5 % p/v), à une concentration de 0,2 mg/mL (soit 1 mL de concentré dans 100 mL de diluant) à 0,4 mg/mL (soit 2 mL de concentré dans 100 mL de diluant).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A/8B

FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 978 9 1 : 5 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 0 7 : 10 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 1 4 : 20 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 2 1 : 25 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 3 8 : 50 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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