ANSM - Mis à jour le : 23/03/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 g de gel vaginal contient 50 microgrammes d’estriol.

Excipients : 1 g de gel vaginal contient 1,60 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique et 0,20 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gel vaginal.

Gel homogène, incolore, clair à légèrement translucide.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des symptômes d’atrophie vaginale due à une déficience en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

4.2. Posologie et mode d'administration  

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal est un médicament à base d’estrogènes seuls utilisé par voie vaginale.

Conseils sur la façon de débuter le traitement et sur le traitement d’entretien

GELISTROL peut être débuté à tout moment après la manifestation d’une vaginite atrophique.

Traitement initial : une dose d’applicateur de gel vaginal par jour pendant 3 semaines (de préférence au coucher). En traitement d'entretien, il est recommandé de prescrire une dose d’applicateur deux fois par semaine (de préférence au coucher). Une évaluation de la poursuite du traitement après 12 semaines doit être effectuée par le médecin.

Pour initier et poursuivre le traitement des symptômes de la post-ménopause, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible (voir également rubrique 4.4.)

Pour les produits à base d’œstrogènes pour application vaginale dont l’exposition systémique à l’œstrogène reste dans les valeurs normales de la ménopause, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif (voir rubrique 4.4).

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de l’application. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être appliquée et la patiente doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Administration :

GELISTROL doit être appliqué dans le vagin à l’aide d’un applicateur doseur, en suivant attentivement les instructions contenues dans la notice et ci-dessous.

Une dose d’applicateur (applicateur rempli jusqu’à l’anneau qui sert de repère) délivre une dose d’1g de gel vaginal contenant 50 microgrammes d’estriol. L’applicateur rempli doit être inséré dans le vagin et vidé, de préférence le soir.

Pour appliquer le gel, allongez-vous, avec les genoux pliés et écartés. Insérez doucement l’extrémité ouverte de l’applicateur profondément dans le vagin et enfoncez doucement le piston jusqu’au fond, aussi loin que possible pour vider le gel dans le vagin.

Après utilisation, retirez le piston de la canule puis, en fonction de la présentation, vous pouvez nettoyer ou jeter la canule comme indiqué dans les instructions de la notice.

4.3. Contre-indications  

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédents de maladie thromboembolique veineuse idiopathique ou présence de maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemples : angor, infarctus du myocarde)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la post-ménopause, l’estrogénothérapie locale ne doit être instaurée que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être entreprise au moins une fois par an et le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être poursuivi que tant que les bénéfices l’emportent sur les risques.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ne doit pas être associé à des préparations estrogéniques administrées en traitement systémique, il n’existe aucune étude sur la sécurité et les risques liés aux concentrations en estrogènes atteintes en traitement combiné.

L’applicateur vaginal peut occasionner des traumatismes locaux mineurs, notamment chez les femmes souffrant d’une atrophie vaginale importante.

Excipients

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217), qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Examen clinique/surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement avec estriol, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente et des contre-indications et mises en garde concernant le traitement.

Pendant toute la durée du traitement, il est recommandé d’effectuer des examens réguliers, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein » ci- dessous).

Des examens, incluant une mammographie, doivent être pratiqués conformément aux pratiques de dépistage actuellement en vigueur, adaptées aux besoins cliniques de la personne Toute infection vaginale doit être traitée avant le début du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir rubrique « Accidents thrombo-emboliques veineux » ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées (sévères) ;

· lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

GELISTROL est une préparation d’estriol à faible dose agissant localement. Par conséquent, la survenue des affections mentionnées ci-dessous est moins probable qu’avec un traitement systémique aux estrogènes.

Hyperplasie endométriale et carcinome

· Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes systémiques sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

· Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une application vaginale dont l'exposition systémique à l'œstrogène reste dans les valeurs normales de la ménopause, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif.

· La sécurité d’emploi pour l’endomètre des œstrogènes administrés par voie vaginale lors d’une utilisation à long terme (plus d’un an) ou répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il doit être réévalué au moins une fois par an.

· La survenue de métrorragies ou de « spottings » au cours du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

· La stimulation estrogénique non compensée peut conduire à une transformation prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit avec précaution chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique et s’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’œstrogènes avec application vaginale dont l’exposition systémique à l’œstrogène reste dans les valeurs normales de la ménopause. Cependant, ils doivent être pris en compte en cas d’utilisation à long terme ou répétée de ce produit.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des œstrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les œstrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d'une importante méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS systémique à base d’œstrogènes seuls qui apparaît dans les cinq années suivant le début de l‘utilisation et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS systémique est associé à un risque de 1,3 à 3 plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. La survenue d’un tel évènement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant des troubles thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et le THS peut augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risques reconnus pour les TEV sont : utilisation d’œstrogènes, âge avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée,,obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse / période post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Maladie des artères coronaires

Le traitement hormonal substitutif avec des préparations à effet systémique est associé à un risque accru de maladie coronarienne.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement hormonal substitutif avec des préparations à effet systémique est associé à un risque accru d’accident vasculaire cérébral ischémique. Cependant, comme le risque de base d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes à effets systémiques pouvant provoquer une rétention hydrique ou une augmentation de la concentration de triglycérides dans le plasma, les patientes présentant, respectivement, une insuffisance rénale ou cardiaque ou une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant les premières semaines du traitement. GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale contenant une faible dose d’estriol, il est peu probable qu’il ait des effets systémiques.

Les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants d’estriol.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème héréditaire ou acquis.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction entre GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal et d’autres médicaments n’a été réalisée. En raison de l’administration par voie vaginale et d’une absorption systémique minimale, il est peu probable qu’une interaction médicamenteuse quelconque cliniquement pertinente se produise avec GELISTROL. Cependant, la possibilité d‘interactions avec d’autres traitements vaginaux appliqués localement doit être prise en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Aucune donnée disponible.

Grossesse

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal impose l’arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’estriol n'est disponible.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes ayant subi une exposition involontaire.

Allaitement

GELISTROL 50 microgrammes/g - gel vaginal n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Des effets indésirables de l’estriol sont habituellement observés chez 3 à 10 % des patientes traitées.

En début du traitement, lorsque la muqueuse vaginale est encore atrophique, une irritation locale peut se développer sous la forme d’une sensation de chaleur et/ou de démangeaisons.

Les effets indésirables rencontrés lors des essais cliniques menés sur GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ont été classés par fréquence :

Classe d’organe	Fréquent (³1/100 ; <1/10)	Peu fréquent (³1/1 000 ; <1/100)	Rare (³1/10 000 ; <1/1000)
Affections des organes de reproduction et du sein	Prurit génital	Douleur pelvienne, rash génital
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Prurit au site d’application	Irritation au site d’application
Infections et infestations		Candidose
Affections du système nerveux		Céphalée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	Prurigo

GELISTROL est un gel vaginal pour traitement local qui contient une très faible dose d’estriol et est associé à une exposition systémique auto-limitée (qui s’est avérée être pratiquement négligeable après application répétée). Par conséquent, il est très improbable qu’il produise les effets les plus graves de l’estrogénothérapie orale substitutive

Effets de classe associés au THS systémique

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique et s’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’œstrogènes avec application vaginale (GELISTROL) dont l’exposition systémique à l’œstrogène reste dans les valeurs normales de la ménopause.

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS systémique a été associée à un risque légèrement accru de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse provenant de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer ovarien chez les femmes actuellement sous THS systémique par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % : 1,31–1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans sous THS pendant 5 ans, cela représente environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accidents thromboemboliques veineux

Le THS systémique est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 d’évènement thromboembolique veineux (TEV), comme une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel évènement est plus probable au cours de la première année sous THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - Risque augmenté de TEV après 5 ans d’utilisation

Age (années)	Incidence pour 1 000 femmes ayant pris un placebo sur une période de 5 ans	Rapport de risque et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 patientes ayant pris un THS
Œstrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3-10)

*Étude chez des femmes hystérectomisées

Risque d’accident ischémique cérébral

· Le THS systémique est associée à un risque relatif 1,5 fois plus élevé d’accident ischémique cérébral. Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique n’augmente pas pendant l’utilisation du THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de référence est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes sous THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4.)

Etudes WHI combinées - Risque augmenté d’accident ischémique cérébral* après 5 ans d’utilisation

Age (années)	Incidence pour 1 000 femmes ayant pris un placebo sur une période de 5 ans	Rapport de risque et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 patientes ayant pris un THS
50-59	8	1.3 (1.1 – 1.6)	3 (1-5)

*Aucune différence n’a été faite entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques

D’autres réactions indésirables ont été rapportées en association avec un traitement systémique à base d'œstrogènes/progestatifs :

· Maladie de la vésicule biliaire

· Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

· Démence probable après l’âge de 65 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La toxicité de l’estriol est très faible. Un surdosage avec GELISTROL 50 microgrammes/g - gel vaginal est très improbable après application vaginale. L’ingestion accidentelle d’une dose importante de gel peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux chez les femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Si nécessaire, un traitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes, code ATC : G03CA04

Traitement des symptômes vaginaux d’une déficience en œstrogènes. Les œstrogènes appliqués par voie vaginale atténuent les symptômes d’atrophie vaginale due à une déficience en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

L’efficacité du gel vaginal GELISTROL 50 microgrammes/g GELISTROL 50 mcg/g a été étudiée dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez des femmes ménopausées présentant des symptômes et des signes d’atrophie vulvovaginale.

L’application vaginale d’une faible dose d’estriol (50 microgrammes par application) améliore significativement l’indice de maturation de l’épithélium vaginal, le pH vaginal et les symptômes de l’atrophie vaginale tels que la fragilité, la sécheresse et la pâleur de la muqueuse et l’aplatissement des plis. L’analyse des réponses par symptôme (critère secondaire) a permis de constater que la signification statistique était atteinte pour la sécheresse vaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et la dysurie, après 12 semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après une première application de GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal, l’estriol est rapidement absorbé. La concentration plasmatique d’estriol atteint son pic de 106±63 pg/ml dans les 2 heures qui suivent l'application (entre 0,5 et 4 h).

Après 21 jours de traitement quotidien avec GELISTROL, la concentration plasmatique maximale moyenne d’estriol (±'écart-type) était de 22,80 (±15,78) pg/ml. Après le pic, les concentrations plasmatiques d’estriol diminuent de manière mono-exponentielle avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h., aucune accumulation ne se produit.

L’exposition systémique à l’estriol pendant l’administration bihebdomadaire de GELISTROL n’a pas été étudiée.

L’estriol est lié à 90 % à l’albumine plasmatique, et très peu à la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG). Le métabolisme de l’estriol consiste principalement en des mécanismes de conjugaison et de déconjugaison dans la circulation entéro-hépatique. La majeure partie de l’estriol est excrétée dans les urines sous forme conjuguée. Seule une petite fraction (≤ 2 %) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme non conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les propriétés toxicologiques de l’estriol sont bien connues. Il n’existe pas de données précliniques considérées comme pertinentes au regard de la sécurité clinique en dehors des données présentées dans les autres parties du résumé des caractéristiques du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycérol (E422)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217)

Polycarbophile

Carbomère

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tube en aluminium de 10 g et de 30 g.

Le tube de 10 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice et peut être commercialisé en 2 présentations :

- une plaquette thermoformée contenant 10 canules jetables avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

- une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

Le tube de 30 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice et peut être commercialisé en 2 présentations :

- trois plaquettes thermoformées contenant chacune 10 canules jetables avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

- une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ITALFARMACO S.A.

SAN RAFAEL 3

28108 ALCOBENDAS (MADRID)

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 616 8 8 : 30 g en tube (Aluminium) + 1 canule jetable + 1 piston réutilisable

· 496 951-9 ou 34009 496 951 9 5 : 30 g en tube (Aluminium) + 30 canules jetables + 1 piston réutilisable

· 34009 300 616 9 5 : 10 g en tube (Aluminium) + 1 canules jetables + 1 piston réutilisable

· 219 722-5 ou 34009 219 722 5 2 : 10 g en tube (Aluminium) + 10 canules jetables + 1 piston réutilisable

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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