LIDOCAINE AGUETTANT 20 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
||
ANSM - Mis à jour le : 16/11/2023
LIDOCAINE AGUETTANT 20 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de lidocaïne monohydraté.............................................................................. 21,32 mg
Quantité correspondant à chlorhydrate de lidocaïne anhydre................................................ 20,00 mg
Pour 1 mL de solution.
Un flacon de 20 ml contient 426,4 mg de chlorhydrate de lidocaïne monohydraté (quantité correspondant à 400 mg de chlorhydrate de lidocaïne anhydre).
Une ampoule de 10 ml contient 213,2 mg de chlorhydrate de lidocaïne monohydraté (quantité correspondant à 200 mg de chlorhydrate de lidocaïne anhydre).
Excipient à effet notoire : sodium.
Chaque ml de solution injectable contient 2,4 mg de sodium.
Chaque flacon de 20 ml contient 48 mg de sodium.
Chaque ampoule de 10 ml contient 24 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
LIDOCAINE AGUETTANT 20 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable est indiqué chez les adultes :
· en anesthésie loco-régionale.
· par voie intra-veineuse :
o en prévention des douleurs liées à l’injection de propofol
o en prévention des douleurs post-opératoires notamment afin d’accélérer la reprise du transit intestinal après chirurgie abdominale
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
A- Anesthésie loco-régionale :
En dehors de l'anesthésie locale par infiltration, la lidocaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésie loco-régionale.
La forme et la concentration utilisées varient en fonction de l'indication et de l'objectif à atteindre, de l'âge et de l'état pathologique du patient. Le niveau d'anesthésie obtenu est habituellement fonction de la dose totale administrée. La dose à injecter dépend de la technique d'anesthésie pour laquelle le produit est utilisé.
Les patients âgés ou fragilisés peuvent être plus sensibles aux posologies standards, avec une augmentation du risque et de la sévérité des réactions toxiques sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Néanmoins, il n'est pas recommandé de diminuer la dose de lidocaïne car cela pourrait entraîner une anesthésie insuffisante.
Chez l’adulte :
· Anesthésie locale par infiltration : la dose maximale ne doit pas dépasser 200 mg. Pour des doses plus élevées, il est recommandé de recourir aux formes adrénalinées.
· Anesthésie régionale (caudale, péridurale, plexique, tronculaire) : la dose maximale ne doit pas dépasser 400 mg. Pour des doses supérieures, il est recommandé de recourir aux formes adrénalinées. Les formes les plus concentrées augmentent l'intensité du bloc moteur. En obstétrique, pour l'anesthésie péridurale, il est recommandé de diminuer la dose de moitié.
· Analgésie obstétricale : une solution de concentration inférieure ou égale à 10 mg/ml devra être utilisée ; en revanche, dans le cadre de l'anesthésie pour césarienne une concentration supérieure à 10 mg/ml devra être utilisée.
· Infiltrations péri et intra-articulaires et infiltrations sympathiques : la dose maximale ne doit pas dépasser 200 mg.
Les doses recommandées de lidocaïne à 10 mg/ml et 20 mg/ml chez l'adulte sont indiquées dans le tableau 1.
TABLEAU 1
Posologies recommandées chez l'adulte
Technique |
Chlorhydrate de lidocaïne |
||
Concentration (mg/ml) |
Volume (ml) |
Dose totale (mg) |
|
Anesthésie par infiltration |
10 20 |
0,5 - 20 0,25 - 10 |
5 – 200 5 – 200 |
Anesthésie par blocs nerveux périphériques, par ex. : |
|
|
|
· Bloc intercostal – par segment |
10 |
3 – 5 (max. 40) |
30 – 50 (max. 400 pour tous les segments) |
|
20 |
1,5 – 2,5 (max 20) |
30 – 50 (max. 400 pour tous les segments) |
· Anesthésie paracervicale – de chaque côté |
10 20 |
10 5 |
100 100 |
· Anesthésie paravertébrale |
10 20 |
20 10 |
200 au total 200 au total |
· Bloc cervical |
10 20 |
20 - 40 10 - 20 |
200 - 400 200 - 400 |
· Bloc lombaire |
10 20 |
20 - 40 10 - 20 |
200 - 400 200 - 400 |
Anesthésie/analgésie péridurale, par ex : |
|
|
|
· Bloc péridural |
|
|
|
o Anesthésie chirurgicale |
10 20 |
20 - 40* 10 - 20 |
200 - 400 200 - 400 |
· Obstétrique |
|
|
|
o Anesthésie pour césarienne o Analgésie obstétricale |
20 10 |
10 - 20 20 |
200 - 400 200 |
· Bloc caudal |
10 20 |
20 - 40* 10 - 20 |
200 - 400 200 - 400 |
*Volume non recommandé en injection péridurale (augmentation de la pression intracrânienne pour des volumes supérieurs à 30 ml).
La sécurité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ayant pas été établie, LIDOCAINE AGUETTANT 20 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable est déconseillé dans cette population.
B- Par voie intra-veineuse :
Le chlorhydrate de lidocaïne devra être uniquement utilisé par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésie et analgésie.
· En prévention des douleurs liées à l’injection du propofol :
Chez l’adulte :
10 à 40 mg de chlorhydrate de lidocaïne en bolus IV : soit en mélangé avec le propofol juste avant l’anesthésie ou immédiatement avant l’injection de propofol (avec ou sans occlusion veineuse (garrot)).
Population pédiatrique
La sécurité chez les enfants et les adolescents n’ayant pas été établie, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents pour prévenir les douleurs liées à l’injection du propofol.
· En prévention des douleurs post-opératoires notamment afin d’accélérer la reprise du transit intestinal
Chez l’adulte :
Le chlorhydrate de lidocaïne est administré en bolus IV initial de 1 à 2 mg/kg suivi par une perfusion continue de 2 mg/kg/h pendant toute la durée de l’opération.
Il convient d’arrêter la perfusion à la fin de l’intervention chirurgicale. Toutefois, si la perfusion doit se poursuivre en post-opératoire, le patient devra être monitoré en salle de surveillance post-interventionnelle.
L’usage de la seringue électrique est recommandé pour la perfusion continue.
Population pédiatrique
La sécurité d’utilisation n’ayant pas été établie, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents pour prévenir les douleurs post-opératoires et/ou pour accélérer la reprise du transit intestinal.
Mode d’administration
La méthode d’administration de la lidocaïne varie en fonction du type de procédure.
LIDOCAINE AGUETTANT 20 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable peut être administré par voie intra-veineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou péridurale.
· Patients atteints de porphyries récurrentes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’administration concomitante de lidocaïne par voie IV et des anesthésiques locaux doit être évitée.
Si l’usage d’un anesthésique local est nécessaire, la dose totale administrée tiendra compte de la quantité de lidocaïne administrée par voie intraveineuse.
Comme d'autres anesthésiques loco-régionaux, la lidocaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant des affections suivantes : épilepsie, hypovolémie, bloc auriculo-ventriculaire ou troubles de la conduction, bradycardie ou insuffisance respiratoire.
De même, la lidocaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une porphyrie en rémission ainsi que chez les patients porteurs asymptomatiques des gènes mutants responsables des porphyries.
La lidocaïne est métabolisée par le foie et doit être administrée avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La demi-vie plasmatique de la lidocaïne peut être prolongée en cas de diminution du débit sanguin hépatique lors d'une insuffisance cardiaque et circulatoire.
Les métabolites de la lidocaïne peuvent s'accumuler en cas d'insuffisance rénale.
Un matériel complet de réanimation doit toujours être disponible lors de l'administration d'anesthésiques locaux. Des cas de chondrolyse ont été rapportés chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire d’anesthésiques locaux en post-opératoire. La majorité des cas rapportés de chondrolyse impliquait l’articulation de l’épaule. Le mécanisme exacte de cette atteinte reste encore inconnu mais est probablement multifactoriel.
Une anesthésie épidurale peut conduire à une hypotension et à une bradycardie. L’hypotension devra rapidement être traitée par l’administration d’un vasopresseur en injection intraveineuse et par un remplissage vasculaire adapté.
Ce médicament contient 24 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 48 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Population pédiatrique
En l’absence de données de sécurité suffisantes, ce médicament est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.
L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.
L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Amiodarone
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l'amiodarone. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.
+ Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec risque d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (inhibition du métabolisme hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
+ Fluvoxamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la lidocaïne avec possibilités d’effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l’arrêt de l’association. Adaptation, si besoin, de la posologie de la lidocaïne.
Associations à prendre en compte
+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’administration de la lidocaïne à des femmes enceintes sont insuffisantes. La lidocaïne traverse la barrière placentaire (voir rubrique 5.2).
Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène (voir rubrique 5.3). La lidocaïne peut être utilisée si nécessaire au cours de la grossesse.
Ne pas utiliser dans un bloc paracervical en anesthésie obstétricale, en raison d'un risque d'hypertonie utérine avec retentissement néonatal (hypoxie).
Allaitement
La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Il est peu probable qu’elle ait un effet sur le nourrisson lorsqu’elle est utilisée aux doses recommandées. L'allaitement est possible au décours d'une anesthésie locorégionale avec la lidocaïne.
Fertilité
Aucune donnée de fertilité n’est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables dus à la lidocaïne doivent être différenciés des effets physiologiques dus au bloc lui-même (hypotension, bradycardie) ainsi que des effets directs (lésion neurologique) ou indirects (abcès péridural) dus à l'introduction de l'aiguille.
La survenue d'un effet indésirable doit faire suspecter un surdosage. Les réactions toxiques, témoins d'un surdosage en anesthésique local, peuvent apparaître dans deux conditions : soit immédiatement par un surdosage relatif dû à un passage intraveineux accidentel, soit plus tardivement par un surdosage vrai dû à l'utilisation d'une trop grande quantité d'anesthésique. Ces réactions toxiques sont de deux ordres cardiovasculaires et neurologiques.
Les réactions cardiovasculaires sont de type dépresseur, et peuvent être caractérisées par une hypotension, une dépression myocardique, une bradycardie voire même un arrêt cardiaque.
Les réactions du système nerveux central (SNC) sont de type excitateur et /ou dépresseur. Les premiers symptômes de toxicité sont des sensations d'étourdissement, un engourdissement des lèvres et de la langue, des bourdonnements d'oreille, un dysfonctionnement de l'audition et une dysarthrie. D'autres symptômes subjectifs du SNC comportent une désorientation et des sensations de somnolence. Les signes objectifs de toxicité du SNC sont généralement excitateurs et comprennent frissons, contractions musculaires et tremblements impliquant au départ les muscles du visage et les parties distales des extrémités. Finalement, des convulsions généralisées de type « grand mal » apparaissent. Si une dose très importante est administrée, les premiers signes d'excitation du SNC (activité épileptoïde) sont rapidement suivis d'une dépression généralisée du SNC (dépression respiratoire puis arrêt respiratoire).
Les réactions allergiques sont extrêmement rares. Elles peuvent être caractérisées par des lésions cutanées, de l'urticaire, un œdème ou des réactions anaphylactoïdes. La détection de la sensibilité par un test de la peau reste non prédictive.
La fréquence relative des signalements de ces effets indésirables est la suivante :
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquence |
Système |
Effets |
Fréquent (> 1/100 à < 1/10) |
Circulatoire |
Hypotension, bradycardie (essentiellement lors d'une anesthésie péridurale) |
Rare (> 1/10 000 à < 1/1000) |
Circulatoire |
Dépression myocardique ou arrêt cardiaque (provoqué par un surdosage absolu ou relatif). |
|
SNC |
Perte de conscience ou convulsions généralisées (surdosage) |
|
Général |
Réactions allergiques, et dans les cas les plus graves, choc anaphylactique. |
Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Sans et système lymphatique |
Méthémoglobinémie |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Le traitement d'un patient présentant des signes de toxicité systémique consiste à traiter les convulsions et assurer une ventilation adéquate avec de l'oxygène, si nécessaire par ventilation (respiration) assistée ou contrôlée. Chez l'adulte, lorsque des convulsions apparaissent, elles doivent être rapidement traitées par injection intraveineuse de thiopental (2 à 4 mg/kg) ou benzodiazépines à action courte (diazépam 0,1 mg/kg ou midazolam 0,05 mg/kg). La succinylcholine intraveineuse (50 à 100 mg) peut être utilisée pour assurer une relaxation musculaire à condition que le clinicien soit capable d'effectuer une intubation endotrachéale et de prendre en charge un patient complètement paralysé.
Après arrêt des convulsions et lorsqu'une ventilation pulmonaire adaptée est assurée, aucun autre traitement n'est habituellement nécessaire. Cependant, en cas d'hypotension, un vasopresseur doit être administré par voie intraveineuse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques locaux, amides, code ATC : N01BB02.
N: Système Nerveux Central
La lidocaïne provoque une perte réversible des sensations en empêchant ou en diminuant la conduction des signaux nerveux sensoriels à proximité de leur site d'action; le premier site d'action étant la membrane cellulaire. La lidocaïne bloque la conduction en réduisant ou en empêchant l'augmentation importante et transitoire de la perméabilité au sodium des membranes excitables, perméabilité normalement produite par une légère dépolarisation des membranes. Cette action est due à son interaction directe avec les canaux sodiques potentiel-dépendants, le principal mécanisme d'action impliquant probablement une interaction avec un ou plusieurs sites de liaison plus spécifiques à l'intérieur du canal sodique.
En général, les petites fibres nerveuses, en particulier les fibres non myélinisées, sont plus facilement bloquées par un anesthésique local parce que la longueur critique au-delà de laquelle un signal peut se transmettre est plus courte que dans les grandes fibres. Pour la même raison, la récupération est plus rapide dans les petites fibres. La lidocaïne a une durée d'activité intermédiaire, de 60 à 120 minutes après infiltration locale et anesthésie par blocage nerveux.
En plus de leur activité anesthésique locale, la lidocaïne et les substances analogues peuvent agir sur le fonctionnement de certains organes dans lesquels il y a une conduction ou une transmission de signaux nerveux, (tels que système nerveux central ou système cardiovasculaire).
Plusieurs études cliniques et méta-analyses soulignent également les effets de la lidocaïne en perfusion intra-veineuse péri-opératoire sur la douleur post-opératoire, le retour rapide du transit, et la réduction de la consommation des opioïdes.
Dans la méta-analyse de Mc Carthy de 2010 (395 patients recevant de la lidocaïne IV versus 369 dans le groupe contrôle), 16 études montraient qu’en chirurgie ouverte, laparoscopique abdominale, la consommation des opioïdes était réduite de plus de 85 % dans le groupe traité par la lidocaïne par voie intra-veineuse.
Dans la méta-analyse de Sun de 2012 (21 études avec 1108 patients adultes), 548 patients ont reçu la lidocaïne par voie intra-veineuse et les résultats mettent en évidence une réduction de 7,04 mg (95% IC ; [-10,4 ; -3,68] ; I²=0,46) de la consommation des opioïdes 48 heures après la chirurgie.
Les résultats de la méta-analyse de Cochrane conduite en 2015, concernant les bénéfices de la lidocaïne dans la chirurgie abdominale, ont confirmé les résultats de la méta-analyse de Sun 2012.
Ces méta-analyses mettent en avant une réduction de la consommation per- et post-opératoire d’opioïdes pour les patients traités par lidocaïne intra-veineuse en comparaison des patients non traités ou ayant reçu un placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La lidocaïne est facilement absorbée à partir des sites d'injection, dont le muscle, et à partir du tractus gastro-intestinal, des muqueuses et de la peau lésée; elle est faiblement absorbée à travers une peau intacte. Après une dose intraveineuse, les concentrations plasmatiques baissent rapidement avec une demi-vie initiale inférieure à 30 minutes et une demi-vie d'élimination de une à deux heures.
La fixation de la lidocaïne aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 66%.
La lidocaïne traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel.
La lidocaïne traverse le placenta par diffusion et atteint le fœtus en quelques minutes. Le rapport de concentration sérique fœtal/maternel est d'environ 0,5-0,7 après administration péridurale. Après infiltration périnéale ou anesthésie paracervicale, des concentrations plus élevées ont été mesurées dans la veine ombilicale.
Biotransformation et élimination
La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation au niveau hépatique. Celle-ci consiste essentiellement en une désalkylation mettant en jeu les isoenzymes du cytochrome P 450 CYP1A2 et CYP3A4.
Les principaux métabolites formés sont le MEGX (mono-éthyl-glycine-xylidine) et le GX (glycine-xylidine). Ces métabolites ont également une activité anesthésique locale.
Chez l'homme, environ 75 % de xylidine sont excrétés dans les urines sous forme de 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Seulement 3 % de la lidocaïne inchangée est retrouvée dans les urines.
Après anesthésie péridurale chez la mère, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne chez le nouveau-né est d'environ 3 heures; après infiltration périnéale ou anesthésie paracervicale, la lidocaïne est détectable dans les urines du nouveau-né pendant au moins 48 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
La lidocaïne n’a pas présenté de potentiel génotoxique lors d’essais de génotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, des études in vitro ont montré que la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, peut provoquer des effets mutagènes.
Il n’a pas été mené d’étude de cancérogénicité avec la lidocaïne. Le métabolite 2,6-xylidine s’est avérée présenter un potentiel cancérigène dans une étude de toxicologie de 2 ans chez le rat. L’importance clinique de ces résultats n’a pas été déterminée.
Des études de toxicité des fonctions de reproduction réalisées chez le rat n'ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Des effets comportementaux ont été rapportés dans la progéniture des rates ayant reçu pendant la gestation une dose voisine de la dose maximale recommandée chez l'homme. L’importance clinique de ces résultats n’a pas été déterminée.
3 ans.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml en flacon (verre) obturé par un bouchon en chlorobutyle et serti par une capsule en aluminium. Boîte de 1, 10 ou 25.
10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 5, 10, 50 ou 100.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE ALEXANDER FLEMING
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 339 810-9 ou 34009 339 810 9 9 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 362 726-0 ou 34009 362 726 0 6 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 339 812-1 ou 34009 339 812 1 1 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 25.
· 277 229-6 ou 34009 277 229 6 7 : 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 5.
· 277 230-4 ou 34009 277 230 4 9 : 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 10.
· 277 231-0 ou 34009 277 231 0 0 : 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 50.
· 586 258-0 ou 34009 586 258 0 0 : 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 24 octobre 1995
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
|
Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |