Résumé des caractéristiques du produit - BRIMONIDINE EG 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution

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	BRIMONIDINE EG 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 20/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE EG 0,2% (2 mg/ml), collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un millilitre de solution contient :

Tartrate de brimonidine............................................................................................................. 2 mg

Equivalent à 1,3 mg de brimonidine

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 0.05 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

· en monothérapie chez les patients présentant une contre-indication aux bêtabloquants à usage local

· en association avec d'autres médicaments diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Dose recommandée chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte de brimonidine deux fois par jour dans l'œil (ou les yeux) atteint(s), les deux instillations devant être espacées d'environ 12 heures.

Patients âgés :

L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucune adaptation posologique.

Insuffisance rénale ou hépatique

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été menée chez des adolescents (12 à 17 ans).

La brimonidine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans et est contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité et l'efficacité de la brimonidine n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte. En cas d'utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, les instillations des différents médicaments doivent être espacées de 5 à 15 minutes

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en section 6.1

· nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8)

· patients recevant un traitement avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants à partir de l'âge de 2 ans, particulièrement ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg, doivent être traités avec prudence et étroitement suivis en raison du risque élevé de somnolence (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction de type allergie oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8 pour plus de détails). En cas de réaction allergique, le traitement par brimonidine doit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaires retardées ont été rapportées avec la brimonidine, certaines étaient associées à une augmentation de PIO.

La brimonidine doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique; une attention particulière est nécessaire en cas de traitement de ces patients.

Excipients :

Le chlorure de benzalkonium peut etre absorbé par les lentilles de contact souples et les décolorer. Il faut éviter la mise en contact avec les lentilles de contact souples. Il convient de retirer les lentilles de contact avant l'utilisation du collyre et d'attendre pour leur pose au moins 15 minutes.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritations oculaires, des sècheresses oculaires, affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Ce produit doit être utilisé avec précaution si le patient souffre du syndrome de l'œil sec ou de troubles de la cornée.

Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier en cas d’utilisation prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (ex: antidépresseurs tricycliques et miasérine) (Voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique sur les interactions médicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central (SNC) (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'instillation de brimonidine. ll convient toutefois de faire preuve de vigilance chez les patients prenant des médicaments risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation de la brimonidine on a observé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante de la brimonidine et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistes alpha-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline, prazosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d'utilisation chez la femme au cours de la grossesse n'est pas établie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors du traitement chez l'Homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale. La brimonidine ne doit être utilisée durant la grossesse que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. La brimonidine ne doit pas être utilisée au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La brimonidine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La brimonidine est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. La brimonidine est susceptible d'entraîner une vision trouble et/ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, en particulier la nuit ou en cas de faible luminosité. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communément rapportés sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité au sein de chaque groupe de fréquence. La terminologie suivante est utilisée pour classer la survenue des effets indésirables:

Très fréquent : (≥1/10);
Fréquent : (≥1/100 à <1/10);
Peu fréquent : (≥1/1 000 à < 1/100);
Rare : (≥1/10 000 à 1/1 000);
Très rare : (<1/10 000);
Inconnue : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles cardiaques

Peu fréquent:

· palpitations/arythmie (incluant bradycardie et tachycardie).

Troubles du système nerveux

Très fréquent:

· maux de tête

· somnolence.

Fréquent:

· vertiges

· goût anormal.

Très rare:

· syncope.

Troubles oculaires

Très fréquent:

· irritation oculaire incluant des réactions allergiques (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit, sensation de corps étranger, et follicules conjonctivaux),

· vision trouble.

· blépharite allergique, blépharo-conjonctivite allergique, conjonctivite allergique, réaction allergique oculaire et conjonctivite folliculaire

Fréquent:

· irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite, œdème et sécrétions conjonctivales, douleur oculaire et larmoiement)

· photophobie

· érosion cornéenne et coloration cornéenne.

· sécheresse oculaire

· blanchiment conjonctival

· vision anormale

· conjonctivite.

Très rare:

· iritis (uvéite antérieure)

· myosis.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent:

· symptômes respiratoires supérieurs.

Peu fréquent:

· sécheresse nasale.

Rare:

· dyspnée.

Troubles gastro-intestinales

Très fréquent:

· sécheresse buccale.

Fréquent:

· symptômes gastro-intestinaux.

Troubles vasculaires

Très rare:

· hypertension

· hypotension.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

· fatigue.

Fréquent:

· asthénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent:

· réactions allergiques systémiques.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent:

· dépression.

Très rare:

· insomnie.

Les effets indésirables suivants ont été signalés en pratique clinique après la commercialisation de la brimonidine. Sachant qu'ils ont été notifiés de manière spontanée par une population de taille inconnue, une estimation de leur fréquence n'a pu être effectuée.

Troubles oculaires

Fréquence inconnue:

· irido-cyclite (uvéite antérieure).

· prurit des paupières.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence inconnue:

· réaction cutanée incluant érythème, œdème facial, prurit, rash et vasodilatation.

Des manifestations de surdosage en brimonidine, notamment perte de connaissance, hypotension, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont été décrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant de la brimonidine dans le cadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3).

Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 % ) a été rapportée lors d'une étude de phase III d'une durée de trois mois évaluant la brimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 3 à 7 ans atteints d'un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cette somnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt du traitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait, l'incidence la plus basse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgés de 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids, apparaissant plus fréquemment chez les enfants pesant ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux pesant > 20 kg (25 %) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (Adultes):

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralement ceux listés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (Adultes):

Il existe très peu d'information concernant l'ingestion accidentelle de brimonidine chez l’adulte.

Le seul effet indésirable rapporté à ce jour est l'hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension réactionnelle.

Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et de support; il convient d’assurer le maintien de la perméabilité des voies respiratoires.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ont mentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.

Population pédiatrique:

Des notifications d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestion accidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiées ou rapportés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en unités de soins intensifs avec intubation, le cas échéant. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: SYMPATHOMIMETIQUES ANTIGLAUCOMATEUX. Code ATC : S01EA05

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, 1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétine humaine.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pression intra-oculaire (PIO) chez l'Homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidine étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en association aux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraient également que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatif sur la baisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (C_maxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures à l'état d'équilibre (AUC0-12h) était égale à 0,31 ng/·h/ml, par rapport à 0,23 ng/h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'Homme après administration locale.

Chez l'Homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'Homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec la brimonidine pendant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.

Profil cinétique:

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les C_max plasmatiques et les AUC) n'est observé.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la C_max, l'aire sous la courbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des patients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, poly(alcoolvinylique), chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture: 4 ans.

Après la première ouverture: utiliser dans les 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation