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SEVORANE, liquide pour inhalation par vapeur - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 22/04/2021
SEVORANE, liquide pour inhalation par vapeur
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 100 ml de liquide pour inhalation par vapeur.
*Stabilisant : eau (à l’état de traces).
Liquide pour inhalation par vapeur.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
· Propriétés physicochimiques : le sévoflurane est un liquide clair, incolore. Une protection contre les acides de Lewis environnementaux est assurée par la présence d’au moins 300 ppm d’eau. Aucun autre adjuvant ou stabilisant n’est utilisé. Le sévoflurane est non inflammable et non explosif, selon les exigences de la Commission Electrotechnique Internationale 601-2-13. Le sévoflurane n’est pas âcre. Il est miscible à l’éthanol, l’éther, le chloroforme, l’éther de pétrole et légèrement soluble dans l’eau.
· Des évaporateurs spécialement calibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés afin de contrôler avec précision la concentration de l'anesthésique délivrée.
· La concentration alvéolaire minimale (CAM) du sévoflurane est fonction de l’âge et de la composition du gaz vecteur.
· La CAM du sévoflurane est plus faible chez les sujets âgés et lorsque le gaz vecteur est un mélange oxygène-protoxyde d’azote.
· Le choix de recourir ou non à une prémédication ainsi que le choix de la prémédication sont fonction des besoins de chaque patient et laissés à la discrétion de l'anesthésiste.
Dégradation du sévoflurane
Le sévoflurane est stable lorsqu'il est conservé dans des conditions normales d'éclairage. Aucune dégradation perceptible du sévoflurane ne se produit en présence d'acides forts ou de chaleur. Le sévoflurane n'est pas corrosif en contact avec l'acier inoxydable, le laiton, l'aluminium, le laiton nickelé, le laiton chromé ou l'alliage de cuivre et de béryllium.
Une dégradation chimique peut se produire lorsque l'anesthésique inhalé entre en contact avec l'absorbeur de CO2 dans l'appareil d'anesthésie. Lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions avec des absorbeurs frais, le sévoflurane subit une dégradation minime et ses produits de dégradation sont indétectables ou non toxiques. La dégradation du sévoflurane et la formation de produits de dégradation sont accentuées en cas d'augmentation de la température de l'absorbeur, d'emploi d'un absorbeur de CO2 deshydraté (particulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium, comme le BaralymeÒ), d'augmentation de la concentration de sévoflurane et de diminution du débit de gaz frais. Le sévoflurane peut subir une dégradation alcaline par deux voies. La première résulte de la perte de fluorure d'hydrogène avec formation de pentafluoro-isopropanyl-fluorométhyl éther (PIFE, plus connu sous le nom de composé A). La seconde voie de dégradation du sévoflurane se produit uniquement en présence d'absorbeurs de CO2 deshydraté et entraîne la décomposition du sévoflurane en hexafluoro-isopropanol (HFIP) et en formaldéhyde. Le HFIP est une substance inactive et non génotoxique, rapidement glycuroconjuguée et éliminée, qui a une toxicité comparable à celle du sévoflurane. Le formaldéhyde est quant à lui présent dans les processus métaboliques normaux. En contact avec un absorbeur très deshydraté, le formaldéhyde peut être dégradé à son tour en méthanol et en formiate. Le formiate peut contribuer à la formation de monoxyde de carbone en présence de températures élevées. Le méthanol peut réagir avec le composé A pour produire le composé B par ajout du groupement méthoxy. Le composé B peut subir une dégradation supplémentaire par perte de fluorure d'hydrogène pour former les composés C, D et E. En présence d'absorbeurs très deshydratés, particulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium (comme le BaralymeÒ), la formation de formaldéhyde, de méthanol, de monoxyde de carbone, de composé A et peut-être d'autres de ses produits de dégradation, les composés B, C et D, peut survenir.
4.2.1 Induction de l’anesthésie :
La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l'effet souhaité en fonction de l'âge et de l'état clinique du patient. Un agent hypnotique peut être administré par voie intraveineuse préalablement à l'inhalation de sévoflurane.
Le sévoflurane est administré avec de l'oxygène seul ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote. Des concentrations maximales inspirées de sévoflurane de 8 % produisent habituellement une anesthésie de stade chirurgical en moins de 2 minutes chez l'adulte et l'enfant. Après la perte de conscience, la concentration inspirée sera adaptée à la profondeur de l'anesthésie souhaitée.
4.2.2 Entretien de l’anesthésie :
Le stade chirurgical de l’anesthésie est entretenu avec une concentration inhalée de sévoflurane de 0,5 à 3 % avec ou sans utilisation concomitante de protoxyde d’azote.
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Tableau 1 - Valeurs de CAM en fonction de l'âge des patients |
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Age du patient |
Sévoflurane dans 100 % d'O2 |
Sévoflurane dans 65 % N2 O / 35 % O2 |
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0 - 1 mois* 1-<6 mois <3 ans 3-12 ans 25 ans 40 ans 60 ans 80 ans |
3,3 % 3,0 % 2,8 % 2,5 % 2,6 % 2,1 % 1,7 % 1,4 % |
2,0 %**
1,4 % 1,1 % 0,9 % 0,7 % |
* Enfants nés à terme. La CAM n'a pas été déterminée chez les enfants prématurés.
** Pour les enfants de 1 à <3 ans, le mélange 60 % N2O / 40 % O2 a été utilisé.
4.2.3 Réveil :
Les délais de réveil sont généralement plus courts après une anesthésie au sévoflurane qu’avec les autres agents anesthésiques volatils. De ce fait, il peut être nécessaire de débuter l’analgésie post-opératoire plus précocement.
4.2.4 Posologie chez l’insuffisant rénal ou hépatique :
Des concentrations inhalées de sévoflurane de 0,4 à 2,3 % associées au mélange protoxyde d’azote/oxygène ont été utilisées sans inconvénient particulier chez l’insuffisant rénal ou hépatique.
Sujet âgé :
Chez les sujets âgés, la CAM diminuant avec l’âge, des concentrations moins importantes de sévoflurane seront nécessaires.
La concentration moyenne de sévoflurane nécessaire pour atteindre la CAM chez une personne de 80 ans est approximativement 50 % plus faible que chez une personne de 20 ans.
Population pédiatrique
Les valeurs de CAM chez l’enfant sont présentées dans le tableau 1, en fonction de l’âge.
· Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée à l’hyperthermie maligne.
· Patients chez qui l’anesthésie générale est contre-indiquée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le sévoflurane ne doit être utilisé qu’en présence d’un anesthésiste-réanimateur disposant d’un matériel complet d’anesthésie et de réanimation.
Tout l'équipement permettant de maintenir les voies aériennes libres, la ventilation artificielle, la mise sous oxygénothérapie et la réanimation cardiovasculaire doit être disponible immédiatement.
Comme les anesthésiques volatils ont des propriétés physiques différentes, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés. L’administration d’une anesthésie générale doit être individualisée et ajustée sur la réponse du patient.
Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2) déshydratés
Des réactions entraînant un dégagement de chaleur peuvent survenir avec tous les agents halogénés, y compris le sévoflurane et les absorbeurs de CO2.
De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou de combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO2 déshydratés notamment ceux contenant de l'hydroxyde de potassium.
Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de la concentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire par rapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec une température excessive du canister contenant l'absorbeur de CO2.
Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et la production de composés de dégradation peuvent apparaître lorsque l’absorbeur de CO2 est déshydraté, notamment après une période prolongée de passage de gaz sec à travers le canister contenant l’absorbant de CO2. Des produits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d’un appareil expérimental d’anesthésie en présence d’un absorbeur de CO2 déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane (8%) administrées pendant des périodes prolongées (³ 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire de l'appareil d'anesthésie (utilisant des absorbeurs contenant de l'hydroxyde de sodium) étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner une légère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pas connues.
En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO2, il doit être remplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupart des absorbeurs de CO2 ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque ces derniers sont déshydratés. C’est pourquoi l’absence de changement de couleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d’une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés périodiquement, qu’il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.
Une hypotension artérielle et une dépression respiratoire (d’autant plus importantes que l’anesthésie est plus profonde) peuvent être observées. Le degré d’hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication sur le niveau d’anesthésie des patients.
Pendant la phase d'entretien de l'anesthésie, l'augmentation de la concentration de sévoflurane se traduit par une baisse dose-dépendante de la pression artérielle. Une chute excessive de la pression artérielle peut être liée à la profondeur de l'anesthésie et elle peut dans ce cas être corrigée par une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. La posologie doit être adaptée avec une attention particulière chez les patients hypovolémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple par la prise concomitante de médicaments.
L’utilisation répétée d’anesthésiques halogénés, dont le sévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accru d’hépatite.
De très rares cas d'hépatite ou d'atteinte hépatique postopératoire légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation du sévoflurane chez des patients présentant une atteinte hépatique sous-jacente ou sous traitement par des médicaments connus pour entraîner une atteinte hépatique (voir rubrique 4.8).
Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'un anesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer du sévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse.
Chez les sujets prédisposés, le sévoflurane peut déclencher un état d’hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (HM). Ce syndrome clinique comprend une hypercapnie, des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou tension artérielle instable, ainsi qu’une élévation de l’ensemble du métabolisme qui se traduit par une élévation de la température corporelle et l’augmentation du CO2 en fin d’expiration (PetCO2).
De tels effets ont été observés, dans des rares cas, chez l’homme après une anesthésie par le sévoflurane.
Certains des signes non spécifiques peuvent également se manifester au cours d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et une hypovolémie.
Dans les essais cliniques, un cas d’hyperthermie maligne a été rapporté.
De plus, des cas d’hyperthermie maligne ont été rapportés après la mise sur le marché, certains cas ont eu une issue fatale.
Le traitement consiste dans l’arrêt des agents ayant déclenché ce mécanisme (par exemple le sevoflurane), la dépose des évaporateurs, la purge du circuit, l’administration intraveineuse de dantrolène (consulter le RCP du dantrolène sodique par voie intraveineuse pour obtenir des informations complémentaires sur la prise en charge du patient), et dans l’instauration d’un traitement symptomatique. Un tel traitement nécessite des soins intensifs pour rétablir une température corporelle normale, une assistance respiratoire et circulatoire appropriée, et une prise en charge des désordres hydro-électrolytiques et acido-basiques.
Une insuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doit être surveillée et maintenue, si possible.
Il est déconseillé d’utiliser le sévoflurane chez les sujets susceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédents d’hyperthermie maligne d’effort, myopathies telles que les dystrophies musculaires, syndrome de King, myotonie, myopathies à noyau central).
Chez des enfants en période post-opératoire, l’utilisation d’agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d’une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n’a présenté des signes de rigidité musculaire ou d’hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement et de manière efficace l’hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.
Des cas isolés d’allongement de l’espace QT ont été rapportés, très rarement associés à des torsades de pointe (exceptionnellement d’évolution fatale). Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez ces patients à risque.
Des cas isolés d'arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des enfants souffrant de la maladie de Pompe.
Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant de maladies mitochondriales.
Précautions d’emploi
Chez les sujets âgés, des concentrations inhalées moins importantes de sévoflurane sont nécessaires (voir rubrique 4.2).
Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter une ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.
La qualité du réveil anesthésique doit être précisément évaluée avant d'autoriser la sortie du patient de la salle de réveil.
Bien que le réveil après l'administration de sévoflurane intervienne généralement en quelques minutes, l'impact sur les fonctions cognitives pendant les 2 ou 3 jours qui suivent l'anesthésie n'a pas été étudié.
Comme avec tous les anesthésiques, de légères modifications de l'humeur peuvent persister pendant plusieurs jours suivant l'administration (voir rubrique 4.7).
Insuffisance rénale : compte tenu du nombre limité de patients insuffisants rénaux (créatininémie > 15 mg/l) étudiés, la sécurité d’utilisation de sévoflurane n’est pas complètement établie chez ces patients. En conséquence, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux.
Neurochirurgie : chez les patients susceptibles de présenter une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et des manœuvres destinées à réduire l’hypertension intracrânienne telle que l’hyperventilation doivent être associées.
Crises convulsives :
Des cas rares de crises convulsives ont été rapportés après l'administration de sévoflurane.
L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives, survenant chez des enfants et des adolescents ainsi que chez des adultes plus âgés avec ou sans facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est requise chez les patients présentant un risque convulsif. Chez l’enfant, la profondeur de l'anesthésie doit donc être limitée. L'utilisation de l'électroencéphalographie (EEG) permet d'optimiser la dose de sévoflurane et d'éviter la survenue de signes électriques épileptiformes chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubriques 4.4 – Population pédiatrique et 4.8).
Population pédiatrique
L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. La majorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants à partir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est recommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubriques 4.4 – Crises convulsives et 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable, il n’y a pas lieu de l’arrêter avant l’anesthésie générale. Il suffit d’en informer l’anesthésiste.
Associations déconseillées
+ Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline) : dopamine, adrénaline, noradrénaline pour action systémique par voie parentérale. Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
+ Sympathomimétique bêta (isoprénaline) : troubles du rythme ventriculaire graves (augmentation de l'excitabilité cardiaque).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ IMAO non sélectifs : risque de collapsus au cours de l'opération. Il est généralement recommandé d’arrêter l’IMAO 2 semaines avant l'intervention.
+ Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants :
Comme les autres anesthésiques par inhalation, le sévoflurane affecte à la fois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire par les myorelaxants non dépolarisants.
Lorsqu'il est utilisé pour compléter une anesthésie à l'alfentanil-N2O, le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuronium ou l'atracurium.
Les ajustements posologiques de ces myorelaxants administrés simultanément avec le sévoflurane sont similaires aux ajustements posologies requis avec l’isoflurane.
L'effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant n'a pas été étudié.
La réduction de la posologie des agents bloquants neuromusculaires pendant l'induction de l'anesthésie peut retarder le conditionnement adapté à une intubation endotrachéale ou se traduire par une relaxation musculaire inadéquate dans la mesure où une potentialisation des agents bloquants neuromusculaires est observée au cours des minutes qui suivent le début de l'administration du sévoflurane.
Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, le pancuronium et l'atracurium ont été étudiées.
En l'absence de recommandations spécifiques : (1) pour l'intubation endotrachéale, ne pas réduire la dose des myorelaxants non dépolarisants ; et (2) au cours de l'entretien de l'anesthésie, la dose des myorelaxants non dépolarisants devrait être réduite par rapport à celle utilisée pendant l'anesthésie au N2O/opiacés. L'administration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être guidée par la réponse à la stimulation nerveuse.
+ Bêta-bloquants : le sévoflurane peut renforcer les effets inotrope, chronotrope et dromotrope négatifs des bêta-bloquants par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation (l’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l’intervention par des bêta-stimulants). En règle générale ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de ce traitement.
+ Inducteurs du CYP2E1 : les médicaments et les substances potentialisant l'activité de l'isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l'isoniazide et l'alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner une hausse significative des concentrations plasmatiques en fluor (voir rubrique 5.2 – métabolisme).
+ Isoniazide : potentialisation de l’effet hépatotoxique de l’isoniazide avec formation accrue de métabolites toxiques de l’isoniazide.
En cas d’intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement par l’isoniazide une semaine avant l’intervention et ne le reprendre que 15 jours après.
+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée) : risque de troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.
Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en dix minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
+ Sympathomimétiques indirects : amphétamines et dérivés (anorexigènes, psychostimulants), éphédrine et dérivés : poussée hypertensive per-opératoire. En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.
+ Benzodiazépines et opiacés : on s'attend à ce que les benzodiazépines et les opiacés réduisent la CAM du sévoflurane dans les mêmes proportions que les autres anesthésiques par inhalation. Le sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opiacés couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.
Les opiacés tels que l'alfentanil et le sufentanil, lorsqu'ils sont associés au sévoflurane, peuvent entraîner une baisse synergique de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquence respiratoire. La fonction respiratoire et la pression artérielle doivent être étroitement surveillées et assistées si nécessaire.
+ Barbituriques : le sévoflurane est compatible avec les barbituriques couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.
+ Vérapamil : un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors de la prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.
+ Antagonistes calciques : le sévoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines. La prudence est recommandée en cas de co-administration avec des antagonistes calciques dû au risque additionnel d’un effet inotropique négatif.
+ Millepertuis : une hypotension artérielle sévère et un retard de réveil anesthésique ont été rapportés après l'inhalation d'anesthésiques halogénés chez des patients traités au long cours par le millepertuis.
+ Protoxyde d'azote : comme avec les autres anesthésiques volatils halogénés, la CAM du sévoflurane est diminuée en cas d'administration simultanée avec le protoxyde d'azote. La CAM correspondante est réduite d'environ 50 % chez l'adulte et d'environ 25 % chez l'enfant (voir rubrique 4.2 – Entretien).
+ Succinylcholine : ce produit associé à des agents anesthésiques inhalés a entrainé de rares augmentations de la kaliémie ayant mené à des arythmies cardiaques et décès chez des patients pédiatriques au cours de la période postopératoire.
Le sévoflurane s'est révélé sûr et efficace en cas d'administration concomitante avec divers agents couramment utilisés en peropératoire, comme les dépresseurs du système nerveux central, des médicaments du système nerveux autonome, des myorelaxants, des anti-infectieux, notamment des aminosides, des hormones et des substituts synthétiques, des dérivés sanguins et des médicaments cardiovasculaires, notamment l'adrénaline.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée concernant l’utilisation du sévoflurane chez la femme enceinte n’est actuellement disponible. En conséquence, le sévoflurane ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’indication formelle.
Il n’y a pas d’étude portant sur le travail et l’accouchement sous sévoflurane. La sécurité pour la mère et l’enfant de l’anesthésie par le sévoflurane pour les césariennes a été démontrée dans un essai multicentrique.
Le sévoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l’utérus avec un risque potentiel d’hémorragie utérine. Une évaluation clinique est recommandée en cas d’utilisation du sévoflurane au cours d’une anesthésie obstétricale.
Allaitement
En l’absence d’information sur le passage du sévoflurane ou de ses métabolites dans le lait maternel, il doit être recommandé aux femmes d’interrompre l’allaitement pendant 48h après administration du sévoflurane, et d’éliminer le lait produit pendant cette période.
Fertilité
Les études de reproduction effectuées sur des rats et des lapins, soumis à des concentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n'ont pas montré d'effet nocif du sévoflurane sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont les suivants :
· Chez l'adulte : hypotension artérielle, nausées et vomissements ;
· Chez le patient âgé : bradycardie, hypotension artérielle et nausées ;
· Chez l'enfant : agitation, toux, vomissements et nausées.
Tableau résumé des effets indésirables
Tous les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché, ayant au moins un lien de causalité possible avec le sévoflurane, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. Les groupes de fréquence suivants sont utilisés : très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³1/1000, < 1/100), rares (³ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), cas isolés inclus. Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après mise sur le marché du sévoflurane. Mais le niveau d’exposition de la population à partir de laquelle ces événements ont été rapportés n’est pas connu. Par conséquent, il n’est pas possible d’établir l'incidence réelle de ces évènements, leur fréquence est «indéterminée».
La nature, la gravité et la fréquence des événements indésirables chez les patients ayant reçu le sévoflurane au cours des essais cliniques sont comparables à celles observées chez les patients ayant reçu les produits de référence.
Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et de l’expérience après la mise sur le marché
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Résumé des effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques avec le sévoflurane et après la mise sur le marché |
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Classe système-organe |
Fréquence |
Effet indésirable
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Affections du système immunitaire |
Indéterminé |
Réaction anaphylactique1 Réaction anaphylactoïde Hypersensibilité1
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Affections psychiatriques |
Très fréquent |
Agitation (essentiellement chez l’enfant)
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Affections du système nerveux |
Fréquent
Indéterminé
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Somnolence Etourdissements Céphalées
Convulsions2,3 Mouvements dystoniques
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Affections cardiaques |
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé |
Bradycardie (essentiellement chez le patient âgé)
Tachycardie
Bloc auriculo-ventriculaire complet
Arrêt cardiaque4 Allongement intervalle QT, parfois associé à des torsades de pointe |
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Affections vasculaires
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Très fréquent
Fréquent
|
Hypotension
Hypertension
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Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales |
Très fréquent
Fréquent
Indéterminé
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Toux (chez l’enfant)
Toux Dépression respiratoire Laryngospasme
Bronchospasme Dyspnée1 Sibilance 1
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|
Affections gastro-intestinales
|
Très fréquent
Fréquent |
Nausées Vomissements
Hypersalivation
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Affections hépatobiliaires |
Indéterminé |
Hépatite 1,2 Insuffisance hépatique 1,2 Nécrose hépatique 1,2
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Indéterminé |
Dermatite de contact 1 Prurit Rash 1 Œdème facial 1 Urticaire
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration
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Fréquent
Indéterminé |
Frissons Fièvre
Gêne thoracique 1 Hyperthermie maligne 1,2
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Investigations |
Fréquent
Indéterminé
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Glycémie anormale ANOMALIE DES PARAMETRES DU BILAN HEPATIQUE 5 Hyperleucocytose ou leucopénie Augmentation du fluor sérique 1
Hyperkaliémie accompagnée d’élévation des CPK (chez l’enfant) 3
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Fréquent |
Hypothermie |
1 Voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirables sélectionnés
2 Voir rubrique 4.4
3 Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique
4 De très rares cas d’arrêt cardiaque ont été rapportés après commercialisation
5 Des cas extrêmement rares de modification transitoire des paramètres du bilan hépatique ont été rapportés avec le sévoflurane et avec les produits de référence.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Une élévation transitoire de la concentration sérique de fluor inorganique peut survenir pendant et après l'anesthésie au sévoflurane. Le pic de concentration est habituellement observé dans les 2 heures qui suivent l'anesthésie au sévoflurane et le retour aux valeurs de base survient dans les 48 heures. Au cours des essais cliniques, les concentrations élevées de fluor n'ont pas été associées à une altération de la fonction rénale.
De rares cas d'hépatite postopératoire ont été observés. De plus, de rares cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, associés à l'utilisation d'anesthésiques volatils puissants, dont le sévoflurane, ont été rapportés après la mise sur le marché. L'incidence réelle et l'imputabilité de ces événements au sévoflurane ne peuvent toutefois pas être établies avec certitude (voir rubrique 4.4).
De rares cas d'hypersensibilité (y compris dermatite de contact, rash, dyspnée, sibilance, gêne thoracique, œdème facial ou réaction anaphylactique) ont été rapportés, notamment en association avec une exposition professionnelle prolongée à des anesthésiques inhalés, dont le sévoflurane.
De même qu’avec les autres agents anesthésiques de ce type, le sévoflurane peut déclencher un état d’hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (HM) (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. La majorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants à partir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est recommandée chez les patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4).
De rares cas d’hyperkaliémie accompagnée d’élévations des CPK et ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès ont été rapportés chez des enfants en période post-opératoire (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUES GENERAUX. Code ATC : N01AB08.
Mécanisme d’action
Le sévoflurane est un anesthésique halogéné volatil, administré par inhalation. Il provoque, selon la dose, perte de conscience, abolition réversible de la douleur, de l’activité motrice volontaire, diminution des réflexes autonomes, dépression de la respiration et du système cardiovasculaire.
L'induction de l'anesthésie s'accompagne d'un minimum d'excitation ou de signes d'irritation des voies respiratoires supérieures, d'aucune sécrétion excessive dans l'arbre trachéo-bronchique et d'aucune stimulation du système nerveux central.
Le sévoflurane est un dérivé fluoré. Il présente un faible cœfficient de partage sang/gaz (0,65) permettant un réveil post-anesthésique rapide.
La concentration alvéolaire minimale de sévoflurane (CAM) obtenue au cours de l’anesthésie, pour une composition donnée du gaz vecteur, dépend de l’âge : elle est plus faible chez les sujets âgés.
Effets pharmacodynamiques
Effets cardiovasculaires
Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artérielle concentration-dépendante. Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’action arythmogène de l’adrénaline exogène ; cette sensibilisation est comparable à celle qui est induite par l’isoflurane. Dans les études cliniques, l'incidence d'ischémie myocardique et d'infarctus du myocarde chez les patients à risque d'ischémie myocardique a été comparable entre le sévoflurane et l'isoflurane.
Effets sur les flux sanguins régionaux
Les études animales ont montré que le sévoflurane ne modifie pas les flux sanguins régionaux (circulation hépatique, rénale, cérébrale). Dans les études animales (chien, lapin) ainsi que dans les études cliniques, les modifications des paramètres hémodynamiques (pression intracrânienne, flux sanguin cérébral/vélocité du flux sanguin, consommation cérébrale d'oxygène et pression de perfusion cérébrale) ont été comparables entre le sévoflurane et l'isoflurane. Le sévoflurane a un effet minime sur la PIC (pression intracrânienne) et préserve la sensibilité au CO2.
Effet sur la fonction rénale
Le sévoflurane ne modifie pas la capacité de concentration rénale, même après une anesthésie prolongée, jusqu'à environ 9 heures.
Effets sur le système nerveux central et autonome
Le sévoflurane n’a pas d’effet stimulant sur le système nerveux sympathique. Il n’a pas été mis en évidence d’effet convulsivant.
Efficacité et sécurité clinique
DESCRIPTION DES ETUDES CLINIQUES
Efficacité
De nombreuses études cliniques ont été conduites sur l'anesthésie au sévoflurane chez des enfants et des adultes. Les résultats ont montré que le sévoflurane procure une induction rapide et en douceur de l'anesthésie ainsi qu'un réveil rapide.
Le sévoflurane a été associé à des délais d'induction et des délais avant réveil, réponse aux ordres et orientation plus courts qu’avec les produits de référence.
Tolérance
Les études cliniques conduites dans un vaste éventail de populations de patients (enfants, adultes, sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, obèses, patients faisant l'objet d'un pontage aorto-coronarien, patients traités par aminosides ou inducteurs métaboliques, patients exposés à des interventions chirurgicales à répétition, patients faisant l'objet d'interventions chirurgicales d'une durée ³ 6 heures), les résultats de la détermination des paramètres biologiques (par ex., SGPT, SGOT, phosphatases alcalines, bilirubine totale, créatininémie, urée) ainsi que l'incidence des événements indésirables liés aux fonctions hépatique et rénale rapportés par les investigateurs ont montré que le sévoflurane n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la fonction hépatique ou rénale et qu'il n'aggravait pas une insuffisance rénale ou hépatique préexistante dans les populations étudiées (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8). Ces études ont également montré qu'il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre le sévoflurane et les produits de référence dans les proportions de patients présentant des modifications de tel ou tel paramètre biochimique.
L'impact sur la fonction rénale a été comparable entre le sévoflurane et les produits de référence, entre les différents types de circuit d'anesthésie, entre les différents débits et entre les patients avec ou sans concentration en fluor inorganique ³ 50 µM.
L'incidence de dysfonction rénale a été < 1 % aussi bien pour le sévoflurane (0,17%) que pour les produits de référence (0,22% ; isoflurane, halothane, enflurane, propofol) dans les études comparatives. Cette incidence globale est cohérente avec celle relevée dans la population chirurgicale générale. Il y avait dans tous les cas une cause alternative ou une explication raisonnable à la dysfonction rénale.
Insuffisance hépatique
Au cours des études cliniques, le sévoflurane a été efficace et bien toléré lorsqu’il était utilisé comme agent principal pour l’entretien de l’anesthésie chez des patients atteints d’insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A ou B. Le sévoflurane n’a pas aggravé une insuffisance hépatique prééxistante.
Pour les effets indésirables rapportés au niveau hépatique suite à la mise sur le marché, voir rubriques 4.4 et 4.8.
Insuffisance rénale
Le sévoflurane a été évalué chez des patients insuffisants rénaux ayant un taux initial de créatininémie
³ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Sur la base de l'incidence et de l'ampleur des variations de la créatininémie, le sévoflurane n'a pas accentué la détérioration de la fonction rénale.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir une augmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l’induction et une décroissance rapide à l’arrêt de l’administration.
Des mesures des concentrations inspirée et alvéolaire (FI et FA) avec le sévoflurane ont montré que le rapport FA/FI (wash-in) à la 30ème minute est de 0,85. La vitesse d’ascension vers le pseudo-plateau est rapide. Le rapport FA/FAO (wash-out) à la 5ème minute est de 0,15 (FAO : concentration alvéolaire à l’arrêt de l’administration).
Distribution
Les effets du sévoflurane sur le déplacement des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires n’ont pas été étudiés. D’autres anesthésiques volatils fluorés ont montré in vitro qu’ils déplaçaient des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires. La portée clinique de ces données n’a pas été établie. Les études cliniques n’ont montré aucune réaction indésirable lorsque le sévoflurane est administré aux patients qui prennent des médicaments qui sont fortement liés et qui ont un faible volume de distribution (par ex. la phénytoïne).
Biotransformation
Chez l’homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé au niveau hépatique par l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 en hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluor et de dioxyde de carbone (ou d’un fragment carboné). Une fois formé, l’HFIP est rapidement conjugué avec l’acide glucuronique et excrété dans les urines. Aucune autre voie métabolique n'a été identifiée pour le sévoflurane. C'est le seul anesthésique volatil fluoré qui n'est pas métabolisé en acide trifluoroacétique. L’élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit la quantité d’anesthésique susceptible d’être métabolisée.
Le métabolisme du sévoflurane n’est pas inductible par les barbituriques.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études effectuées sur des rats et des lapins, soumis à des concentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n’ont pas montré d’effet nocif sur la fertilité ni sur le fœtus. L’absence de données concernant le sévoflurane dans l’espèce humaine justifie des précautions d’emploi chez la femme en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour une utilisation chez l'homme n'est pas connue.
Effets sur la fonction circulatoire et la consommation d’oxygène
· Les résultats d’études conduites chez les chiens indiquent que le sévoflurane n’induit pas de phénomène de «vol coronaire» et n’aggrave pas une ischémie myocardique préexistante.
· Les études chez l’animal ont montré que le sévoflurane ne modifie pas :
o les circulations hépatique et rénale,
o le débit sanguin cérébral.
· Le sévoflurane diminue la consommation d’oxygène cérébrale (CMRO2) dans une proportion analogue à l’isoflurane : une diminution approximative de 50 % de la consommation d’oxygène cérébrale est observée à des concentrations proches de 2,0 CAM.
Effets du sévoflurane sur le système nerveux central
· Chez l’animal, le sévoflurane supprime l’activité électro-encéphalographique à des concentrations équipotentes à celles de l’isoflurane.
· Il n’a pas été mis en évidence d’activité épileptiforme durant la normocapnie ou l’hypocapnie. Contrairement à l’enflurane, l’administration de sévoflurane en hypocapnie avec des stimulations auditives rythmiques n’induit pas d’activité électro-encéphalographique de type épileptique.
Composé A
Le composé A est un produit de dégradation du sévoflurane, généré par l’absorbeur de CO2. Sa concentration augmente généralement en fonction de la hausse de la température d’absorption, de la concentration du sévoflurane et de l’abaissement du débit de gaz frais.
Les études conduites chez le rat ont démontré une néphrotoxicité réversible, dépendante de la concentration et de la durée d’exposition (augmentations concentration-dépendantes de l'urée, de la créatinine, du glucose, des rapports protéines/créatinine et des rapports N-acétyl-glucosamidase/créatinine). La néphrotoxicité chez le rat a été démontrée aux concentrations de 25 à 200 ppm. La pertinence de ces observations chez l’homme n’est pas connue.
En clinique, la concentration la plus élevée du composé A (en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO2 du circuit) était de 15 ppm chez l’enfant et de 32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmes utilisant le Baralyme® comme absorbeur de CO2, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. La concentration du composé A toxique pour l'être humain n'a pas été établie. Bien que l'expérience de l'exposition au sévoflurane dans des circuits à faible débit soit limitée, il n’a pas été mis en évidence à ce jour de troubles rénaux attribuables au composé A.
Composé B
En clinique, la concentration du composé B décelée dans le circuit d'anesthésie n'a pas dépassé 1,5 ppm. L'inhalation du composé B à des concentrations pouvant atteindre 2 400 ppm (0,24 %) pendant 3 heures n'a donné lieu à aucun effet indésirable sur les paramètres rénaux ni sur l'histologie tissulaire chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée. Aucun effet mutagène n'a pu être observé au cours du test d’Ames et aucune aberration chromosomique ne s'est produite dans les cultures de cellules de mammifères.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
· Flacon (polyéthylène naphtalate brun) de 250 ml muni d’un système de fermeture fixe Quik-Fil (résine acétal, polyéthylène basse densité, acier inoxydable).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Mode d’emploi et instructions concernant la manipulation du flacon Quik-Fil :
1- Enlever le bouchon placé sur l’extrêmité de l’embout Quik-Fil destiné à être connecté à l’évaporateur.
2- Vérifier que l’évaporateur est sur la position « fermé ».
3- Enlever le bouchon obturant l’orifice de l’évaporateur. Aligner les encoches de l’embout Quik-Fil avec les rainures de l’orifice de remplissage sur l’évaporateur. Insérer l’embout dans l’évaporateur.
4- Enfoncer le flacon dans l’orifice pour remplir l’évaporateur jusqu’au niveau supérieur du témoin de remplissage translucide. Ne pas dépasser ce niveau.
5- Retirer le flacon lorsque l’évaporateur est rempli.
6- Replacer les bouchons sur l’évaporateur et le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
10, RUE D’ARCUEIL
94528 RUNGIS CEDEX
[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 563161 06 : 250 ml en flacon (polyéthylène naphtalate brun) muni d’un bouchon à vis.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
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