ANSM - Mis à jour le : 27/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril tosilate................................................................................................................. 10 mg

Equivalant à périndopril (converti in situ en périndopril sodium)............................................ 6,816 mg

Indapamide........................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 296,224 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, d’environ 10 mm de diamètre et lisse sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Populations particulières

Personnes âgées (voir rubrique 4.4)

Chez les personnes âgées, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être instauré si la fonction rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

LIEES AU PERINDOPRIL :

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4),

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· association de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

LIEES A L’INDAPAMIDE :

· hypersensibilité à la substance active ou aux autres sulfamides,

· insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

LIEES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE :

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En raison du manque de données, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE :

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

LIEES AU PERINDOPRIL :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Médicaments épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts de sel contenant du potassium

L'association de périndopril et de médicaments épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la numération des globules blancs est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple, mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes avant son départ. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes.

La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de l’EPN (par exemple le racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptines, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités simultanément avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

LIEES A L’INDAPAMIDE

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire , particulièrement en cas de déséquilibre électrolytiques, une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.

Précautions d’emploi

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est généralement pas recommandé en cas de sténose de l’artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

LIEES AU PERINDOPRIL

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...).

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, de façon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être instauré à faible dose et augmenté progressivement.

Personnes âgées

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en instaurant le traitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible.

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas adapté aux patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible que celui du PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA.

Insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque sévère

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), l'instauration du traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Patients diabétiques

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas adapté aux patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d’un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue noire.

Chirurgie/anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de longue durée d’action comme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole), autres inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’aldostérone ou des récepteurs de l’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs, agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectué (voir rubrique 4.5).LIEES A L’INDAPAMIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois très graves. L’hyponatrémie associée à une hypovolémie peut être responsable d’une déshydratation et d’une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlorure peut entraîner une alcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence et le degré de cet effet sont faibles.

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, principalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique.

L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1re semaine de traitement. Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft :

Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie

· avec : l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromoles/L.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Les sulfamides, ou les dérivés sulfamidés, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dans les heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline sont à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Associations déconseillées

· Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Baclofène : effet antihypertenseur augmenté. Surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l’acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour) : quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Associations à prendre en compte

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).

LIEES AU PERINDOPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le PERINDOPRIL/INDAPAMIDE TEVA. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potasssium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE TEVA avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

· Aliskiren : chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente.

· Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

· L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

· L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Traitements par circulation extra-corporelle : les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Associations déconseillées

· Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les diabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

· Traitement associant un IEC avec un ARA II : il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) comparativement au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par ex., association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine : risque d’augmentation des effets indésirables tels qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).

· Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

· Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque voir ci-dessous.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) : des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium : les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur éventuel peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l’IEC doit être instauré à une dose faible et augmenté progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose très faible, éventuellement après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium concomitant.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) : avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.

Avant instauration de l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine durant le premier mois du traitement et ensuite une fois par mois.

Associations à prendre en compte

· Agents antihypertenseurs et vasodilatateurs : l’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter l’effet hypotenseur du périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates, ou de tout autre vasodilatateur, peut réduire davantage la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide : l’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voir rubrique 4.4).

· Anesthésiques : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

· Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC.

· Or : des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices au visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

· Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

LIEES A L’INDAPAMIDE

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Médicaments induisant des torsades de pointe : en raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec prudence lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes tels que, sans s’y limiter :

o antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ;

o certains neuroleptiques,

o phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine),

o benzamides (ex : amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

o butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol),

o autres antipsychotiques (ex : pimozide) ;

o autres substances (ex : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine).

o Prévention de l’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance de l’intervalle QT.

· Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants. Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

· Digitaliques : les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.

· Allopurinol : l'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Associations à prendre en compte

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène) : tandis que des associations rationnelles s’avèrent utiles chez certains patients, une hypokaliémie ou une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou les patients diabétiques) peut survenir. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et le traitement doit être reconsidéré, si nécessaire.

· Metformine : acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/L (135 micromoles/L) chez l'homme et 12 mg/L (110 micromoles/L) chez la femme.

· Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.

· Calcium (sels de) : risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

· Ciclosporine, tacrolimus : risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticostéroïdes, tétracosactide (voie systémique) : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL TOSILATE/ INDAPAMIDE TEVA est contre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandé pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

LIEE AU PERINDOPRIL

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons de mère traitée par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIEE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’indapamide au cours de la grossesse.

Allaitement

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandé au cours de l’allaitement.

LIE AU PERINDOPRIL

En raison de l’absence d’informations disponibles sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, le périndopril n’est pas recommandé au cours de l’allaitement. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide peut survenir, de même qu’une hypokaliémie. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l’allaitement.

L’utilisation de l’indapamide n’est pas recommandé au cours de l’allaitement.

Fertilité

LIEE AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Les études toxicologiques sur la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez des rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité humaine n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les deux substances actives, prises individuellement ou associées dans PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’ont aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité

L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités par périndopril/indapamide présentent une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/L).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants :

· avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées, paresthésies, dysgueusie, déficience visuelle, vertige, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, prurit, rash, spasmes musculaires et asthénie.

· avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques et aux rashs maculo-papuleux.

b. Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et/ou depuis la mise sur le marché et sont classés selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, confusion mentale, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Prise en charge

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produit(s) ingéré(s) par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Périndopril et diurétiques, code ATC : C09BA04.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est une association de périndopril sel de tosilate, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés.

Mécanisme d’action

LIE AU PERINDOPRIL

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la pré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

LIE A L’INDAPAMIDE

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Effets pharmacodynamiques

LIES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position debout.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril en monothérapie, a évalué par échocardiographie les effets de l’association périndopril/indapamide sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine ou périndopril tosilate)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine ou périndopril tosilate)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine ou périndopril tosilate)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC à 95 % (-11,5 ; -5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril tosilate)/indapamide 2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC à 95 % (-7,9 ; -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC à 95 % (-3,6 ; -0,9), p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

LIES AU PERINDOPRIL

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l’élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés diurétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine CV et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA chez l’enfant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.

LIEES AU PERINDOPRIL

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Distribution

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Biotransformation

Le périndopril est une pro-drogue. Vingt-sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Linéarité/non-linéarité

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.

Populations particulières

Sujets âgés

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Cirrhose

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

LIEES A L'INDAPAMIDE

Absorption

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'Homme environ une heure après la prise orale du produit.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et une maternotoxicité chez le rat sans effet tératogène.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

LIEES AU PERINDOPRIL

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

LIEES A L'INDAPAMIDE

L'administration orale à forte dose (40 à 8 000 fois supérieur à la dose thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes observés au cours des études de toxicité aiguë après administration d'indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l'action pharmacologique de l'indapamide, i.e. bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montré d’embryotoxicité ou de tératogénicité et la fertilité n’a pas été altérée.

L'indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes ou carcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 , talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

28 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Pilulier (polypropylène) blanc, opaque, de 30, 50, 60 (2 piluliers de 30), 90 (3 piluliers de 30) ou 100 (2 piluliers 50) comprimés pelliculés, muni d’un bouchon (polyéthylène) blanc, opaque, avec capsule de dessiccant et équipé d'un réducteur de débit (polyéthylène) avec sceau d'inviolabilité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 057 3 3 : Boîte de 1 pilulier (polypropylène) de 30 comprimés pelliculés.

· 34009 301 277 8 0 : Boîte de 1 pilulier (polypropylène) de 50 comprimés pelliculés.

· 34009 301 277 9 7 : Boîte de 3 piluliers (polypropylène) de 30 comprimés pelliculés.

· 34009 301 278 0 3 : Boîte de 2 piluliers (polypropylène) de 50 comprimés pelliculés.

· 34009 301 278 1 0 : Boîte de 2 piluliers (polypropylène) de 30 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Retour en haut de la page