ANSM - Mis à jour le : 16/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Exémestane.......................................................................................................................... 25 mg

Pour 1 comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 90,40 mg de mannitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur blanche à blanc cassé, portant l'inscription gravée « E25 » sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-œstrogénes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes ayant un cancer à récepteurs œstrogéniques négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose d'Exémestane recommandée est d'un comprimé de 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'Exémestane) ; il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant.

4.3. Contre-indications  

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patientes qui présentent une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1; il est également contre-indiqué chez les femmes préménopausées, et chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Exémestane ne doit pas être administré chez la femme en préménopause. Par conséquent, lorsque cela sera cliniquement approprié, un dosage des taux de LH, de FSH et d'estradiol devra être effectué afin de confirmer la ménopause.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez les patientes insuffisantes hépatiques ou rénales.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse des œstrogènes. Une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l'exémestane, la densité minérale osseuse devra être évaluée par ostéodensitométrie chez les femmes atteintes ou présentant un risque d'ostéoporose, en fonction des recommandations actuelles en matière de pratiques cliniques. La densité minérale osseuse devra être évaluée au cas par cas chez les patientes souffrant d’une maladie à un stade avancé. Bien qu'on ne dispose pas de suffisamment de données montrant les effets du traitement sur la diminution de densité osseuse provoquée par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra être instauré chez les patientes à risque.

Les patientes traitées par Exémestane devront faire l'objet d'une surveillance attentive.

Avant d’instaurer un traitement par inhibiteur de l’aromatase, il convient d’envisager une évaluation systématique des taux de 25 hydroxy vitamine D, en raison de la fréquence élevée des carences sévères chez les femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce. Les femmes présentant une carence en vitamine D doivent recevoir un apport supplémentaire en vitamine D.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé le cytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu’il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Lors d'une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, à la dose de 600 mg par jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (C_max), de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'Exémestane.

Exémestane doit être utilisé avec prudence avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation concomitante d'Exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à Exémestane n’est disponible. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction reproductive (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion de l'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, par conséquent, Exémestane ne doit pas être administré chez les femmes qui allaitent.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin devra parler de la nécessité d'utiliser une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d’être enceintes, incluant les patientes en péri-ménopause ou récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés avec l'utilisation d’exémestane. Les patientes doivent être averties que, si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Lors de toutes les études cliniques menées avec une dose standard de 25 mg/jour Exémestane a été généralement bien toléré. Les effets indésirables étaient en général d'intensité légère à modérée.

Le taux d'arrêt du traitement du aux effets indésirables était de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce recevant un traitement adjuvant par Exémestane après un traitement adjuvant initial par le tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été: bouffées vasomotrices (22 %), arthralgie (18 %) et fatigue (16 %).

Le taux d'arrêt du traitement du aux effets indésirables était de 2,8 % dans la population globale de patientes atteintes de cancer du sein avancé. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées ont été: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en œstrogènes (par exemple, les bouffées de chaleur).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont classés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1,000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Leucopénie (**)
Fréquent	Thrombocytopénie (**)
Fréquence indéterminée	Diminution du nombre de lymphocytes (**)
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie
Affections psychiatriques
Très fréquent	Dépression, insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalées, sensations vertigineuses
Fréquent	Syndrome du canal carpien, paresthésie
Rare	Somnolence
Affections vasculaires
Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées, douleurs abdominales
Fréquent	Vomissements, diarrhées, constipation, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Hyperhidrose
Fréquent	Rash, alopécie, urticaire, prurit
Rare	Pustulose exanthématique aiguë généralisée(†)
Affections hépatobiliaires
Rare	Hépatite(†), hépatite cholestatique(†)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent	Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(*)
Fréquent	Ostéoporose, fractures
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Douleurs, fatigue
Fréquent	Œdème périphérique, asthénie
Investigations
Très fréquent	Enzyme hépatique augmentée, bilirubinémie augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée

^(*) Notamment : arthralgie, et moins fréquemment, douleur dans les extrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires

(**) Des cas rares de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rapportés chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé. On a observé une diminution occasionnelle du nombre de lymphocytes chez approximativement 20% des patientes recevant Exémestane, en particulier chez les patientes présentant déjà une lymphopénie ; en revanche, les taux moyens de lymphocytes chez ces patientes n’ont pas évolué significativement au cours du temps, et il n’a pas été observé d’augmentation correspondante du taux d’infections virales. Ces effets n’ont pas été observés chez les patientes traitées dans le cadre des études sur le cancer du sein à un stade précoce.

(†) Fréquence calculée par la règle de 3/X

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et affections prédéfinis lors de l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes recevant le traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Effets indésirables et maladies	Exémestane (N = 2249)	Tamoxifène (N = 2279)
Bouffées de chaleur	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
Fatigue	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Céphalées	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Insomnie	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Augmentation de la sudation	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Affections gynécologiques	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Sensations vertigineuses	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Nausées	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Ostéoporose	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
Hémorragie vaginale	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
Autre cancer primitif	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Vomissements	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Troubles de la vision	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Complications thromboemboliques	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Fracture ostéoporotique	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Infarctus du myocarde	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

Lors de l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par l'exémestane et le tamoxifène était de 4,5 % contre 4,2 %, respectivement. Aucune différence significative n'a été notée au niveau d'événements cardiovasculaires particuliers, à savoir notamment: hypertension (9,9 % contre 8,4 %), infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Lors de l'étude IES, l'exémestane a été associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie, comparé au tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %).

Lors d'une autre étude randomisée, en double-aveugle, réalisée chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade précoce et à faible risque, traitées par l'exémestane (N=73) ou un placebo (N=73) pendant 24 mois, l'exémestane a été associé à une diminution moyenne de 7 à 9 % du taux de cholestérol-HDL plasmatique, par rapport à une augmentation de 1 % avec le placebo. On a aussi observé une diminution de 5 à 6 % du taux d'apolipoprotéine A1 dans le groupe sous exémestane contre 0 à 2 % pour le placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine-a) était très similaire dans les deux groupes de traitement. La signification de ces résultats sur le plan clinique n'est pas claire.

Lors de l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques a été plus importante dans le groupe traité par exémestane par rapport au groupe sous tamoxifène (0,7 % contre <0,1 %). La majorité des patientes sous exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des études cliniques ont été menées avec Exémestane administré en dose unique jusqu'à 800 mg par jour chez des volontaires sains du sexe féminin, et jusqu'à 600 mg par jour, chez des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade avancé ; ces posologies ont été bien tolérées. Il n'a pas été déterminé de dose unique d'Exémestane pouvant entraîner des symptômes mettant en danger le pronostic vital. Chez le rat et le chien, un effet létal a été observé après administration de doses orales uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement devra être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE ; AGENT ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L02BG06.

Mécanisme d’action

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel de cette enzyme, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement produits à partir de la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques.

La carence en œstrogènes induite l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormonodépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l'exémestane par voie orale a abaissé significativement les concentrations sériques d'œstrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées souffrant d'un cancer du sein traitées par la dose quotidienne de 25 mg, l'action de l'aromatase dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane n'a pas d'activité progestative ou œstrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement à fortes doses. Lors des études portant sur l'évaluation de l'administration de doses quotidiennes multiples, Exémestane n'a pas eu d'effets décelables sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant ou après épreuve à l'ACTH, ce qui montre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse.

Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'utiliser des traitements de substitution glucocorticoïde ou minéralocorticoïde. Une légère augmentation non dose-dépendante des concentrations sériques de LH et de FSH a été observée, y compris aux faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour cette classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire, suite à une diminution des taux d'œstrogènes qui stimule la sécrétion par l'hypophyse des gonadotrophines, chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude (IES)multicentrique, randomisée, en double-aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre qu'Exemestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exemestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane a aussi significativement réduit le risque de cancer du sein controlatéral (risque relatif 0,57, p=0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, il a été observé une tendance à l'amélioration de la survie sans maladie avec l'exémestane (222 décès) comparé au tamoxifène (262 décès) avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362), ce qui représente une diminution de 15 % du risque de décès en faveur de l'exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survie globale 0,77; test du chi-deux de Wald: p = 0,0069) a été observée pour l'exémestane comparé au tamoxifène, après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (c.-à-d. le statut des récepteurs des œstrogènes, le statut ganglionnaire, la chimiothérapie antérieure, l'utilisation d'un traitement hormonal de substitution et l'utilisation de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes:

*Test du Logrank; patientes à RO positifs = patientes à récepteurs œstrogéniques positifs;

^aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition d'une récidive locale ou à distance, d'un cancer du sein controlatéral, ou le décès (toutes raisons confondues);

^bLa survie sans récidive du cancer du sein est définie comme étant la première apparition d'une récidive locale ou à distance, d'un cancer du sein controlatéral ou le décès dû au cancer du sein;

^cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première apparition d'une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein;

^dLa survie globale est définie par la survenue du décès (toutes raisons confondues).

Lors de l'analyse supplémentaire des résultats pour le sous-groupe de patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif non ajusté pour la survie globale était de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os ont montré que les femmes traitées par Exémestane après 2 à 3 ans de traitement par le tamoxifène ont connu une diminution modérée de leur densité minérale osseuse. Lors de l'étude globale, l'incidence des fractures liées au traitement évaluée durant les 30 mois de traitement était plus élevée chez les patientes traitées par Exémestane comparé au tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p=0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent qu'après 2 ans de traitement, il y a eu une réduction médiane de 33 % de l'épaisseur de l'endomètre chez les patientes traitées par Exémestane comparé à une absence de variation notable chez les patientes traitées par le tamoxifène. L'épaississement endométrial, rapporté au début du traitement de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) chez 54 % des patientes traitées par l'Exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étude observée, l'Exémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p=0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF.

Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p=0,02425).

L’Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p=0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), par rapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi² de Wald : p=0,0082) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière de l’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank: p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement par exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : exémestane : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène : -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène : -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étude observée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive de cancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p<0,00152) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effet n’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p = 0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’était pas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès (19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5%) dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajusté pour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteurs œstrogéniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sous exémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquement significative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale : 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) a été observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport aux patientes traitées seulement par tamoxifène (9,9% versus 12,4%).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes les participantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane du traitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fractures osseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sous exémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe sous tamoxifène (p = 0,004).

IC = intervalle de confiance ; IES = Intergroup Exemestane Study ; ITT = intention-to-treat (en intention de traiter).

a. La survie sans maladie est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause.

b. La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de mortalité due au cancer du sein.

c. La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de mortalité due au cancer du sein.

d. La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Lors d'une étude clinique contrôlée et soumise à un comité de relecture indépendant, Exémestane, à la dose quotidienne de 25 mg, a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression (TTP), du délai jusqu'à échec du traitement (TTF) par comparaison à un traitement hormonal standard par l'acétate de mégestrol.

L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale d'Exémestane Comprimés, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est élevée. La biodisponibilité absolue chez l'être humain n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée par un important effet de premier passage. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue de 5 % chez le rat et le chien. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 18 ng/ml sont atteintes après 2 heures. La prise du médicament avec de la nourriture augmente sa biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux érythrocytes.

L'exémestane ne s'accumule pas de façon inattendue après des doses réitérées.

Biotransformation et élimination

L'exémestane est métabolisé par oxydation du groupement méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou réduction du groupe 17-céto par l'aldocétoréductase, après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée dans l'urine représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au ¹⁴ C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age: il n'a pas été observé de corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/min) l'exposition systémique à l'exémestane était 2 fois plus élevée que chez des volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à l'exémestane est de 2 à 3 fois plus élevée que chez des volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Etudes de toxicité

Les résultats des études portant sur la toxicité de doses multiples chez le rat et le chien étaient en général attribués à l'activité pharmacologique de l'exémestane, comme les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxiques (sur le foie, le rein ou le système nerveux central) ont été observés exclusivement à des d'expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez la femme, si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagénèse

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test de Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'a pas été dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

L'exémestane a été embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez la femme pour une prise 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Lors d'une étude de carcinogénicité de deux ans réalisée chez le rat femelle, il n'a pas été observé de tumeurs liées au traitement. Chez les rats mâles, l'étude a été arrêtée à la 92^ème semaine en raison d'une mortalité prématurée par néphropathie chronique. Lors d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasies hépatiques a été observée chez les mâles et les femelles aux doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats seraient liés à l'induction des enzymes microsomiales hépatiques. Cet effet a été observé chez la souris, mais pas lors des études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été observée chez les souris mâles à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré être spécifique de l'espèce et sexe-dépendant. Cet effet a été observé à une dose qui représente une exposition 63 fois plus importante que la dose thérapeutique humaine. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patientes par l'exémestane

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé:

Mannitol

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Glycolate d'amidon sodique (Type A)

Hypromellose

Polysorbate 80

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose

Macrogol (400)

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé est conditionné sous plaquette en PVC/PVDC/Aluminium blanche opaque.

Présentations :

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 et 120 comprimés sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 492 950 8 1 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 951 4 2 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 952 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 953 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 954 3 2 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 968 9 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 969 5 2 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 970 3 4 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I.

Retour en haut de la page