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VANCOMYCINE SANDOZ 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 29/12/2021
VANCOMYCINE SANDOZ 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque flacon contient 1000 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalant à 1 000 000 UI de vancomycine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Administration intraveineuse
La vancomycine est indiquée pour tous les groupes d'âges pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :
· infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM),
· infections des os et des articulations,
· pneumonies communautaires (PC),
· pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM),
· endocardites infectieuses,
· méningites bactériennes aiguës,
· bactériémies associées ou suspectées d’être associées à l’une des infections listées ci-dessus.
La vancomycine est également indiquée dans tous les groupes d'âges en prophylaxie péri-opératoire antibactérienne chez les patients présentant un risque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d'interventions chirurgicales majeures.
Administration intra-péritonéale
La vancomycine est indiquée dans tous les groupes d'âges pour le traitement par voie intra-péritonéale de péritonite associée à une dialyse (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Si nécessaire, la vancomycine doit être administrée en association à d'autres antibiotiques.
Administration intraveineuse
La dose initiale est à adapter au poids corporel total. Il est attendu que les adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentrations sériques afin d'atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. La fonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieures et l'intervalle d'administration.
Patients âgés de 12 ans et plus
La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 à 12 heures (ne pas dépasser 2 g par dose).
Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie, une dose charge de 25–30 mg/kg de poids corporel peut être envisagée afin d’obtenir rapidement les concentrations plasmatiques résiduelles cibles de vancomycine.
Nourrissons et enfants âgés entre un mois et moins de 12 ans :
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures (voir rubrique 4.4).
Nouveau-nés à terme (depuis la naissance jusqu'à 27 jours d'âge post-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu'à 27 jours après la date de naissance attendue)
Pour établir le schéma d’administration chez les nouveau-nés, l'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devrait être requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez les nouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant : (voir rubrique 4.4).
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APM (semaines) |
Dose (mg/kg) |
Intervalle d'administration (h) |
|
< 29 |
15 |
24 |
|
29-35 |
15 |
12 |
|
> 35 |
15 |
8 |
APM : âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour des dernières menstruations et la naissance (âge gestationnel) plus le temps écoulé après la naissance (âge post-natal)].
Prophylaxie péri-opératoire contre l'endocardite bactérienne dans tous les groupes d'âges
La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg/kg avant l'induction anesthésique. En fonction de la durée de l'intervention chirurgicale, une deuxième dose de vancomycine peut être nécessaire.
Durée du traitement
Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-après. Dans tous les cas, la durée du traitement devrait être adaptée au type et à la sévérité de l'infection et à la réponse clinique du patient.
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Durée de traitement |
|||||||
|
7 à 14 jours 4 à 6 semaines *
|
||||||
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Infections des os et des articulations |
4 à 6 semaines ** |
||||||
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Pneumonies communautaires |
7 à 14 jours |
||||||
|
Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique |
7 à 14 jours |
||||||
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Endocardites infectieuses |
4 à 6 semaines *** |
||||||
|
Méningites bactériennes aiguës |
10 à 21 jours |
||||||
* Continuer jusqu'à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, que le patient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébrile depuis 48 à 72 heures.
** Des traitements d’antibiothérapie suppressive par voie orale de plus longue durée seraient à considérer pour des infections sur prothèses articulaires.
*** La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sont basées sur le type de valve et le type de bactérie.
Populations particulières
Personnes âgées
Des doses d’entretien plus basses pourraient être requises en raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
Insuffisance rénale
Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, il convient de considérer d'administrer une dose initiale suivie d’une surveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que de recourir à un schéma d’administration planifié, en particulier chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficient d’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteurs variables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine.
Chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée, la dose initiale ne doit pas être diminuée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, il est préférable de prolonger l'intervalle d'administration plutôt que d'administrer des doses journalières plus faibles.
L'administration concomitante de médicaments qui pourraient réduire la clairance de la vancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doit être prise en considération (voir rubrique 4.4).
La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant, l'utilisation de membranes à haute perméabilité et d’un traitement continu de substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine et généralement demande une dose de remplacement (habituellement après la séance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).
Adultes
Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule suivante :
Hommes : [poids (kg) x 140 - âge (ans)]/ 72 x créatinine plasmatique (mg/dL).
Femmes : 0,85 x valeur calculée selon la formule ci-dessus.
La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kg pouvant être administrée toutes les 24 heures chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 20 et 49 mL/min. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de 20 mL/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur la fonction rénale résiduelle (voir rubrique 4.4).
Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultats des taux de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.
Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et en insuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à 30 mg/kg) ne soit pas diminuée.
Population pédiatrique
Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d'1 an et plus, peuvent être basées sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule de Schwartz révisée :
eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 0,413)/ créatinine plasmatique (mg/dL),
eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 36,2/ créatinine plasmatique (μmol/L).
Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'un expert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pas leur être appliquée.
Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatrique sont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes que pour les patients adultes.
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GFR (mL/min/1.73 m2) |
Dose IV |
Fréquence |
|
50-30 |
15 mg/kg |
toutes les 12 heures |
|
29-10 |
15 mg/kg |
toutes les 24 heures |
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< 10 |
10-15 mg/kg |
Nouvelle dose basée sur les taux* |
|
Hémodialyse intermittente |
||
|
Dialyse péritonéale |
||
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Traitement continu de substitution rénale |
15 mg/kg |
Nouvelle dose basée sur les taux* |
* Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avant l'administration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle. Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultats des taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients insuffisants hépatiques.
Grossesse
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).
Patients obèses
Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptée individuellement selon le poids corporel total, comme chez les patients non-obèses.
Administration intra-péritonéale
Péritonite associée à la dialyse péritonéale
Adultes
Administration intermittente : la dose recommandée est de 15-30 mg/kg dans l’échange long, tous les 5-7 jours.
Perfusion continue : dose de charge de 30 mg/kg suivie d'une dose d’entretien de 1,5 mg/kg/poche dans tous les échanges.
Population pédiatrique
Administration intermittente : dose initiale de 30 mg/kg dans l’échange long, suivie de 15 mg/kg tous les 3-5 jours pendant l’échange long (l’administration de la deuxième dose devrait être basée sur les taux plasmatiques obtenus 2-4 jours après la dose initiale, voir rubrique 4.4).
Perfusion continue : dose de charge de 1000 mg/L par litre de dialysat, suivie de 25 mg/L (après 3-6 heures de la dose de charge) dans tous les échanges.
Des doses additionnelles pourraient être nécessaires chez les patients en dialyse péritonéale automatisée (APD) car les échanges rapides lors de l'APD peuvent conduire à un intervalle inadapté pour atteindre les taux thérapeutiques de vancomycine qui est administrée par voie intra-péritonéale intermittente.
Surveillance des concentrations sériques de vancomycine
La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug monitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et la réponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourrait être requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moins une fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chez les patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentration sérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement, immédiatement avant la dose suivante.
Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine devraient être généralement obtenus avant le début de la séance d'hémodialyse.
Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels de vancomycine soient de 10-20 mg/L, dépendant du site de l'infection et de la sensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15-20 mg/L sont généralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrir les pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥1 mg/L (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans la prédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée. L'approche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initiale individuelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultats du TDM (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Administration intraveineuse
La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée en perfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cette rubrique correspondent à ce type d'administration.
La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse lente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min (choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 mL par 500 mg ou au moins 200 mL par 1000 mg) (voir rubrique 4.4).
Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 mL ou 1000 mg/100 mL, malgré le risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrations plus élevées.
Pour des informations sur la préparation de la solution, voir la rubrique 6.6.
La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, par exemple, chez les patients ayant une clairance de vancomycine instable.
Administration intra-péritonéale
Il est attendu que les antibiotiques administrés par voie intra-péritonéale soient ajoutés au dialysat en utilisant une méthode stérile.
La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatale peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactions d'hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avec d'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose, le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il est attendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objet périodiquement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests de la fonction rénale et hépatique.
La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactions d'hypersensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issue fatale, peuvent survenir.
Spectre d'activité antibactérienne
La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à des bactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si le pathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a une forte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)t sensible(s) à la vancomycine.
L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectre d'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de la pertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.
Ototoxicité
L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8) a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ont reçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitement concomitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside. La vancomycine doit être également évitée chez les patients avec antécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par des acouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surdité puisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risque d'ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement et un contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.
Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésions auditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soient surveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ou séquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.
Réactions liées à la perfusion
L’administration rapide en bolus (par exemple en quelques minutes) peut être associée à une hypotension importante (y compris avec un choc et rarement un arrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruption maculo-papuleuse ou érythémateuse (« syndrome de l’homme rouge » ou « syndrome du cou rouge »). La vancomycine doit être perfusée lentement sous forme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/mL), à une vitesse ne dépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afin d’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de la perfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions.
La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptions érythémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en cas d’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Ces réactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusion sur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.
Réactions cutanées sévères (SCAR)
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec un traitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactions sont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début du traitement par la vancomycine.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas de réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCAR avec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doit à aucun moment être redémarré.
Réactions liées au site d’administration
Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et elles sont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme de solution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites de perfusion.
L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établie pour les voies d’administration intrathécale, intra-lombaire et intra-ventriculaire.
L’administration de vancomycine par injection intra-péritonéale pendant une dialyse péritonéale continue ambulatoire a été associée à un syndrome de péritonite chimique.
Néphrotoxicité
La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque de développer des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence de concentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité est plus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitement prolongé.
Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en cas de traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération de l’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Affections oculaires
La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ou intravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie.
Des vasculites rétiniennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant une perte permanente de la vision, ont été observées dans des cas individuels à la suite de l'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycine pendant ou après une chirurgie de la cataracte.
Population pédiatrique
Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineuse dans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chez un nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées de vancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.
La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez les nouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leur immaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériques de vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent par conséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants. L’administration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a été associée à un érythème et des bouffées congestives de type histaminique chez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicaments néphrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (par exemple ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) ou l’amphotéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voir rubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est indiqué.
Pour le traitement intra-péritonéal d’une péritonite associée à une dialyse péritonéale (PDP) chez les enfants avec fonction rénale résiduelle, l’administration intermittente est indiquée uniquement quand les taux sériques de vancomycine peuvent être contrôlés de manière appropriée.
Utilisation chez les personnes âgées
La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âge peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si la posologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2).
Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques
La dépression myocardique induite par les anesthésiques peut être majorée par la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Il convient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la fin de la perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voir rubrique 4.5).
Entérocolite pseudo-membraneuse
En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’une entérocolite pseudo-membraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit être prise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas être administrés.
Surinfection
L’utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la prolifération d’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivement surveillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques
L’administration concomitante ou séquentielle de vancomycine et d’autres médicaments potentiellement ototoxiques ou néphrotoxiques peut accroître l’ototoxicité ou la néphrotoxicité (voir rubrique 4.4). Les médicaments néphrotoxiques peuvent être des produits de contraste iodés, des aminosides, des organoplatines, l’association d’antibactériens pipéracilline/tazobactam, du méthotrexate à doses élevées, et certains médicaments antirétroviraux comme la pentamidine, le foscarnet, l’aciclovir, le ganciclovir, le famciclovir, le valaciclovir, le valganciclovir, la ciclosporine, ou le tacrolimus. Les médicaments ototoxiques peuvent être des aminosides, des organoplatines, certains diurétiques. Une surveillance étroite du patient est nécessaire, particulièrement en cas d’administration concomitante d’aminosides. La dose maximale de vancomycine sera alors limitée à 500 mg toutes les 8 heures.
Anesthésiques
Il a été signalé que l’incidence des effets indésirables éventuels (par exemple hypotension, érubescence de la peau, érythème, urticaire, dépression myocardique ou prurit) augmentait lorsque la vancomycine était administrée conjointement à des anesthésiques. Pour éviter ces effets indésirables, la vancomycine doit être administrée au moins 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie (voir rubrique 4.4)
Relaxants musculaires
Si le chlorhydrate de vancomycine est administré pendant ou immédiatement après l’intervention chirurgicale, les effets des relaxants musculaires conjointement administrés (notamment la succinylcholine), comme un blocage neuromusculaire, peuvent être renforcés ou prolongés.
Anticoagulants oraux
L’administration concomitante de vancomycine et de warfarine peut augmenter les effets de ces anticoagulants. De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Il est recommandé de suivre l’INR fréquemment pendant et rapidement après l’administration concomitante de vancomycine avec des anticoagulants oraux.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le bénéfice thérapeutique élevé de cette molécule justifie que son utilisation puisse être envisagée si besoin au cours de la grossesse, quel qu'en soit le terme. Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, cependant les données cliniques sont encore insuffisantes. Compte tenu de l'ototoxicité de la vancomycine, une évaluation de la fonction auditive (oto émissions) du nouveau-né peut être réalisée en cas d'utilisation pendant la grossesse.
Compte tenu du très faible passage de la vancomycine dans le lait maternel, l’utilisation de la vancomycine administrée par voie injectable est envisageable en cours d’allaitement si nécessaire.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées en association avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, les réactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge ») en relation avec des perfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.
Tableau des effets indésirables
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant la convention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de système d'organes :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).
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Classe de système d'organes |
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|
Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
|
|
Rare |
Neutropénie réversible1, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, pancytopénie. |
|
Affections du système immunitaire |
|
|
Rare |
Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques2. |
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
|
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Peu fréquent |
Perte transitoire ou permanente de l'audition4. |
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Rare |
Vertiges, acouphènes3, étourdissements. |
|
Affections cardiaques |
|
|
Très rare |
Arrêt cardiaque. |
|
Affections vasculaires |
|
|
Fréquent |
Baisse de la tension artérielle. |
|
Rare |
Vascularite. |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Fréquent |
Dyspnée, stridor. |
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Affections gastro-intestinales |
|
|
Rare |
Nausées. |
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Très rare |
Entérocolite pseudomembraneuse. |
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Fréquence indéterminée |
Vomissements, diarrhée. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
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Fréquent |
Eruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (« syndrome de l'homme rouge »), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire. |
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Très rare |
Dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse à IgA linéaire. |
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Fréquence indéterminée |
Eosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)). Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG). |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Fréquent |
Insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation des taux plasmatiques de la créatinine et de l'urée. |
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Rare |
Néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë. |
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Fréquence indéterminée |
Nécrose tubulaire aiguë. |
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Troubles généraux et anomalies du site d'administration |
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Fréquent |
Phlébite, rougeur de la partie supérieure du corps et du visage. |
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Rare |
Fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes musculaires des muscles pectoraux et dorsaux. |
Description des effets indésirables sélectionnés
1 Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.
2 Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Les réactions disparaissent à l’arrêt de l’administration, généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.
3 Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité, devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.
4 L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayant reçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitement avec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceux présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou de l'audition.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patients pédiatriques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chez les enfants, généralement en association avec d’autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire. La vancomycine est difficilement éliminée par dialyse. L'hémoperfusion sur résine Amberlite XAD-4 est d'efficacité limitée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec une forte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de la paroi cellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes en division. De surcroît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellule bactérienne et la synthèse d'ARN.
Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique
La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration, avec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible comme principal paramètre prédictif d’efficacité. Sur la base de données in vitro, de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD de l’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsque les CMI sont ≥ 1,0 mg/L, un schéma posologique se situant dans la fourchette supérieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15-20 mg/L) sont nécessaires (voir rubrique 4.2).
Mécanisme de résistance
La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez les entérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènes van qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays, une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez les entérocoques ; des souches multi-résistantes d'Enterococcus faecium sont particulièrement préoccupantes.
Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, où les modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité « intermédiaire », qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souches de Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilité diminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée ou la résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bien élucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sont nécessaires.
Il n'y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptides, comme la teicoplanine, peut apparaitre. Le développement de résistance secondaire en cours de traitement est rare.
Synergie
L’association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside a un effet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, streptocoques de groupe D non entérocoques, entérocoques et streptocoques du groupe Viridans. L’association de la vancomycine à une céphalosporine a un effet synergique sur certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l’oxacilline, et l’association de la vancomycine à la rifampicine a un effet synergique sur Staphylococcus epidermidis et un effet synergique partiel sur certaines souches de Staphylococcus aureus. Comme la vancomycine en association avec une céphalosporine pourrait également avoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et en association avec la rifampicine un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il serait utile de réaliser préalablement un test de synergie.
Il devrait être procédé à des prélèvements pour une culture bactérienne afin d’isoler et d’identifier la bactérie causale et déterminer la sensibilité à la vancomycine.
Concentrations critiques
La vancomycine est active contre des bactéries à Gram positif, tels que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatif sont résistantes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la zone géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’'information sur la résistance locale, notamment pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. Cette information donne une orientation sur la probabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.
Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont comme suit :
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Sensible |
Résistant |
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Staphylococcus aureus 1 |
≤ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Staphylocoques coagulase négative 1 |
≤ 4 mg/L |
> 4 mg/L |
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Enterococcus spp. |
≤ 4 mg/L |
> 4 mg/L |
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Streptocoques des groupes A, B, C et G |
≤ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Streptococcus pneumoniae |
≤ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Anaérobies à Gram positif |
≤ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
1 Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindre réponse clinique.
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L’émergence de la résistance à la vancomycine diffère d’un hôpital à l’autre et un laboratoire microbiologique local devrait être consulté pour obtenir des informations locales pertinentes. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement d’infections systémiques.
Chez les patients à fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont environ de 50-60 mg/L, 20-25 mg/L et 5-10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus après plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une dose unique.
Si la vancomycine est administrée par voie intra-péritonéale lors d’une dialyse péritonéale, environ 30-65 % atteint le cycle systémique au cours des 6 premières heures. Après administration intra-péritonéale de 30 mg/kg, des taux plasmatiques d’environ 10 mg/L sont atteints.
Distribution
Le volume de distribution est environ de 60 L/1,73 m2 de surface corporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à 100 mg/L, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 30-55 %, mesurée par ultrafiltration.
La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuée dans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules de petites quantités de vancomycine traversent la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtration glomérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiquement active (approximativement 75-90 % dans les 24 heures).
Elimination
La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez les enfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et la clairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures, approximativement 80 % d’une dose administrée de vancomycine est excrétée dans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retarde l’élimination de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, la surveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant le traitement.
L’excrétion biliaire est peu significative (moins de 5 % d’une dose).
Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyse ou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de la vancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont été rapportés.
Linéarité/non-linéarité
La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manière proportionnelle à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques obtenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à celles qui sont atteintes après administration d’une dose unique.
Caractéristiques dans des populations particulières
Insuffisance rénale
La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vie d’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairance corporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la dose optimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dans la rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Femmes enceintes
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).
Patients avec excès pondéral
La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patients présentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans la liaison aux protéines plasmatiques. Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexe masculin (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilité inter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à terme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume de distribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire aux valeurs de chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et 1,4 mL/kg/min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 heures et est plus longue que chez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez le nouveau-né.
Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varie entre 0,26-1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre 0,33-1,87 mL/kg/min.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'a pas été mis en évidence d'effet génotoxique lors de la réalisation des tests standards.
Les études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de la vancomycine n'ont pas été effectuées.
Mannitol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
Traitement en association
En cas de traitement associant la vancomycine à d’autres antibiotiques/agents chimiothérapiques, les préparations doivent être administrées séparément.
La vancomycine n’est pas compatible avec les bêta-lactamines. Le risque de précipitation augmente avec l’augmentation des concentrations de vancomycine. Il est recommandé de rincer les tubulures de perfusion entre l’administration de vancomycine et ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluer les solutions de vancomycine jusqu’à une concentration égale ou inférieure à 5 mg/mL (sauf cas particulier, voir rubrique 4.2).
L’administration de vancomycine par injection intravitréenne n’est pas autorisée. Une précipitation a été observée après une injection intravitréenne de vancomycine et de ceftazidime à l’aide de seringues et d’aiguilles séparées utilisées pour traiter une endophtalmie. Le précipité dans le corps vitré s’est dissous complètement, mais lentement, sur une période de 2 mois au cours desquels l’acuité visuelle s’est également améliorée.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture
Flacon de poudre : 18 mois.
Après ouverture
Solution pour perfusion après dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée avec du chlorure de sodium (NaCl 0,9 %) ou du glucose à 5 % pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C, ou 96 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisées en conditions d’asepsie dument contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Après ouverture : pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1000 mg de poudre en flacon (verre type I) de 38 mL avec bouchon de type halogénobutyle et capsule violette de type flipp-off. Boîte de 1 ou 10.
1000 mg de poudre en flacon (verre type I) de 25 mL avec bouchon de type halogénobutyle et capsule violette de type flipp-off. Boîte de 1 ou de 10.
1000 mg de poudre en flacon (verre type I) de 31,5 mL avec bouchon de type halogénobutyle et capsule violette de type flipp-off. Boîte de 1 ou de 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Modalités de préparation de la solution de vancomycine pour une administration intraveineuse
La poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables et la solution ainsi obtenue doit ensuite être diluée avec du chlorure de sodium (NaCl 0,9 %) ou du glucose à 5 % avant d’être utilisée.
Avant leur administration, les solutions reconstituées et diluées doivent être inspectées visuellement afin de déceler la présence éventuelle de particules ou de décoloration. Les solutions ne doivent être utilisées que si elles sont limpides et exemptes de particules.
A- Préparation de la solution reconstituée
Dissoudre le contenu d'un flacon de 1000 mg de vancomycine avec 20 mL d'eau pour préparations injectables.
NE JAMAIS INJECTER LA SOLUTION TELLE QUELLE MAIS LA DILUER COMME SUIT :
B- Préparation de la solution pour perfusion
La solution reconstituée doit être diluée avec du chlorure de sodium (NaCl 0,9 %) ou du glucose à 5 %.
Perfusion discontinue : la solution reconstituée contenant 1000 mg de vancomycine doit être diluée avec au moins 200 mL de solvant.
La dose souhaitée doit être administrée en perfusion intraveineuse lente d’une durée d’au moins une heure, à une vitesse maximale de 10 mg/min et suffisamment diluée (au moins 100 mL par 500 mg ou au moins 200 mL par 1000 mg).
Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 mL ou 1000 mg/100 mL, malgré le risque accru de survenue d’effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrations plus élevées.
Perfusion continue : la solution reconstituée préparée en fonction de la dose à administrer au patient doit être ajoutée à un volume suffisamment important de solvant, afin que la dose souhaitée puisse être administrée lentement sur une période de 24 heures.
Les flacons sont à usage unique. Le produit non utilisé doit être éliminé.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 566 134 4 1 : 1 g de poudre en flacon en verre de 38 mL. Boîte de 1.
· 34009 559 330 6 9 : 1 g de poudre en flacon en verre de 38 mL. Boîte de 10.
· 34009 566 140 4 2 : 1 g de poudre en flacon en verre de 25 mL. Boîte de 1.
· 34009 560 804 8 9 : 1 g de poudre en flacon en verre de 25 mL. Boîte de 10.
· 34009 563 234 8 7 : 1 g de poudre en flacon en verre de 31,5 mL. Boîte de 1.
· 34009 563 235 4 8 : 1 g de poudre en flacon en verre de 31,5 mL. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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