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PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 3 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/07/2024
PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 3 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 1 mL de solution injectable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Solution incolore, limpide, exempte de particules visibles.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.
· Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compressions médullaires, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie) chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ou myélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Pour perfusion intraveineuse uniquement.
Mode d’administration
Le pamidronate de sodium ne doit jamais être administré en bolus (voir rubrique 4.4). La solution doit être diluée avant utilisation (voir ci-dessous) et doit être perfusée lentement.
Pour les informations concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion (voir rubrique 6.4).
La vitesse de perfusion ne doit pas excéder 60 mg/heure (1mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution pour perfusion ne doit pas excéder 90 mg/250 mL.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale établie ou suspectée (par exemple ceux ayant une hypercalcémie d'origine maligne ou un myélome multiple), il est recommandé que la vitesse de perfusion n'excède pas 22 mg/heure (voir aussi "Insuffisance rénale").
La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales au point de perfusion.
Une dose de 90 mg doit normalement être diluée dans 250 mL d'une solution pour perfusion et perfusée pendant 2 heures. Cependant chez les patients atteints de myélome multiple et chez ceux atteints d'hypercalcémie d'origine maligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 mL sur une durée de 4 heures.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de ce produit chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).
Hypercalcémie d'origine maligne
Il est recommandé d'hydrater le patient avec une solution de chlorure de sodium 0,9% p/v avant et pendant le traitement.
La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale.
Les indications suivantes découlent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.
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Calcium sérique initial |
Dose totale recommandée |
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(mmol/Litre) |
(mg %) |
(mg) |
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Jusqu'à 3,0 |
Jusqu'à 12,0 |
15-30 |
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3,0-3,5 |
12,0-14,0 |
30-60 |
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3,5-4,0 |
14,0-16,0 |
60-90 |
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> 4,0 |
>16,0 |
90 |
La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.
La dose maximale par cure est de 90 mg que ce soit pour les cures initiales ou ultérieures.
Une diminution importante de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration de pamidronate de sodium et la normalisation est obtenue normalement dans les 3 à 7 jours. Si la normalisation de la calcémie n'est pas obtenue dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de la réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être renouvelé lorsque l'hypercalcémie récidive.
L'expérience clinique actuelle suggère une diminution de l'efficacité thérapeutique en cas d'administration réitérée du produit.
Myélomes multiples de stade III
La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.
Lésions ostéolytiques avec métastases osseuses associées au cancer du sein
La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à des intervalles de 3 semaines pour coïncider avec la chimiothérapie si nécessaire.
Insuffisance rénale
Les études de pharmacocinétique indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale faible (clairance de la créatinine de 61 à 90 mL/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL/min) (voir rubrique 5.2. « Propriétés pharmacocinétiques »). Pour ces patients, le débit de perfusion ne doit pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 22 mg/h).
Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel (voir rubrique 4.4).
Comme tous les autres bisphosphonates I.V., le contrôle de la fonction rénale est recommandé avec mesure de la créatininémie avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses ou un myélome multiple qui présentent une altération de la fonction rénale, le traitement par pamidronate de sodium doit être suspendu jusqu’à ce que la fonction rénale revienne à un niveau ne différant pas de plus de 10% de la valeur de base. Cette recommandation est basée sur une étude clinique, dans laquelle l’altération de la fonction rénale était définie comme suit :
· Chez les patients avec un taux initial de créatinine normal, augmenter de 0,5 mg/dL.
· Chez les patients avec un taux initial de créatinine anormal, augmenter de 1,0 mg/dL.
Insuffisance hépatique
Une étude pharmacocinétique montre qu’aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique anormale légère à modérée. Le pamidronate de sodium n’a pas été étudié chez les patients avec une détérioration sévère de la fonction hépatique, c’est pourquoi aucune recommandation ne peut être donnée pour ces patients (voir rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le pamidronate de sodium doit être administré sous le contrôle d'un médecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètres cliniques et biochimiques.
Le pamidronate de sodium peut induire une irritation des yeux.
Le pamidronate de sodium ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peut causer des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Le pamidronate de sodium doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.2).
Il est essentiel que le traitement initial d'une hypercalcémie d'origine tumorale comporte une réhydratation intraveineuse pour maintenir le débit urinaire. Les patients doivent être hydratés correctement pendant le traitement mais il faut éviter une surhydratation ; ceci est particulièrement important chez les patients recevant un traitement par des diurétiques. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
La surveillance de l’hypercalcémie standard liée aux paramètres métaboliques incluant la calcémie et la phosphorémie doit être réalisée après l’initiation du traitement par pamidronate de sodium.
Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont particulièrement susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.
Les patients avec une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent avoir un contrôle hématologique régulier.
Insuffisance rénale
Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec le pamidronate de sodium, il peut se produire une hypocalcémie importante.
Les bisphosphonates, incluant le pamidronate de sodium ont été associés à des manifestations rénales toxiques comme une altération de la fonction rénale et potentiellement une insuffisance rénale. Une altération rénale progressive jusqu’à l’insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de pamidronate de sodium. En cas d'altération de la fonction rénale pendant le traitement, la perfusion devra être arrêtée. L'altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme de pamidronate de sodium chez des patients ayant un myélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause-effet n'a été établie avec le pamidronate de sodium. A cause du risque d’une atteinte rénale cliniquement significative qui peut progresser en insuffisance rénale, les doses de pamidronate de sodium ne doivent pas excéder 90 mg et le temps de perfusion recommandé doit être observé (voir rubrique 4.2).
Le pamidronate de sodium est excrété sous forme inchangée par les reins (voir rubrique 5.2), le risque d’effets indésirables rénaux peut donc être plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel.
Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution et la fonction rénale doit être soigneusement surveillée.
Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique du sang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent être évalués avant chaque injection de pamidronate de sodium, en particulier chez les patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate de sodium sur une période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple les patients ayant un myélome multiple et / ou une hypercalcémie d'origine maligne).
L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, pesées quotidiennes) doit également être suivi attentivement.
Insuffisance hépatique
L’utilisation de pamidronate de sodium n’a pas été étudiée chez les patients ayant des problèmes hépatiques sévères, par conséquent aucune recommandation ne peut être donnée pour cette population (voir rubrique 4.2).
Supplémentation en calcium et vitamine D
En l’absence d’hypercalcémie, les patients présentant des métastases osseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple avec un risque de carence en calcium ou en vitamine D doivent être supplémentés en calcium et en vitamine D par voie orale afin de minimiser le risque d’hypocalcémie
Ostéonécrose de la mâchoire
L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été signalée de manière peu fréquente au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par pamidronate.
Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche, sauf en cas de situations d’urgence médicale.
Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.
Lors de l’évaluation du risque de développement d’une ONM chez les patients, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :
Puissance d’action du bisphosphonate (le risque est plus élevé pour les molécules très puissantes), voie d’administration (risque plus élevé en cas d’administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate.
Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme
Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête, corticoïdes.
Antécédents d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires et dentiers mal fixés.
Tous les patients doivent être encouragés à avoir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement au cours du traitement par Pamidronate de sodium Hospira. Pendant la durée du traitement, des interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence, qu’après un examen approfondi et à distance des injections de pamidronate.
Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonate, les interventions de chirurgie dentaire peuvent exacerber cette ONM.
Pour les patients qui doivent subir une intervention dentaire, il n’existe aucune donnée disponible qui indique que l’interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
Une prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM.
Une interruption temporaire du traitement par pamidronate doit être considérée jusqu’à résolution complete de l’ONM et si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.
Ostéonécrose du conduit auditif
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Douleur musculo-squelettique
L’expérience post-marketing de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et occasionnellement incapacitantes ont été rapportées chez les patients sous bisphosphonates. Cependant, de tels rapports ne sont pas fréquents. Cette catégorie de médicament inclut le pamidronate de sodium pour perfusion. Le temps jusqu’à apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début de la prise du médicament. Les symptômes disparaissent chez la plupart des patients après arrêt du traitement. Certains d’entre eux ont eu une recrudescence des symptômes après avoir été traités avec le même produit ou un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale (90 mg), soit essentiellement «sans sodium».
Cependant, si une solution de sel ordinaire (solution de chlorure de sodium à 0,9% p/v) est utilisée pour la dilution du PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA avant l’administration, la dose de sodium reçue sera plus élevée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agents antihypercalcémiques et de la calcitonine peut conduire à une hypocalcémie avec symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension).
Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine et la mithramycine pour accélérer et potentialiser l'abaissement de la calcémie.
Le pamidronate de sodium, du fait de son affinité pour l'os, peut en théorie interférer avec la scintigraphie osseuse.
Le pamidronate de sodium a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait d'interactions significatives.
Le pamidronate de sodium doit être utilisé avec précaution s’il est prescrit avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
Il faut être prudent lors de l’administration de pamidronate avec des médicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l’ONM a été observée chez des patients traités simultanément par ces médicaments.
Chez les patients ayant un myélome multiple, le risque de dysfonctionnement rénal peut être augmenté lorsque le pamidronate de sodium est utilisé en association avec le thalidomide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données appropriées sur l'administration de pamidronate de sodium chez les femmes enceintes. Il n’y a pas de preuve claire d’une tératogénicité chez l'animal. Le pamidronate de sodium peut conduire à un risque chez le fœtus ou le nouveau-né par son action pharmacologique sur l’hémostasie calcique.
Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation chez l’animal, pamidronate est à l'origine de défauts de minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.
Le risque potentiel chez l'homme est inconnu ; c’est pourquoi le pamidronate de sodium ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf dans les cas d’hypercalcémie engageant le pronostic vital.
Des données très limitées montrent des taux de pamidronate de sodium dans le lait maternel sous le seuil de détection. De plus, la biodisponibilité orale étant faible, il est peu probable que le pamidronate de sodium soit absorbé totalement par le nourrisson allaité. Cependant, du fait de données insuffisantes et l’impact important du pamidronate de sodium sur la minéralisation osseuse, l’allaitement durant le traitement n’est pas recommandé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.
Les effets les plus courants sont des hypocalcémies asymptomatiques, avec le syndrome pseudo-grippal et une fièvre (une augmentation de la température corporelle de 1°C à 2°C qui peut durer jusqu'à 48 heures). La fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement. Des réactions pseudo-grippales aiguës apparaissent le plus souvent à la première perfusion de pamidronate de sodium. L'hypocalcémie symptomatique est courante. Une inflammation locale des tissus mous au site d'injection peut survenir, en particulier à la plus forte dose. Occasionnellement des cas d'ostéonécrose touchant essentiellement la mâchoire ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Estimation de la fréquence: Très fréquente (≥ 1/10); fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets secondaires suivants ont été rapportés par les études cliniques et l’expérience post-marketing avec le pamidronate de sodium.
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Infections et infestations: |
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Très rare: |
Réactivation de Herpes simplex et Herpes zoster |
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Troubles sanguins et lymphatiques: |
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Fréquent: |
Anémie, thrombocytopénie, lymphocytopénie |
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Très rare: |
Leucopénie |
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Troubles du système immunitaire: |
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Peu fréquent: |
Réactions allergiques, réactions anaphylactiques, bronchospasme (dyspnée), œdème de Quincke (angioneurotique) |
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Très rare: |
Choc anaphylactique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition: |
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Très fréquent: |
Hypocalcémie, hypophosphatémie |
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Fréquent: |
Hypokaliémie, hypomagnésémie |
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Très rare: |
Hyperkaliémie, hypernatrémie |
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Troubles du système nerveux: |
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Fréquent: |
Hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), maux de tête, insomnie, somnolence |
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Peu fréquent: |
Convulsions, agitation, vertiges, léthargie |
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Très rare: Fréquence indéterminée |
Confusion, hallucinations visuelles Pseudotumeur cérébrale |
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Troubles visuels: |
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Fréquent : |
Conjonctivite |
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Peu fréquent: |
Uvéite (iritis, iridocyclite) |
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Très rare: |
Sclérite, épisclérite, xanthopsie |
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Fréquence indéterminée: |
Inflammation de l’orbite |
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Troubles de l’oreille et du labyrinthe: |
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Très rare: |
Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) |
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Troubles cardiaques: |
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Très rare: |
Défaillance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) liée à une surcharge hydrique |
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Fréquence indéterminée: |
Fibrillation auriculaire |
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Troubles vasculaires: |
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Fréquent: |
Hypertension |
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Peu fréquent: |
Hypotension |
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Troubles respiratoires et médiastinaux: |
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Très rare: |
Syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, maladie interstitielle du poumon. |
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Troubles gastrointestinaux: |
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Fréquent: |
Nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, diarrhée, constipation, gastrite |
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Peu fréquent: |
Dyspepsie |
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Troubles cutanés et sous-cutanés: |
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Fréquent: |
Rash |
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Peu fréquent: |
Prurit |
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Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: |
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Fréquent: |
Douleur osseuse transitoire, arthralgie, myalgie, douleur généralisée |
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Peu fréquent: |
Crampe musculaire, ostéonécrose |
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Fréquence indéterminée: Ostéonécrose de la mâchoire Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d’ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont Pamidronate de sodium (voir rubrique 4.4). Une grande partie de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et par des corticoïdes, et présentaient des signes d’infection locale, notamment l’ostéomyélite. La majorité des cas rapportés concernent des patients atteints d’un cancer après une extraction dentaire ou autres interventions de chirurgie dentaire. |
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Troubles urinaires et rénaux: |
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Peu fréquent: |
Insuffisance rénale aiguë |
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Rare: |
Glomérulosclérose segmentale focale incluant le collapsus, syndrome néphrotique. |
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Très rare: |
Hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, trouble rénal tubulaire, néphrite tubulo-interstitielle, glomérulonéphropathie |
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Troubles généraux et au site d'administration: |
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Très fréquent: |
Fièvre et syndrome pseudo-grippal parfois accompagné de malaise, rigidité, fatigue et réactions vasomotrices |
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Fréquent: |
Réaction au point d'administration (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite) |
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Tests de laboratoire: |
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Fréquent: |
Augmentation de la créatininémie |
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Peu fréquent: |
Bilan hépatique anormal, augmentation de l'urémie |
La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie sous-jacente.
Lors d’un essai clinique comparant les effets de l’acide zolédronique (4 mg) et du pamidronate de sodium (90 mg), le nombre de fibrillations auriculaires observées à titre d’effets indésirables a été plus élevé dans le groupe pamidronate de sodium (12/556 ; 2,2%) que dans le groupe acide zolédronique (3/563 ; 0,5%). Précédemment, il avait été observé, dans un essai clinique conduit chez des patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose, une augmentation du taux de fibrillations auriculaires classées comme effets indésirables graves chez les patientes traitées par l’acide zolédronique par rapport au groupe placebo (1,3% versus 0,6%). Le mécanisme à l’origine de l’augmentation des fibrillations auriculaires en association avec le traitement par l’acide zolédronique et le pamidronate n’est pas connu.
Au cours de l’expérience post-marketing, les réactions suivantes ont été rapportées (peu fréquemment) : des cas d'ostéonécrose (touchant essentiellement la mâchoire) principalement chez des patients atteints de cancer traités par les bisphosphonates. Beaucoup présentaient des signes d'infection locale dont une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients cancéreux, à la suite d'extractions ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire a de multiples facteurs de risques bien documentés comprenant le cancer, les thérapeutiques associées (par exemple chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et les co-morbidités (par exemple anémie, troubles de la coagulation, infections, maladies de la bouche préexistantes). Malgré l'absence de lien de causalité démontré, il est prudent d'éviter toute chirurgie dentaire tant que la guérison n'est pas établie de façon prolongée (voir rubrique 4.4). Les données montrent une fréquence plus élevée d’ostéonécrose de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple).
Au cours de l’expérience post-marketing, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare): fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Il n'y a pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate de sodium.
Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées sont à surveiller attentivement. En cas d'hypocalcémie importante entraînant une paresthésie, une tétanie et une hypotension, celle-ci peut être traitée par des perfusions de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë est peu probable sous pamidronate de sodium puisque la calcémie diminue progressivement pendant plusieurs jours après le traitement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le pamidronate de sodium est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique pourrait être due à la liaison du médicament au minéral de l'os.
Le pamidronate de sodium empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os.
L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.
Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate de sodium inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur lorsqu'il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation des cellules tumorales. Les modifications biochimiques reflétant l'effet d'inhibition du pamidronate de sodium sur l'hypercalcémie d'origine maligne sont caractérisées par une diminution de la calcémie et de la phosphatémie puis par une diminution de la calciurie, phosphaturie et hydroxyprolinurie.
L'hypercalcémie peut provoquer une déplétion du volume de liquide physiologique extracellulaire et une réduction du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate de sodium améliore le TFG et diminue les taux élevés de créatininémie chez la plupart des patients.
Les essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer du sein traité par chimiothérapie et principalement de métastases osseuses lytiques ou de myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques associées ont montré que le pamidronate de sodium prévient ou retarde les complications osseuses (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.
Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate de sodium augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/mL de pamidronate de sodium sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ 180 mL/min.
Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate de sodium est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate de sodium dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.
Le pourcentage de pamidronate de sodium circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Elimination
Le pamidronate de sodium ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate de sodium inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate de sodium restant ne dépend pas de la dose (de 15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partir de l'élimination urinaire de pamidronate de sodium, on a pu observer deux phases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 mL/min et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.
Caractéristiques selon les patients
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate de sodium susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale (cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée (voir rubrique 4.4 et 4.2).
Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pas montré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate de sodium entre les patients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénaux légers à modérés. Chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine < 30 mL/min), l'AUC du pamidronate de sodium a été approximativement 3 fois plus importante que chez les patients à fonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 mL/min).
Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 22 mg/heure chez les insuffisants rénaux.
Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate de sodium sont non significatives.
Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate de sodium.
De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).
5.3. Données de sécurité préclinique
Il a été montré que le pamidronate de sodium augmentait la durée de la gestation et de la parturition chez les rates, entrainant une augmentation de la mortalité chez les nouveau-nés.
Les hautes doses administrées en intraveineuse chez les rates ont été associées à une intoxication maternelle et à des anomalies du développement fœtal (œdème fœtal, os plus courts) et à une réduction de l’ossification.
Ces effets sont probablement dus à la diminution de la calcémie maternelle.
Chez les lapines gestantes, une augmentation du taux de résorption, une réduction de l’ossification ont été observées mais sans effet tératogène à des doses intraveineuses provoquant une intoxication maternelle.
Dans les études chez l’animal en administration par voie intraveineuse, des lésions tubulaires rénales sont les principaux effets nocifs conséquents du traitement.
Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études à long terme chez le rat et la souris.
Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études de mutagenèse.
Mannitol, acide phosphorique, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables.
3 ans
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée dans du chlorure de sodium à 0,9% et dans du glucose à 5% pendant 24 heures à une température comprise entre +2°C - + 8°C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relevant de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C - +8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Après dilution : voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre incolore de 15 mg/5 mL; boîte de 5 ou 4 x 5.
Flacons en verre incolore de 30 mg/10 mL; boîte de 1 ou 4 x 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
A diluer avant l'administration.
Pour des informations sur la compatibilité avec des solutions de perfusion, voir rubrique 6.4: « Précautions particulières de conservation ».
La concentration de pamidronate de sodium dans la solution injectable ne doit pas excéder 90 mg/250 mL.
Seules des solutions réellement exemptes de particules peuvent être utilisées.
A usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 381 696 6 9 : 5 mL en flacon (verre) : Boite de 5.
· 34009 381 697 2 0 : 10 mL en flacon (verre) : Boite de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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