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ZANEA 10 mg/0,25 mg par g, gel - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 13/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ZANEA 10 mg/0,25 mg par g, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un gramme de gel contient 10 mg (1 %) de clindamycine (sous forme de phosphate de clindamycine) et 0,25 mg (0,025 %) de trétinoïne.

Excipient(s) à effet notoire :

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) : 1,5 mg/g (0,15 %)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,3 mg/g (0,03 %)

Butylhydroxytoluène (E321) : 0,2 mg/g (0,02 %)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gel

Gel jaune translucide

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

ZANEA est indiqué dans le traitement topique de l'acné vulgaire en présence de comédons, de papules et de pustules chez des patients de 12 ans ou plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens et le traitement de l'acné.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

Une fois par jour, le soir, laver le visage entier à l'aide d'un savon doux puis sécher. Prélever une quantité de gel de la valeur d'un petit pois au bout d'un doigt, appliquer de petites quantités de gel sur le menton, les joues, le nez et le front puis étaler doucement sur tout le visage.

ZANEA ne doit pas être utilisé sur une période de plus de 12 semaines de façon continue sans que la situation soit réévaluée. Il convient de noter qu’une amélioration thérapeutique peut ne pas apparaître avant plusieurs semaines de traitement.

En cas d'oubli d'une dose de ZANEA, l'application se fera le lendemain à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas appliquer une double dose pour compenser la dose oubliée.

Enfant de moins de 12 ans

ZANEA n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans, car la sécurité et l'efficacité de ZANEA n'ont pas été établies pour cette classe d'âge.

Sujet âgé (> 65 ans)

La sécurité et l'efficacité de ZANEA chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies.

Insuffisance hépatique et rénale

Compte tenu de la faible exposition systémique à la clindamycine et à la trétinoïne après administration topique de ZANEA, une insuffisance rénale ou hépatique modérée ne devrait pas conduire à une augmentation de l'exposition systémique ayant des conséquences cliniques. Toutefois, les concentrations sériques de clindamycine et de trétinoïne chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées après administration topique. Dans les cas sévères, les décisions doivent être prises au cas par cas.

Mode d’administration

ZANEA est exclusivement réservé à un usage externe (dermatologique). Ne pas appliquer sur les yeux, les paupières, les lèvres et les narines. Le patient doit se laver les mains après application.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

- Grossesse (voir rubrique 4.6)

- Femmes planifiant une grossesse

ZANEA est aussi contre-indiqué :

· chez les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité aux substances actives : clindamycine et/ou trétinoïne ou à l'un des excipients ou à la lincomycine (voir aussi rubrique 6.1),

· chez les patients souffrant de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique ou présentant des antécédents de colite associée aux antibiotiques,

· chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau,

· chez les patients ayant des antécédents d'eczéma aigu, de rosacée ou de dermatite péri-orale,

· chez les patients présentant des formes d'acné pustuleuse ou nodulo-kystique profonde (acné conglobata ou acné fulminans).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

ZANEA n'est pas destiné à une utilisation par voie orale, ophtalmique, intranasale ou intravaginale.

ZANEA n'est pas recommandé dans le traitement de l'acné vulgaire de sévérité mineure.

Ne pas appliquer sur la bouche, les yeux et les muqueuses et sur la peau lésée ou eczémateuse. Toute application sur des zones de peau sensible doit se faire avec prudence. En cas de contact accidentel avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Des cas de colites associées aux antibiotiques (ou colites associées à Clostridium difficile ou CACD) ont été rapportés après l'utilisation de certains autres produits topiques à base de clindamycine. Ce type de pathologie ne devrait pas survenir avec ZANEA car les concentrations plasmatiques et l'absorption percutanée de la clindamycine sont cliniquement négligeables.

En cas de diarrhée prolongée ou importante, ou si le patient se plaint de douleurs intestinales, il convient d'arrêter immédiatement le traitement par ZANEA car ces symptômes peuvent être ceux d'une colite associée aux antibiotiques. Des méthodes diagnostiques adaptées, comme la recherche de Clostridium difficile et de sa toxine et, si nécessaire, une coloscopie, doivent être réalisée et un traitement approprié contre la colite doit être envisagé.

L'utilisation d'une quantité supérieure à celle recommandée ou une application trop fréquente peuvent provoquer rougeur, picotement et inconfort. En cas d'irritation sévère, en particulier en début de traitement, il conviendra de conseiller au patient d'arrêter temporairement les applications ou d'en réduire la fréquence.

ZANEA doit être prescrit avec précaution aux patients à terrain atopique.

ZANEA ne doit pas être appliqué en même temps que d'autres préparations topiques (cosmétiques inclus) en raison d'une incompatibilité et d'une interaction possibles avec la trétinoïne. Une attention particulière est nécessaire en cas d'utilisation d'agents kératolytiques tels que le soufre, l'acide salicylique, le peroxyde de benzoyle ou le résorcinol, et d'abrasifs chimiques. Si le patient a été traité par des préparations contenant ces substances, les effets des agents exfoliants doivent avoir disparu avant le début du traitement par ZANEA.

Certains nettoyants médicamenteux et certaines solutions de gommage peuvent avoir un effet fortement desséchant. Ils ne doivent pas être utilisés par les patients suivant un traitement topique par la trétinoïne. Les savons abrasifs ou non, les cosmétiques, ainsi que les produits contenant des épices ou du citron doivent être utilisés avec précaution.

En raison d'une sensibilité accrue au rayonnement UV, une photosensibilité peut survenir pendant le traitement avec le gel ZANEA. Toute exposition à la lumière du soleil doit donc être minimisée et des écrans solaires appropriés dotés d'un indice SPF (indice de protection solaire) d'au moins 30, ainsi qu'une protection vestimentaire adaptée (par exemple chapeau) doivent être utilisés. L'utilisation de lampes ou de cabines UV doit être évitée pendant le traitement et les patients ayant un coup de soleil ne doivent pas utiliser ZANEA avant disparition du coup de soleil.

Les patients susceptibles de s'exposer largement au soleil pour des raisons professionnelles et les patients présentant une sensibilité préexistante au soleil doivent être particulièrement prudents. En cas de coup de soleil, arrêter le traitement par ZANEA jusqu'à résolution de l'érythème et de la desquamation sévères.

Une folliculite à Gram négatif a été occasionnellement rapportée lors du traitement par des produits topiques contenant 1 % de clindamycine. Dans ce cas, le traitement par ZANEA doit être interrompu et un autre traitement doit être instauré.

L'utilisation à long terme de clindamycine peut induire une résistance et/ou une croissance excessive de bactéries ou champignons cutanés non sensibles à la clindamycine, bien que cela soit rare.

Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques, comme la lincomycine ou l'érythromycine, peut survenir (voir rubrique 4.5).

L'utilisation simultanée d'antibiotiques oraux et topiques doit être évitée, en particulier lorsque les molécules sont différentes sur le plan chimique.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène (E321) et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les médicaments topiques, savons et nettoyants médicamenteux ayant un fort effet desséchant et les produits avec des concentrations élevées d'alcool ou de substances astringentes doivent être utilisés avec précaution simultanément à ZANEA. Le traitement concomitant par des corticostéroïdes doit être évité.

Lors d'études in vitro, un antagonisme a été démontré entre l'érythromycine et la clindamycine, une synergie a été démontrée avec le métronidazole, des effets antagonistes et synergiques ont été observés avec les aminoglycosides et une action antagoniste a été décrite avec les agents inhibiteurs neuromusculaires non dépolarisants.

Anti-vitamines K :

Allongement des tests de coagulation (PT / INR) et/ou saignements, ont été rapportés chez des patients traités par la clindamycine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine, acénocoumarol et fluindione). Par conséquent, les tests de coagulation doivent être surveillés fréquemment chez les patients traités par des anti-vitamines K.

La trétinoïne induit une augmentation de la perméabilité des autres agents médicamenteux appliqués par voie topique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

ZANEA ne doit être prescrit aux femmes en âge de procréer que si elles utilisent une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et un mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Zanea est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Clindamycine

Un nombre limité de grossesses exposées à la clindamycine au cours du premier trimestre n'indique aucun effet indésirable de la clindamycine sur la grossesse ni pour le fœtus ni pour le nouveau-né. La clindamycine n'était pas tératogène au cours d'études de reproduction chez le rat et la souris menées par voies orale et sous-cutanée. (Voir rubrique 5.3).

Trétinoïne

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

Allaitement

On ne sait pas si après utilisation de ZANEA la trétinoïne et la clindamycine sont excrétées dans le lait maternel. Il a été signalé que l'administration orale et parentérale de clindamycine entraîne la présence de clindamycine dans le lait maternel. Il est connu que les rétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, ZANEA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée concernant la fertilité n'est disponible pour ZANEA.

Clindamycine

Des études de reproduction menées chez le rat et la souris après administration par voies sous-cutanée et orale de clindamycine n'ont pas mis en évidence d’impact sur la fertilité.

Trétinoïne

La trétinoïne administrée par voie systémique affecte gravement la fertilité. Les données disponibles concernant la fertilité après administration topique chez l’Homme sont limitées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le traitement par ZANEA ne devrait pas avoir d'effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont listés par classe d'organe et par fréquence (nombre de patients attendus pour cette réaction) selon les catégories suivantes :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1.000, < 1/100)

Rare (³ 1/10.000, < 1/1.000)

Très rare (<1/10.000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les fréquences rapportées au cours des essais cliniques sont les suivantes :

Affections du système immunitaire :

Rare : Hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Rare : Hypothyroïdie.

Affections du système nerveux :

Rare : Céphalée.

Affections oculaires :

Rare : Irritation des yeux.

Affections gastro-intestinales :

Rare : Gastro-entérite, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Acné, sécheresse cutanée, érythème, séborrhée, réaction de photosensibilité, prurit, éruption, éruption exfoliative, exfoliation cutanée, coup de soleil

Rare : Dermatite, herpès, éruption maculaire, saignement cutané, sensation de brûlure sur la peau, dépigmentation de la peau, irritation cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : Réaction au site d'application, brûlure au site d'application, dermatite au site d'application, sécheresse au site d'application, érythème au site d'application.

Rare : Irritation au site d'application, gonflement au site d'application, érosion au site d'application, décoloration au site d'application, prurit au site d'application, desquamation au site d'application, chaleur, douleur.

Population pédiatrique

La proportion d’adolescents (12 à 17 ans) ayant signalé un effet indésirable médicamenteux correspond à celle de la population générale. L'incidence d'une sécheresse cutanée, dans la population des sujets adolescents (12 à 17 ans) dans les essais cliniques, a été légèrement supérieure à celle observée dans la population générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le gel ZANEA est exclusivement à usage topique. En cas d'application excessive du gel ZANEA, une rougeur, une desquamation ou un inconfort marqué peuvent survenir. En cas d'application excessive accidentelle ou suite à une utilisation abusive, laver doucement le visage avec du savon doux et de l'eau tiède. Interrompre le traitement par ZANEA pendant plusieurs jours, avant la reprise du traitement.

En cas de surdosage, le phosphate de clindamycine contenu dans ZANEA après administration topique peut être absorbé en quantité suffisante pour produire des effets systémiques. Des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée, peuvent survenir (voir rubrique 4.4).

En cas d'ingestion accidentelle, le traitement devra être symptomatique. Les effets indésirables attendus sont ceux observés avec la clindamycine (douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée) et la trétinoïne (y compris tératogenicité chez les femmes en âge de procréer). Dans ces cas, arrêter l'utilisation du gel ZANEA et pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Préparations anti-acnéiques à usage topique ; clindamycine en association classe ATC : D10AF51

ZANEA associe deux substances actives qui agissent suivant deux modes d'action différents (voir ci-dessous).

Clindamycine :

La clindamycine est un dérivé semi-synthétique de la molécule mère lincomycine, qui est produite par Streptomyces lincolnensis et est principalement bactériostatique. La clindamycine se lie aux sous-unités ribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l'allongement des chaînes peptidiques en interférant sur le transfert de la partie peptidyle, ce qui inhibe la synthèse protéique bactérienne. Bien que le phosphate de clindamycine soit inactif in vitro, l'hydrolyse rapide in vivo convertit ce composé en clindamycine bactériologiquement active.

Il a été démontré que la clindamycine a une activité in vitro contre Propionibacterium acnes, un des facteurs physiopathologiques qui influencent le développement de l'acné vulgaire. La clindamycine a aussi un effet anti-inflammatoire sur les lésions de l'acné vulgaire.

La concentration critique de la clindamycine au test de sensibilité est de 4 mg/ml pour P. acnes, représentant des anaérobies à Gram positif (concentrations critiques de sensibilité recommandées par l'EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Trétinoïne :

La trétinoïne topique a des effets comédolytiques et anti-inflammatoires. La trétinoïne réduit la cohésion des cellules épithéliales folliculaires, ce qui réduit la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimule l'activité mitotique et augmente le renouvellement des cellules épithéliales folliculaires, ce qui entraîne l'extrusion des comédons. Son activité comédolytique est liée à une normalisation de la desquamation de l'épithélium folliculaire. La trétinoïne a un effet anti-inflammatoire par inhibition des récepteurs toll-like (TLR).

Un traitement associant clindamycine et trétinoïne, comme le gel ZANEA, non seulement combine les effets individuels des deux agents actifs mais encore complète leurs actions. Il a aussi été mis en évidence dans la littérature que, lorsque les deux substances sont appliquées ensemble, la trétinoïne augmente la pénétration de la clindamycine. Ainsi, cette association cible plusieurs facteurs pathogènes : la kératinisation folliculaire anormale, la prolifération de P. acnes, l'inflammation et la production excessive de sébum.

Efficacité clinique de ZANEA

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été réalisées, incluant au total 4 550 patients souffrant d'acné vulgaire avec lésions inflammatoires et non inflammatoires. Parmi ces patients, 1 853 ont été traités avec le gel ZANEA, 846 avec de la trétinoïne, 1 428 avec du phosphate de clindamycine et 423 avec le véhicule du gel ZANEA.

Ont été inclus des patients présentant 20 à 50 lésions inflammatoires d'acné sur le visage (papules et pustules), 20 à 100 lésions non inflammatoires d'acné sur le visage (comédons ouverts et fermés), deux nodules ou moins (définis comme une lésion inflammatoire de 5 mm de diamètre ou plus) et sans kystes. Les lésions ont été comptées à l'état initial puis aux semaines 2, 4, 8 et 12.

Les critères principaux de l'efficacité, pour les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont été (1) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (2) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions non inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (3) la différence moyenne en pourcentage du nombre total de lésions entre l'état initial et la semaine 12 et (4) le pourcentage de sujets n'ayant plus ou pratiquement plus de lésions à la semaine 12 selon un score global de sévérité calculé par l'évaluateur (EGSS, Evaluator's Global Severity Score). L'association a été jugée supérieure aux monothérapies lorsque deux des trois critères "nombre de lésions" et l'EGSS étaient significatifs.

Le traitement a été appliqué une fois par jour pendant 12 semaines. À la semaine 12, les patients ont été évalués et les lésions ont été comptées.

Les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont comparé ZANEA aux deux traitements en monothérapie (gel de phosphate de clindamycine à 1,2 % et gel de trétinoïne à 0,025 %) et au véhicule en utilisant un schéma de traitement en double aveugle. La troisième étude clinique (MP1501-02) a été réalisée pour comparer ZANEA à la clindamycine seule.

La distribution de la différence en pourcentage du nombre de lésions était biaisée. Les tableaux qui suivent présentent donc la différence médiane en pourcentage.

Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12

Types de lésion

Traitements

Études

Méta-analyse

G2HP_06_02

(n=1 252)

G2HP_07_02

(n=1 288)

MP1501_02

(n=2 010)

Toutes les études1

(n=4 550)

Inflammatoire

ZANEA

52.6

61.3

70.0

65.2

Clindamycine

46.4*

52.1*

64.5*

60.0*

Trétinoïne

42.9*

50.0*

n.a.

46.4*

Véhicule

25.0*

38.9*

n.a.

32.3*

Non inflammatoire

ZANEA

43.8

42.3

57.6

51.6

Clindamycine

27.5*

32.2

48.2*

43.5*

Trétinoïne

36.2*

40.0

n.a.

37.3*

Véhicule

23.0*

24.2*

n.a.

23.9*

Total

ZANEA

46.3

48.4

62.0

54.5

Clindamycine

33.9*

40.9*

53.1*

48.1*

Trétinoïne

39.6*

39.7*

n.a.

39.6*

Véhicule

22.2*

25.0*

n.a.

22.8*

Valeurs de p, ANAVAR

1 pour la comparaison par paire vs. trétinoïne et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte.

* p < ou = à 0,05

Score global de sévérité à la semaine 12 présenté sous forme de valeurs dichotomisées 1

ZANEA

Clindamycine

Trétinoïne

Véhicule

ITT$ sans lésions ou presque*

Succès

85 (20%)

32 (15%)

62 (15%)

18 ( 9% )

Echec

335 (80%)

176 (85%)

355 (85%)

189 (91%)

Total

420

208

417

207

Valeur de p

0.147

0.037

<0.001

ITT$ sans lésions ou presque**

Succès

95 (22%)

38 (17%)

60 (14%)

16 ( 7% )

Echec

330 (78%)

180 (83%)

369 (86%)

200 (93%)

Total

425

218

429

216

Valeur de p

0.122

0.001

<0.001

ITT$ sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés***

Succès

381 (38%)

318 (32%)

Echec

627 (62%)

684 (68%)

Total

1008

1002

Valeur de p

0.002

1 Valeurs manquantes imputées comme échecs

$ Population ITT en intention-de-traiter

* Étude 7001-G2HP-06-02

** Étude 7001-G2HP-07-02

*** Étude MP-1501-02

Population pédiatrique

La différence du nombre de lésions en pourcentage à la semaine 12 pour les adolescents de 12 à 17 ans, dans chacun des essais et la méta-analyse de ces essais, est fournie ci-dessous.

Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12 (Adolescents) :

Type de lésion

Traitements

Études

Méta-analyse

G2HP_06_02

(n = 800)

G2HP_07_02

(n = 795)

MP1501_02

(n = 1 320)

Toutes les études1

(n = 2 915)

Inflammatoire

ZANEA

50.0

56.2

66.7

62.5

Clindamycine

40.4

46.7

64.0*

58.3*

Trétinoïne

38.5*

47.3*

n.a.

40.7*

Véhicule

16.7*

25.4*

n.a.

21.4*

Non inflammatoire

ZANEA

43.4

40.2

55.6

50.0

Clindamycine

23.4*

26.5*

48.7*

42.2*

Trétinoïne

30.2*

36.9

n.a.

32.8*

Véhicule

13.5*

13.7*

n.a.

13.5*

Total

ZANEA

42.0

44.8

59.4

52.5

Clindamycine

31.3*

34.2*

53.0*

46.4*

Trétinoïne

31.9*

38.1*

n.a.

35.6*

Véhicule

14.6*

14.6*

n.a.

14.6*

valeurs de p, ANAVAR

1 pour la comparaison par paire vs. trétinoïnes et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte.

* p ≤ 0,05

Bien que les études n'aient pas été dotées d'une puissance suffisante pour les analyses de sous-groupes et bien que les résultats ne soient pas aussi cohérents que pour la différence du nombre de lésions, elles apportent des preuves de la supériorité de l'association.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Dans une étude ouverte, évaluant plusieurs doses, incluant 12 sujets souffrant d'acné modérée à sévère, l'absorption percutanée de trétinoïne après 14 applications quotidiennes consécutives d'environ 4 g de ZANEA a été minime. Les concentrations plasmatiques de trétinoïne ont été inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ ; 1 ng/ml) chez 50 % à 92 % des sujets à tous les points de mesure après administration et proches de la LIQ chez les autres sujets, avec des valeurs comprises entre 1,0 et 1,6 ng/ml. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites de la trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque et l'acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, ont été comprises entre 1,0 et 1,4 ng/ml et entre 1,6 et 6,5 ng/ml respectivement. Les concentrations plasmatiques de clindamycine n'ont généralement pas dépassé 3,5 ng/ml, à l'exception d'un sujet chez lequel la concentration plasmatique a atteint 13,1 ng/ml.

Trétinoïne

La trétinoïne est présente dans le corps comme métabolite du rétinol et elle possède partiellement l'activité « Facteur de Croissance » de la vitamine A. Des études cliniques représentatives bien contrôlées ont conclu que la trétinoïne appliquée topiquement n'augmente pas les concentrations plasmatiques de l'acide rétinoïque all-trans (trétinoïne). Après une seule application topique de trétinoïne radiomarquée, la concentration sanguine d'acide rétinoïque est restée inchangée pendant 2 à 48 heures. Ni l'administration d'une dose unique ni un traitement à long terme par des formulations de trétinoïne topique n'altèrent les taux systémiques de rétinoïde, qui demeurent dans l’intervalle des niveaux endogènes naturels de l'organisme.

Clindamycine

Dans la peau, le phosphate de clindamycine est converti par les phosphatases en une forme plus puissante de clindamycine. Ainsi, la conversion en clindamycine est un déterminant majeur de l'activité antimicrobienne dans les couches de la peau après application topique de phosphate de clindamycine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études précliniques de ZANEA, de la clindamycine et de la trétinoïne présentées ci-dessous montrent la sécurité de ZANEA.

ZANEA

Une étude de toxicité par voie dermique à doses répétées sur 13 semaines, réalisée sur des mini-porcs, n'a pas révélé d’effet toxique hormis une irritation locale mineure (érythème). Le gel ZANEA n'a pas de potentiel irritant cutané primaire ou oculaire dans deux études de tolérance locale chez le lapin. Il n’a pas été montré de pouvoir sensibilisant par allergie de contact chez le cobaye.

Aucun effet sur la reproduction n’a été observé dans une étude de toxicité de développement par voie dermique chez le lapin.

Clindamycine

La clindamycine administrée par voie systémique n'affecte pas la fertilité, les capacités d'accouplement, le développement embryonnaire ni le développement post-natal. Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène de la clindamycine. La clindamycine ne s'est pas avérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude par voie dermique de 2 ans menée avec du phosphate de clindamycine à 1,2 % ainsi que dans une étude orale de 2 ans menée chez le rat.

Trétinoïne

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène de la trétinoïne. La trétinoïne ne s'est pas avérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude par voie dermique de 2 ans réalisée avec de la trétinoïne à 0,1 % (concentration plus élevée que dans ZANEA). Le potentiel carcinogène par voie systémique n’a pas été étudié. La trétinoïne, administrée par voie orale est tératogène chez le rat, la souris, le hamster, le lapin, le singe et l’Homme. La trétinoïne affecte gravement la fertilité et le développement péri et post-natal. Chez l’animal, la trétinoïne en application locale n’a pas été tératogène après administration à des doses plusieurs fois supérieures aux doses journalières recommandées chez l’Homme ajustées en fonction de la surface corporelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Eau purifiée, glycérol, carbomères, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), polysorbate 80, édétate disodique, acide citrique anhydre, butylhydroxytoluène (E321), trométamol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

Après première ouverture du tube, le médicament doit être conservé maximum 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C. Ne pas congeler.

Conserver le tube soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Tubes de 30 et 60 g de gel.

Tube en aluminium avec laque intérieure époxy-phénolique fermé par un bouchon en polyéthylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MEDA PHARMA

1 BIS PLACE DE LA DEFENSE – TOUR TRINITY

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 277 381 2 8 : 30 g de gel en tube (Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 277 382 9 6 : 60 g de gel en tube (Aluminium). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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