ANSM - Mis à jour le : 24/10/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NAROPEINE 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de ropivacaïne anhydre.................................................................................... 5,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté...................................................... 5,29 mg

pour 1 ml

Une ampoule de 10 ml de solution injectable contient 50 mg de chlorhydrate de ropivacaïne anhydre.

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule de 10 ml contient 1,37 mmol (31,51 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NAROPEINE 5mg/ml est indiqué chez l’adulte pour :

· Anesthésie rachidienne (intrathécale) avant intervention chirurgicale.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus pour le traitement de la douleur aigüe (per et post-opératoire) :

· Bloc nerveux périphérique par injection unique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésie locorégionale.

Administration rachidienne avant intervention chirurgicale

Posologie

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs rachidiens chez l’adulte. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importantes pour le choix de la dose.

Table 1 Dosage pour bloc rachidien chez les adultes

	Conc.	Volume	Dose	Délai d'instal-lation	Durée
	mg/ml	ml	mg	minutes	heures
ANESTHÉSIE CHIRURGICALE
Administration rachidienne Chirurgie	5,0	3-5	15-25	1-5	2-6
Les doses indiquées dans ce tableau sont les doses considérées nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles constituent un guide d'utilisation chez l’adulte. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient.

Population pédiatrique

L’administration rachidienne n’a pas été étudiée chez le nourrisson, le jeune enfant et chez l’enfant.

Mode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire.

L’aspiration pourra être réalisée avant et pendant l’administration de la dose principale qui devra être injectée lentement à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

L’injection intrathécale doit être réalisée après avoir repéré l’espace sous-arachnoïdien et après que du liquide céphalorachidien clair soit apparu au niveau de l’aiguille ou détecté par aspiration.

Bloc périphérique nerveux par injection unique

Posologie

Population pédiatrique

Table 2 Patients pédiatriques âgés de 1 an et jusqu’à12 ans inclus

Les doses pour des blocs périphériques chez les nourrissons et les enfants fournissent une ligne directrice pour l'utilisation chez les enfants n’ayant pas de pathologies sévères. Des doses plus faibles et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants atteints de pathologies sévères.

L’utilisation de NAROPEINE 5mg/ml n’est pas approuvée chez les enfants de moins de 1 an, l’utilisation de la ropivacaïne chez le prématuré n’a pas été documenté.

Mode d’administration

Population pédiatrique

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicité apparaissent, l’injection devra être immédiatement arrêtée.

Un fractionnement de la dose d’anesthésique local calculé est recommandé.

Avec des techniques d'échographie, des dosages souvent inférieurs peuvent être nécessaires (voir rubrique 5.2).

De fortes concentrations plasmatiques totales ont été observées quand la ropivacaïne 5 mg/mL a été appliquée à la dose de 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) sans la survenue d'événements systémiques toxiques. Il est recommandé d'utiliser une concentration de ropivacaïne plus faible pour les blocs dans lesquels les volumes dépassant la dose de 3 mg/kg (0,6 ml/kg) sont nécessaires (par exemple, compartiment du bloc fascia iliaca).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l’anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Les blocs périphériques majeurs sont contre-indiqués chez les patients hypovolémiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc périphérique majeur doivent être dans des conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications. Après une administration intrathécale, une toxicité systémique n'est pas attendue en raison de la faible dose administrée. Une dose importante administrée dans l'espace sous arachnoïdien peut conduire à un bloc spinal complet (voir rubrique 4.9).

Cardiovasculaire

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner une hypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement par voie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaire adéquat.

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III (exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine de l'hypovolémie), peuvent développer une hypotension artérielle soudaine et sévère lors d'une anesthésie rachidienne, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients présentant un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, cependant une anesthésie locorégionale est fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injections limitées en raison d'une élimination retardée.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée.

Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

NAROPEINE peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d’experts) doivent être prises pour les patients vulnérables.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 31,51 mg de sodium par ampoule de 10 ml de solution, ce qui équivaut à 1,58% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’administration rachidienne n’a pas été étudiée chez les nourrissons, les jeunes enfants et les enfants.

La tolérance et l'efficacité de la ropivacaïne 5 mg/ml pour les blocs périphériques nerveux n'ont pas été établies chez les nourrissons de moins de 1 an.

L’utilisation de NAROPEINE 5 mg/ml n'est pas approuvée chez les enfants de moins de 1 an. Une attention particulière doit être envisagée chez les nouveau-nés en raison de l'immaturité des voies métaboliques. Des variations plus importantes des concentrations plasmatiques de ropivacaïne sont observées dans les essais cliniques chez les nouveau-nés. Cela suggère qu'il peut y avoir un risque accru de toxicité systémique dans cette catégorie d'âge.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

NAROPEINE doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains anti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effets systémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de NAROPEINE et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits.

Des études d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n’ont pas été réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu’à 77 % lors de l’administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacine lorsqu’ils sont donnés concomitamment au cours d’une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. Une administration prolongée de NAROPEINE doit être évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6, mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En dehors de son utilisation en obstétrique, il n’y a pas de données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas décelé d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNC et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables  

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.

Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même c’est-à-dire une hypotension et une bradycardie au cours de l'anesthésie rachidienne et des effets dus à l’introduction d’une aiguille (par exemple : hématome spinal, céphalées liées à la ponction, méningite et abcès péridural).

Les effets indésirables les plus souvent rapportés - nausées, vomissements et hypotension - sont très fréquents lors de l’anesthésie et de la chirurgie en général et il n’est pas possible de distinguer ceux attribuables à l’état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues au médicament.

Un bloc spinal complet peut survenir avec tous les anesthésiques locaux, si une dose destinée à une administration péridurale est administrée par inadvertance par voie rachidienne ou si l’on administre une dose trop importante par voie intrathécale.

Les effets indésirables systémiques ou locaux de NAROPEINE surviennent généralement en cas de surdosage, d’absorption rapide ou d’injection intravasculaire accidentelle. Cependant, au vu des faibles doses utilisées pour l’anesthésie rachidienne, des réactions toxiques systémiques sont peu probables.

Table 3 - Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100)

^b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10)

^c Ces réactions sont plus fréquentes que celles indiquées après administration rachidienne

* Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’injection intravasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

Effets indésirables liés à la classe des anesthésiques locaux :

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

A la suite d’une administration péridurale, une diffusion crânienne de l’anesthésique local, en particulier chez les femmes enceintes, peut occasionnellement conduire à la survenue du syndrome de Horner qui se caractérise par un myosis, un ptosis et une anhidrose. Une résorption spontanée apparait lors de l’arrêt du traitement.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose trop élevée est administrée lors d’une injection intrarachidienne.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées. Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de sévérité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes, hormis pour l'hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique 4.4).

Traitement de la toxicité aigüe systémique

Voir rubrique 4.9.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptômes

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des effets toxiques systémiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). Dans le cas d’un surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d’injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devrait pas survenir car les doses administrées sont faibles. L’administration dans l’espace sous arachnoïdien d’une dose importante de ropivacaïne peut conduire à un bloc spinal complet.

Traitement

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes de toxicité au niveau du SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent être immédiatement traités par des mesures de soutien appropriées des voies respiratoires et par l’administration d’anticonvulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmonaire immédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales, le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des amines vasopressives et/ou des agents inotropes doit être envisagé.

En cas d’arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide. Code ATC : N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d’efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l’adrénaline).

Pour plus de détails concernant le délai et la durée d'action de NAROPEINE, voir rubrique « Posologie et mode d’administration ».

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament met en évidence une bonne marge de sécurité lorsqu’il est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La ropivacaïne présente un centre chiral et est disponible sous forme d’énantiomère S- (-) pur. Il est liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’action considérablement plus faible et une durée d’action plus courte que la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l’adulte. La vitesse d'absorption de la ropivacaïne est plus faible que celle de son élimination. Il en résulte une demi-vie d'élimination apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le coefficient d'extraction hépatique de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. La ropivacaïne est principalement lié à l’alpha₁-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Au cours des perfusions péridurales continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l’alpha₁-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Chez l’enfant âgé de 1 à 12 ans, il a été démontré que la pharmacocinétique de la ropivacaïne après une anesthésie locorégionale est indépendante de l’âge. Dans ce groupe, la ropivacaïne a une clairance plasmatique totale de l’ordre de 7,5 ml/min/kg, une clairance plasmatique de la fraction non liée de 0,15 l/min/kg, un volume de distribution à l’état d’équilibre de 2,4 l/kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie de 3 heures. La ropivacaïne présente une absorption biphasique au niveau de l’espace caudal. La clairance rapportée au poids corporel dans ce groupe est similaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère ce qui conduit à des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations à peine décelables dans le plasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du métabolite N-déalkylé (PPX) est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de la réduction de la toxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à court terme. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients dialysés atteints d’insuffisance rénale au stade terminal.

Pharmacocinétique chez l’enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l’âge de 3 ans, celle du PPX à l’âge d’un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau 4 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévation postopératoire de l’alpha 1-glycoprotéine acide.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l’analyse poolée d’une population pédiatrique

Age	poidsa	Club	Vuc	CLd	t1/2e	T1/2ppxf
	Kg	(L/h/kg)	(L/kg)	(L/h/kg)	(h)	(h)
Nouveau-né	3.27	2.40	21.86	0.096	6.3	43.3
1 mois	4.29	3.60	25.94	0.143	5.0	25.7
6 mois	7.85	8.03	41.71	0.320	3.6	14.5
1 an	10.15	11.32	52.60	0.451	3.2	13.6
4 ans	16.69	15.91	65.24	0.633	2.8	15.1
10 ans	32.19	13.94	65.57	0.555	3.3	17.8

^a Poids médian en fonction de l’âge selon les données OMS

^b Clairance de la ropivacaïne non liée

^c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

^d Clairance de la ropivacaïne totale

^e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

^f Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l’âge (voir tableau 5). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Tableau 5 : Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée

^a concentration plasmatique maximale non liée

^b temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

^c concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l’adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité. L’exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l’enfant plus âgé, ce qui est dû à l’immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez l’enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d’âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle de confiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Dans une étude réalisée chez des enfants âgés de 1 à 12 ans (n = 22) avec un bloc nerveux unique ilio-inguinal et ilio-hypogastrique réalisé à l'aide de 3mg/kg de ropivacaïne 5 mg/L, l'absorption de la ropivacaïne a été rapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteintes 15 à 64 min après le début de l'injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeur moyenne C_max était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L) avec une demi-vie moyenne d’élimination de 2,0 ± 1,7 heures. La concentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutes était de 0,05 ± 0,03 mg/L et l’intervalle de la Cmax est de 0,02 à 0,136 mg/L.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur des paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que les nourrissons et les enfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/kg en unique bloc nerveux périphérique (ilio-inguinal), la concentration médiane maximale non liée atteinte après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/L). L'intervalle de confiance supérieur à 90% pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/L, soit un cinquième du seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d'une injection unique de ropivacaïne 5mg/mL dans le bloc nerveux ilio-inguinal et ilio-hypogastrique et utilisant la technique des ultrasons versus la technique classique, l technique des ultrasons a résulté en une augmentation de respectivement 45 et 56% de la Cmax et de l'ASC, et une diminution de 19% du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. Ainsi, des doses plus faibles peuvent être utilisées avec la technique des ultrasons (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à dose unique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité et de toxicité locale, n’ont pas mis en évidence de risque pour l’espèce humaine en dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques des doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être dilué ou mélangé avec d’autres médicaments. Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à pH>6,0.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après première ouverture : ce produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîte de 5 et de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les ampoules (Polypropylène) sont conçues pour s’adapter à la fois sur des seringues Luer Lock ou Luer Fit.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La solution ne contient pas de conservateurs et est destinée à l’usage unique.

Tout produit non utilisé doit être jeté. Le produit doit être inspecté visuellement avant utilisation. La solution ne devra être utilisée que si elle est claire, pratiquement sans particules, et si le contenant n'est pas endommagé.

Les ampoules (Polypropylène) ne doivent pas être re-stérilisées à l’autoclave.

Le conditionnement sous barquette stérile doit être utilisé quand la stérilité extérieure de l’ampoule est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 565 498 2 5 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 5.

· 34009 565 499 9 3 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

Réservé à l’usage hospitalier.

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