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TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 60 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 28/08/2023
TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 60 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Tolvaptan............................................................................................................................... 30 mg
pour un comprimé
Comprimé de 60 mg :
Tolvaptan............................................................................................................................... 60 mg
pour un comprimé
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé de 30 mg contient environ 41 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Chaque comprimé de 60 mg contient environ 82 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé nu blanc à blanc-cassé, rond, portant l’inscription « T5 » sur une face et sans inscription sur l’autre face, avec un diamètre d’environ 6,8 mm.
Comprimé dosé à 60 mg :
Comprimé nu blanc à blanc-cassé, en forme de baril, portant l’inscription « A0 » sur une face et sans inscription sur l’autre face, de dimensions d’environ 10,6 mm x 6,3 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
TOLVAPTAN BIOGARAN est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l’initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Le tolvaptan doit être administré deux fois par jour fractionné en 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit être prise au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémas posologiques, les doses quotidiennes totales sont de 60 mg, 90 mg ou 120 mg.
Titration de la dose
La dose initiale de tolvaptan est de 60 mg par jour, fractionnée en 45 mg + 15 mg (45 mg pris au réveil, avant le petit-déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale doit être progressivement augmentée pour arriver à une dose fractionnée de tolvaptan de 90 mg (60 mg + 30 mg) par jour, puis à une dose cible fractionnée de tolvaptan de 120 mg (90 mg + 30 mg) par jour, si tolérée, avec un intervalle d’au moins une semaine entre chaque augmentation de dose. La titration doit se faire avec prudence afin d’éviter une intolérance liée à une augmentation trop rapide des doses.
La dose peut être réduite en fonction de la tolérance des patients. Les patients doivent être maintenus à la dose maximale tolérée de tolvaptan.
Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau du récepteur V2 rénal de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique 4.4).
Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour suivre l’adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodique de l’osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l’osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagé pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l’effet aquarétique du tolvaptan en cas d’apport insuffisant en eau chez un patient.
La sécurité et l'efficacité de tolvaptan dans la MRC de stade 5 n'ont pas été explorées ; par conséquent, le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l'insuffisance rénale évolue vers la MRC de stade 5 (voir rubrique 4.4).
Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l’accès à l’eau est limité (voir rubrique 4.4).
Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique 4.4).
Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A
Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :
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Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan |
Dose réduite (une prise par jour) |
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90 mg + 30 mg |
30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées) |
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60 mg + 30 mg |
30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées) |
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45 mg + 15 mg |
15 mg |
Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A
Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :
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Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan |
Dose fractionnée réduite |
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90 mg + 30 mg |
45 mg + 15 mg |
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60 mg + 30 mg |
30 mg + 15 mg |
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45 mg + 15 mg |
15 mg + 15 mg |
Des diminutions supplémentaires doivent être envisagées si les patients ne tolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.
Populations spéciales
Sujets âgés
Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ne sont pas modifiées chez les sujets âgés. Des données limitées de sécurité et d’efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 55 ans sont disponibles (voir rubrique 5.1).
Insuffisance rénale
Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez des patients présentant un débit de filtration glomérulaire < 10 mL/min ou chez les patients dialysés. Le risque d’atteinte hépatique chez les patients, présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c’est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 20), peut être augmenté. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patients atteints de MRC à un stade précoce de stade 4 sont plus limitées que chez ceux de stade 1, 2 ou 3 (voir rubrique 5.1). Des données limitées sont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 4 tardif (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2).
Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5 (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les bénéfices et les risques du traitement par du tolvaptan doivent être évalués avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés et les enzymes hépatiques doivent être suivies de façon régulière (voir rubrique 4.4).
Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies.
Aucune donnée n’est disponible. Le tolvaptan n’est pas recommandé dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d’eau.
· Augmentation des enzymes hépatiques et/ou signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique 4.4)
· Anurie
· Déplétion volémique
· Hypernatrémie
· Patients qui ne peuvent pas ressentir la soif ou satisfaire leur soif
· Grossesse (voir rubrique 4.6)
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hépatotoxicité idiosyncrasique
Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d’augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).
Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.
Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, l’atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l’ALAT > 3 × LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l’initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d’ALAT revenant à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d’atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d’autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).
Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.
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Pour limiter le risque d’atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant l’initiation du traitement par TOLVAPTAN BIOGARAN, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (tels que fatigue, anorexie, nausées, gêne dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou jaunisse) est recommandée. L’utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) chez les patients présentant, avant l’initiation du traitement, des taux d’ALAT, d’ASAT ou de BT anormaux répondant aux critères d’arrêt définitif (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si les bénéfices l’emportent sur les risques potentiels. Les tests de la fonction hépatique doivent dans ce cas être poursuivis à une fréquence plus élevée. L’avis d’un hépatologue est recommandé. Durant les 18 premiers mois de traitement, TOLVAPTAN BIOGARAN ne peut être dispensé qu’aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement. En cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique ou si des augmentations anormales cliniquement significatives de l’ALAT ou de l’ASAT sont détectées pendant le traitement, l’administration de TOLVAPTAN BIOGARAN doit être immédiatement interrompue et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l’ALAT, de l’ASAT, de la BT et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées dès que possible (idéalement dans les 48 heures à 72 heures). Les analyses doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée jusqu’à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, auquel cas le traitement par TOLVAPTAN BIOGARAN peut être réinitié. La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par TOLVAPTAN BIOGARAN doit être interrompu s’il est confirmé que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés et il doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d’atteinte hépatique persistent. Les recommandations pour l’arrêt définitif incluent : · ALAT ou ASAT > 8 fois LSN · ALAT ou ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines · ALAT ou ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé · [RIN] > 1,5) · ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d’atteinte hépatique comme indiqué ci-dessus. Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 fois la LSN, le traitement par TOLVAPTAN BIOGARAN peut être réinstauré avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, en procédant à des surveillances fréquentes. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser avec la poursuite du traitement. |
Accès à l’eau
Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique 4.2). Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu’ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.
Déshydratation
Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d’’interrompre le traitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d’augmenter l’apport hydrique.
Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accru de perte d’eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.
Obstruction des voies urinaires
La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à un risque plus important de rétention urinaire aiguë.
Équilibre hydro-électrolytique
Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L’administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique 4.8) ; le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie (voir rubrique 4.3). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et après l’initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toute déshydratation éventuelle.
Lors d’un traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.
Anomalies de la natrémie
Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par tolvaptan.
Anaphylaxie
Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant une hypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fénoldopam ou la mirtazapine) sont susceptibles de présenter une réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique 4.3).
En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.
Diabète
Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par le tolvaptan.
Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.
Augmentation de l’uricémie
La diminution de la clairance rénale de l’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dL) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant un placebo (7/483 ; 1,4 %). En outre, une augmentation de l’utilisation d’allopurinol et d’autres médicaments employés pour traiter la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les effets sur l’uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par TOLVAPTAN BIOGARAN et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.
Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG).
Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l’initiation du traitement par tolvaptan.
Maladie rénale chronique
Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si la MRC évolue vers une insuffisance rénale de stade 5.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) augmente l’exposition au tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC et de 80 % de la Cmax du tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax).
Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique 4.2). Les patients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquence d’administration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine) diminue l’exposition au tolvaptan et son efficacité. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine diminue la Cmax et l’ASC du tolvaptan d’environ 85 %.
Par conséquent, l’administration concomitante de tolvaptan et d’inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.
Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie
Il n’existe pas de données d’études cliniques contrôlées concernant l’administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie qui contiennent du sodium peuvent également augmenter la natrémie. L’administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d’hypernatrémie (voir rubrique 4.4) et est n’est donc pas recommandée.
Diurétiques
Le tolvaptan n’a pas fait l’objet d’études approfondies en association aux diurétiques dans la PKRAD.
Malgré l’absence apparente d’effet synergique ou additif lié à une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agent peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation ou d’insuffisance rénale manifeste, des mesures appropriées doivent être prises telles que l’interruption ou la diminution des doses de tolvaptan et/ou de diurétiques et l’augmentation de l’apport hydrique. Les autres causes potentielles d’insuffisance rénale ou de déshydratation doivent être évaluées et prises en charge.
Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Substrats du CYP3A
Chez les volontaires sains, le tolvaptan, substrat du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A (par exemple, warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a multiplié par 1,3 à 1,5 les concentrations plasmatiques de lovastatine. Bien que cette augmentation ne soit pas cliniquement significative, elle indique que le tolvaptan peut potentiellement augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4.
Substrats des transporteurs
Substrats de la glycoprotéine P : les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [ASCτ]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
L’administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont administrés en concomitance avec le tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés de ces médicaments.
L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide. Les statines couramment utilisées dans l’étude pivot de phase 3 du tolvaptan (par exemple la rosuvastatine et la pitavastatine) sont des substrats de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3. Aucune différence dans le profil des événements indésirables n’a cependant été observée au cours de l’étude pivot de phase 3 du tolvaptan dans la PKRAD.
En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
Médicament(s) antihypertenseur(s) diurétique(s)ou non
La pression artérielle en position debout n’a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD.
Par conséquent, un risque d’hypotension orthostatique due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut être exclu.
Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’effet d’analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ce type d’analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies.
L’administration de TOLVAPTAN BIOGARAN avec des analogues de la vasopressine n’est pas recommandée.
Tabac et alcool
Les données relatives aux antécédents de tabagisme ou de consommation d’alcool durant les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l’alcool sur l’efficacité et la sécurité du traitement par tolvaptan dans la PKRAD.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). TOLVAPTAN BIOGARAN n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
TOLVAPTAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. TOLVAPTAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TOLVAPTAN BIOGARAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients, respectivement. Le tolvaptan a par ailleurs été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase (ALAT, 4,4 %) et d’aspartate aminotransférase (ASAT, 3,1 %), avec de rares cas d’augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT, 0,2 %).
Tableau des effets indésirables
L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement par tolvaptan est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau est basé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/ou l’utilisation après commercialisation.
Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d’organe et fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu’ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d’« indéterminée ».
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Fréquence indéterminée |
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Affections du système immunitaire |
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Choc anaphylactique, Rash généralisé |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Polydipsie |
Déshydratation, Hypernatrémie, Appétit diminué, Hyperuricémie, Hyperglycémie, Goutte |
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Affections psychiatriques |
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Insomnie |
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Affections du système nerveux |
Céphalée, Sensation vertigineuse |
Dysgueusie, Syncope |
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Affections cardiaques |
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Palpitations |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée |
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Affections gastro- intestinales |
Diarrhée, Bouche sèche |
Douleur abdominale, Distension abdominale, Constipation, Dyspepsie, Reflux gastro- oesophagien |
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Affections hépatobiliaires |
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Fonction hépatique anormale |
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Insuffisance hépatique aiguë1 |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Sécheresse cutanée, Rash, Prurit, Urticaire |
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Affections musculo- squelettiques et systémiques |
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Arthralgie, Contractures musculaires, Myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Nycturie, Pollakiurie, Polyurie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fatigue, Soif |
Asthénie |
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Investigations |
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Alanine aminotransférase augmentée, Aspartate aminotransférase augmentée, Poids diminué, Poids augmenté |
Bilirubine augmentée |
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1 observée pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan dans l’indication PKRAD. Une transplantation hépatique a été nécessaire.
Description des effets indésirables particuliers
Résultats de laboratoire
Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, une augmentation (> 3 × limite supérieure de la normale [LSN]) de l’ALAT a été observée chez 4,4 % des patients (42/958) du groupe tolvaptan et chez 1,0 % des patients (5/484) du groupe placebo, tandis qu’une augmentation (> 3 × LSN) de l’ASAT a été observée chez 3,1 % des patients (30/958) du groupe tolvaptan et 0,8 % des patients (4/484) du groupe placebo. Deux (2/957, 0,2 %) de ces patients du groupe tolvaptan, ainsi qu’un troisième patient d’une étude d’extension en ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (> 3 × LSN) avec des augmentations concomitantes de la BT (> 2 × LSN).
Déclaration des effets indésirables suspectés.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.
Il n’a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l’administration de doses orales uniques de 2 000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2 000 mg/kg a été mortelle chez la souris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution de l’activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.
En cas de suspicion d’un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un ECG et un bilan liquidien sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à diminution de l’aquarèse. La dialyse peut s’avérer inefficace pour éliminer tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (> 98 %).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : diurétiques, antagonistes de la vasopressine, code ATC : C03XA01
Mécanisme d’action
Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l’eau libre et le volume urinaire sont démontrés pour tous les stades de MRC. Des effets plus faibles sont observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions de courte durée du volume rénal total moyen ont également été observées après 3 semaines de traitement pour tous les stades de MRC ; elles allaient de −4,6 % pour la MRC de stade 1 à −1,9 % pour la MRC de stade 4.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD repose principalement sur une étude pivot de phase III, internationale, randomisée, contrôlée versus placebo dans laquelle la sécurité et l’efficacité à long terme des schémas posologiques à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) étaient comparées à un placebo chez 1 445 patients adultes atteints de PKRAD.
Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour étayer l’indication de PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l’étude pivot internationale de phase III.
L’étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d’Amérique, du Japon, d’Europe et d’autres pays. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD sur le taux de variation (normalisé sous forme de pourcentage, %) du volume rénal total (VRT) chez les patients du groupe tolvaptan versus celui des patients du groupe placebo. Dans cette étude, un total de 1 445 patients adultes (âgés de 18 ans à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes de progression rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, VRT ≥ 750 mL, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du tolvaptan ou un placebo. Les patients étaient traités pendant une durée maximale de trois ans.
Les groupes tolvaptan (n = 961) et placebo (n = 484) étaient similaires en termes de sexe et l’âge moyen était de 39 ans. Les critères d’inclusion permettaient de sélectionner les patients qui, à l’inclusion, présentaient des signes de maladie débutante en progression. À l’inclusion, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen des patients était de 82 mL/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration ; CKD-EPI), 79 % présentaient une hypertension et le VRT moyen était de 1 692 mL (972 mL/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35 % des patients présentaient une MRC de stade 1, 48 % une MRC de stade 2 et 17 % une MRC de stade 3 (DGFeCKD-EPI). Bien que ces critères aient été utiles pour inclure dans l’étude des patients dont la maladie progressait rapidement, les analyses en sous-groupes basées sur les critères de stratification (âge, VRT, DFG, albuminurie, hypertension) indiquaient que la présence de tels facteurs de risques à un jeune âge est plus prédictive de la progression rapide de la maladie.
Les résultats du critère principal d’évaluation, c’est-à-dire le taux de variation du VRT chez les patients randomisés pour recevoir du tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage, %) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d’augmentation du VRT sur 3 ans était significativement plus faible chez les patients traités par tolvaptan que chez ceux recevant un placebo : 2,80 % par an contre 5,51 % par an, respectivement (rapport des moyennes géométriques 0,974 ; IC à 95 % 0,969 à 0,980 ; p < 0,0001).
Les critères secondaires d’évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d’évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de plusieurs événements de progression clinique :
1) dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite sur au moins deux semaines] de 25 % de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours du traitement]) ;
2) douleur rénale cliniquement significative (définie comme nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de dernier recours, des narcotiques et anti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales) ;
3) aggravation d’une hypertension ;
4) aggravation d’une albuminurie.
Le taux relatif d’événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,87 ; IC à 95 % : 0,78 à 0,97 ; p = 0,0095).
Le résultat du principal critère d’évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. Les événements liés à la fonction rénale étaient inférieurs de 61,4 % avec tolvaptan comparé au placebo (risque relatif : 0,39 ; IC à 95 % : 0,26 à 0,57 ; p < 0,0001), tandis que les évènements liés à une douleur rénale étaient inférieurs de 35,8 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 à 0,89 ; p = 0,007). En revanche, il n’a pas été observé d’effet du tolvaptan sur la progression de l’hypertension ou de l’albuminurie.
871 sujets ayant terminé TEMPO 3:4 ont été inclus dans l’étude d'extension en ouvert TEMPO 4:4 qui s’est déroulée dans 106 centres et 13 pays. Cette étude a évalué les effets du tolvaptan sur la sécurité, le VRT et le DFGe en comparant des sujets ayant reçu le traitement actif pendant 5 ans (sujets traités précocement) et des sujets sous placebo pendant 3 ans, puis sous traitement actif pendant 2 ans (sujets traités tardivement).
Le critère primaire d’évaluation relatif au VRT n’a pas montré, à 5 ans, de différence statistiquement significative (p = 0,3580) au seuil prédéterminé de significativité statistique entre les 2 groupes (−1,7 %) : sujets traités précocement et sujets traités tardivement. Les pentes de croissance du VRT des deux groupes ont été ralenties, par rapport au placebo durant les 3 premières années, suggérant que les sujets traités précocement par le tolvaptan comme les sujets traités tardivement en ont bénéficié de la même manière.
Un critère d’évaluation secondaire testant la persistance des effets positifs sur la fonction rénale a montré que la conservation de l’effet bénéfique sur le DFGe observée à l’issue de l’étude pivot TEMPO 3:4 (3,01 à 3,34 mL/min/1,73 m2 aux visites de suivi 1 et 2) pouvait être préservée durant le traitement en ouvert. Cette différence a été maintenue dans l’analyse MMRM (« Mixed effect Model Repeat Measurement ») pré-spécifiée (3,15 mL/min/1,73 m2, IC à 95 % : 1,462 à 4,836, p = 0,0003) et dans des analyses de sensibilité avec les projections des valeurs de DFGe à l’inclusion (2,64 mL/min/1,73 m2, IC à 95 % : 0,672 à 4,603, p = 0,0086). Ces données suggèrent que tolvaptan peut ralentir la vitesse du déclin de la fonction rénale et que ces bénéfices persistent pendant toute la durée du traitement.
À ce jour, il n’existe pas de données disponibles indiquant si le traitement au long cours par tolvaptan continue à ralentir le déclin de la fonction rénale et a un impact sur l’évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l’apparition d’une insuffisance rénale terminale.
Le génotypage a été réalisé chez la majorité des patients entrant dans l’étude d’extension en ouvert (TEMPO 4:4) pour les gènes PKD1 et PKD2 mais les résultats ne sont pas encore connus.
Après deux années supplémentaires de traitement par tolvaptan, soit un total de 5 ans sous traitement au tolvaptan, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.
L’essai 156-13-210, multicentrique, international, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 mg/jour à 120 mg/jour) par rapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période de titration et de pré-inclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L'étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichir l’étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de prérandomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines et une période de pré-inclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l'impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d'évaluation de l’étude.
Au total, 1 370 patients (âgés de 18 ans à 65 ans) atteints de MRC ayant un DFGe compris entre 25 et 65 mL/min/1,73 m2 si âgés de moins de 56 ans, ou un DFG entre 25 et 44 mL/min/1,73 m2, plus une diminution du DFGe > 2,0 mL/min/1,73 m2/an si âgés de 56 ans à 65 ans, ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une période de 12 mois.
Pour les sujets randomisés, le DFGe moyen était au départ de 41 mL/min/1,73 m2 (CKD-EPI) et le VRT historique, disponible chez 318 sujets (23 %), de 2 026 mL en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGe de 60 mL/min/1,73 m2 ou plus (MRC stade 2), ou moins de 60 et plus de 30 mL/min/1,73 m2 (MRC stade 3) ou moins de 30 mais supérieur à 15 mL/min/1,73 m2 (MRC stade 4), respectivement. La MRC de stade 3 peut être ultérieurement subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 mL/min/1,73 m2 à moins de 60 mL/min/1,73 m2) et stade 3b, 45 % (DFGe entre 30 et 45 mL/min/1,73 m2).
Le critère d'évaluation primaire de l'essai était la variation du DFGe entre les valeurs avant traitement (à l’inclusion) et l'évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La différence de traitement de la variation du DFGe observé dans cette étude est de 1,27 mL/min/1,73 m2, ce qui représente une réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGe de −2,34 mL/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativement à −3,61 mL/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d'évaluation secondaire était une comparaison de l'efficacité du traitement par tolvaptan versus placebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l’année, telle que définie par tous les points de mesure dans l'essai. Ces données ont également montré un bénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).
L'analyse en sous-groupes des critères d'évaluation primaire et secondaire, en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3b et au stade 4 précoce (DFGs 25 à 29 mL/min/1,73 m2) à l’inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.
Une analyse de sous-groupe pré-spécifiés a suggéré que le tolvaptan avait moins d'effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tolvaptan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la polykystose rénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %. L’administration concomitante de tolvaptan et d’un repas riche en graisses a augmenté jusqu’à 2 fois les concentrations maximales de tolvaptan mais n’a pas eu d’effet sur l’ASC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose du matin à jeun, afin de minimiser le risque inutile d’augmentation de l’exposition maximale (voir rubrique 4.2).
Distribution
Après l’administration de doses orales uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d’une saturation de l’absorption. Tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le tolvaptan est fortement métabolisé dans le foie, presque exclusivement par le CYP3A. Le tolvaptan est un substrat faible du CYP3A4 et ne semble pas avoir d’activité inhibitrice. Des études in vitro ont montré que le tolvaptan n’inhibe pas le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles ; tous, sauf un, étaient également métabolisés par le CYP3A. Seul le métabolite acide oxobutyrique représente plus de 10 % de la radioactivité plasmatique totale ; tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Les métabolites du tolvaptan ne contribuent peu ou pas à son effet pharmacologique ; tous montrent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont obtenues après la première dose.
Élimination
Moins de 1 % de la substance active intacte est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Des études effectuées avec du tolvaptan radiomarqué ont montré que 40 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait 32 % de la radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dans le plasma (3 %).
Linéarité/non-linéarité
Après administration de doses orales uniques, les valeurs de Cmax montrent des augmentations moins que doses-proportionnelles à des doses comprises entre 30 mg et 240 mg, avant d’atteindre un plateau à des doses comprises entre 240 mg et 480 mg ; l’ASC augmente de façon linéaire.
Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l’exposition au tolvaptan n’a été augmentée que de 6,4 fois par rapport à une dose de 30 mg. L’exposition au tolvaptan (ASC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des schémas posologiques à dose fractionnée de 30 mg/j, 60 mg/j et 120 mg/j.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Age
L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.
Insuffisance hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d’étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.
Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) était respectivement 3,1 fois et 2,3 fois plus élevée que chez les volontaires sains.
Insuffisance rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur des sujets atteints de PKRAD, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées que chez les volontaires sains lorsque le DFGe (un paramètre reflétant la fonction rénale) descendait en dessous de 60 mL/min/1,73 m2. Une diminution du DFGeCKD-EPI de 72,2 à 9,79 (mL/min/1,73 m2) était associée à une réduction de 32 % de la clairance corporelle totale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant 1 000 mg/kg/j (2,6 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour). Aucun effet tératogène n’a été observé chez le lapin à une dose de 300 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour).
Dans une étude péri- et post-natale chez le rat, un retard dans l’ossification et une diminution du poids corporel chez les jeunes rats ont été observés à la dose la plus élevée de 1 000 mg/kg/jour.
Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets chez les parents (diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n’a pas affecté les capacités de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n’a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.
La dose sans effet néfaste observable (DSENO ou NOAEL) concernant la reproduction chez les femelles (100 mg/kg/jour) correspondait à environ 4,4 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour.
Laurilsulfate de sodium, povidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes et plaquettes unitaires prédécoupées.
· Plaquettes (PVC/Aclar/PVC) et opercule (Papier/PET/Aluminium).
· Plaquettes (PVC/Aclar/PVC) et opercule (Aluminium).
· Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC) et opercule (Papier/PET/Aluminium).
56 comprimés dans 4 plaquettes de 14 comprimés contenant 7 comprimés de 30 mg et 7 comprimés de 60 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 777 4 4 : 56 comprimés sous 4 plaquettes (PVC/Aclar/PVC) et opercule (Papier/PET/Aluminium) de 14 comprimés contenant 7 comprimés à 30 mg et 7 comprimés à 60 mg.
· 34009 302 777 5 1 : 56 comprimés sous 4 plaquettes (PVC/Aclar/PVC) et opercule (Aluminium) de 14 comprimés contenant 7 comprimés à 30 mg et 7 comprimés à 60 mg.
· 34009 302 777 6 8 : 56 comprimés sous 4 plaquettes (OPA/Aluminium/PVC) et opercule (Papier/PET/Aluminium) de 14 comprimés contenant 7 comprimés à 30 mg et 7 comprimés à 60 mg.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en NEPHROLOGIE.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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