Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 30/11/2023
PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pemetrexed........................................................................................................................... 25 mg
Equivalant à 30,21 mg de pemetrexed disodique 2,5-hydrate
Pour 1 ml de solution à diluer.
Le flacon de 4 ml contient 100 mg de pemetrexed (équivalant à 120,83 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).
Le flacon de 20 ml contient 500 mg de pemetrexed (équivalant à 604,13 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).
Le flacon de 40 ml contient 1000 mg de pemetrexed (équivalant à 1208,26 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).
Excipients à effet notoire :
Chaque ml de solution contient 3,18 mg de sodium.
Le flacon de 4 ml contient approximativement 12,72 mg de sodium.
Le flacon de 20 ml contient approximativement 63,60 mg de sodium.
Le flacon de 40 ml contient approximativement 127,20 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune clair ou vert/jaune clair.
4.1. Indications thérapeutiques
PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé immédiatement à la suite d’une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).
PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Le pemetrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Le pemetrexed en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Le pemetrexed en monothérapie
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication
Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pemetrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pemetrexed.
Surveillance
Avant chaque administration de pemetrexed, une numération formule sanguine complète (NFS), avec mesure du taux de plaquettes et mesure du taux de globules blancs, doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm3.
La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.
Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose
Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent le pemetrexed utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.
|
Tableau 1 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques |
|
|
Au nadir : PNN < 500/mm3 et plaquettes ≥ 50 000/mm3 |
75 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine) |
|
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm3 quel que soit le taux de PNN |
75 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine) |
|
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm3 avec saignementa, quel que soit le taux de PNN |
50 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine) |
a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)
En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement par le pemetrexed doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.
|
Tableau 2 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiquesa,b |
||
|
|
Dose de pemetrexed (mg/m²) |
Dose de cisplatine (mg/m²) |
|
Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté mucite |
75 % de la dose précédente |
75 % de la dose précédente |
|
Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4 |
75 % de la dose précédente |
75 % de la dose précédente |
|
Mucite de grade 3 ou 4 |
50 % de la dose précédente |
100 % de la dose précédente |
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)
b A l’exclusion d’une neurotoxicité
En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de pemetrexed et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
|
Tableau 3 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité |
||
|
Grade CTCa |
Dose de pemetrexed (mg/m²) |
Dose de cisplatine (mg/m²) |
|
0 – 1 |
100 % de la dose précédente |
100 % de la dose précédente |
|
2 |
100 % de la dose précédente |
50 % de la dose précédente |
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)
Le traitement par pemetrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Populations particulières
Sujets âgés
Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé de réactions indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de pemetrexed dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.
Insuffisance rénale
(Formule standard de cockcroft et gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation du pemetrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux d’aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).
Mode d’administration
Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de pemetrexed et pour les instructions concernant la dilution de pemetrexed avant administration, voir rubrique 6.6.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myélosuppression pendant le traitement, et le pemetrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm3. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pemetrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation du pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement par le pemetrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).
Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par exemple).
L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le pemetrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pemetrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pemetrexed, comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’une collection d’un troisième secteur liquidien avant l’administration de pemetrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).
L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pemetrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
Excipients :
Ce médicament contient 110,03 mg de sodium par dose, (correspondant à 500 mg/m2 de la surface corporelle (basé sur une surface corporelle moyenne de 1,73 m2)) ce qui équivaut à 5,51% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l’acide acétylsalicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenue de réactions indésirables dus au pemetrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide acétylsalicylique et de pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 80 ml/min).
Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l’administration concomitante de pemetrexed et d’AINS (par exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.4).
En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leur administration concomitante avec le pemetrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinale et de la myélosuppression du pemetrexed.
Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio), s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux.
Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par pemetrexed et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement
Il doit être conseillé aux hommes sexuellement matures d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pemetrexed chez la femme enceinte, cependant le pemetrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pemetrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pemetrexed est excrété dans le lait maternel et des effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne peuvent être exclus. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le pemetrexed (voir rubrique 4.3).Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au pemetrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification spontanée post-commercialisation.
Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (pemetrexed versus docétaxel), JMDB (pemetrexed et cisplatine versus GEMZAR et cisplatine), JMCH (pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pemetrexed plus le meilleur traitement symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification spontanée post-commercialisation.
|
Classe de système d’organes (MedDRA) |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Fréquence indéter-minée |
|
Infections et infestations |
Infectiona Pharyngite |
Sepsisb |
|
|
Dermo-hypoder-mite |
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Neutropénie Leucopénie Diminution de l’hémoglobine |
Neutropénie fébrile Diminution du nombre de plaquettes |
Pancytopénie |
Anémie hémolytique auto-immune |
|
|
|
Affections du système immunitaire |
|
Hypersensi-bilité |
|
Choc anaphylactique |
|
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
Déshydrata-tion |
|
|
|
|
|
Affections du système nerveux |
|
Trouble du goût Neuropathie périphérique motrice Neuropathie périphérique sensorielle Sensations vertigineuses |
Accident vasculaire cérébral Accident vasculaire cérébral ischémique Hémorragie intracrânienne |
|
|
|
|
Affections oculaires |
|
Conjonctivite Sécheresse oculaire Hypersécré-tion lacry-male Kérato-conjonctivite sèche Œdème palpébral Maladie de la surface oculaire |
|
|
|
|
|
Affections cardiaques |
|
Insuffisance cardiaque Arythmie |
Angor Infarctus du myocarde Coronaropa-thie Arythmie supraventricu-laire |
|
|
|
|
Affections vasculaires |
|
|
Ischémie périphériquec |
|
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Embolie pulmonaire Pneumopathie interstitiellebd |
|
|
|
|
Affections gastro intestinales |
Stomatite Anorexie Vomissement Diarrhée Nausées |
Dyspepsie Constipation Douleur abdominale |
Hémorragie rectale Hémorragie gastro-intestinale Perforation intestinale Œsophagite Colitee |
|
|
|
|
Affections hépatobiliaires |
|
Elévation de l’alanine aminotrans-férase Elévation de l’aspartate aminotrans-férase |
|
Hépatite |
|
|
|
Affections de la peau et du tissus sous-cutané |
Eruption cuta-née Exfoliation cutanée |
Hyperpig-mentation Prurit Erythème polymorphe Alopécie Urticaire |
|
Erythème |
Syndrome de Stevens-Johnsonb Nécrolyse épider-mique toxiqueb Pem-phigoïde Dermatite bulleuse Epider-molyse bulleuse acquise Œdème érythéma-teuxf Pseudocel-lulite Dermatite Eczéma Prurigo |
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Diminution de la clairance de la créatinine Augmentation de la créatininémiee |
Insuffisance rénale Diminution du débit de filtration glomérulaire |
|
|
|
Diabète insipide néphrogé-nique Nécrose tubulaire rénale |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue |
Pyrexie Douleur Œdème Douleur thoracique Inflammation des muqueuses |
|
|
|
|
|
Investigations |
|
Elévation de la gamma-glutamyl-transférase |
|
|
|
|
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
|
|
Œsophagite radique Pneumopathie radique |
Phénomène de rappel de la zone irradiée |
|
|
a avec et sans neutropénie
b avec des cas d’issue fatale
c conduisant parfois à une nécrose des extrémités
d avec une insuffisance respiratoire
e observé uniquement en association avec le cisplatine
f principalement des membres inférieurs
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pemetrexed doit être envisagée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l’acide folique, code ATC : L01BA04.
Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la spécialité de référence contenant du pemetrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).
Efficacité clinique :
Mésothéliome :
L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pemetrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :
|
Tableau 5. Résultats d’efficacité de pemetrexed+cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin |
||||
|
|
Patients randomisés et traités |
Patients totalement supplémentés |
||
|
Paramètre d’efficacité |
Pemetrexed / cisplatine (N = 226) |
Cisplatine (N = 222) |
Pemetrexed / cisplatine (N = 168) |
Cisplatine (N = 163) |
|
Survie globale médiane (mois) (IC à 95 %) |
12,1 (10,0 – 14,4) |
9,3 (7,8 – 10,7) |
13.3 (11.4 – 14.9) |
10.0 (8.4 – 11.9) |
|
Test du log-rank (pa*) |
0,020 |
0,051 |
||
|
Temps médian jusqu’à progression tumorale (mois) (IC à 95 %) |
5,7 (4,9 – 6,5) |
3,9 (2,8 – 4,4) |
6.1 (5.3 – 7.0) |
3.9 (2.8 – 4.5) |
|
Test du log-rank (pa*) |
0,001 |
0,008 |
||
|
Temps jusqu’à échec du traitement (mois) (IC à 95 %) |
4,5 (3,9 – 4,9) |
2,7 (2,1 – 2,9) |
4.7 (4.3 – 5.6) |
2.7 (2.2 – 3.1) |
|
Test du log-rank (p a*) |
0,001 |
0,001 |
||
|
Taux de réponse globale b* (IC à 95 %) |
41,3 % (34,8 – 48,1) |
16,7 % (12,0 – 22,2) |
45.5 % (37.8 – 53.4) |
19.6 % (13.8 – 26.6) |
|
Test exact de Fisher (p a*) |
< 0,001 |
< 0,001 |
||
Abréviation : IC = intervalle de confiance
a* La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras
b* Dans le bras pemetrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pemetrexed/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ». Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pemetrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par le pemetrexed seul sont limitées. Le pemetrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed versus docetaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pemetrexed (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docetaxel (population en Intention de Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n’incluait pas le pemetrexed. Une analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur du pemetrexed comparé au docetaxel dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; IC à 95 % = 0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docetaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; IC à 95 % = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance du pemetrexed.
Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survie globale, survie sans progression) de pemetrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).
Tableau 6. Résultats d’efficacité de pemetrexed versus docetaxel dans le CBNPC – Population en Intention de Traiter
|
|
Pemetrexed |
Docetaxel |
|
Survie (mois) · Médiane (mois) · IC à 95 % pour la médiane · Risque relatif · IC à 95 % pour le risque relatif · Test de Non-inferiorité (risque relatif) valeur de p |
(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4) |
(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2) |
|
0,99 (0,82 – 1,20) 0,226 |
||
|
Survie sans progression (mois) · Médiane · Risque relatif (IC à 95 %) |
(n = 283) 2,9 |
(n = 288) 2,9 |
|
0,97 (0,82 – 1,16) |
||
|
Temps jusqu’à échec du traitement (mois) · Médiane · Risque relatif (IC à 95 %) |
(n = 283) 2,3 |
(n = 288) 2,1 |
|
0,84 (0,71 - 0,997) |
||
|
Réponse (n : qualifié pour la réponse) · Taux de réponse (%) (IC à 95 %) · Maladie stable (%) |
(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8 |
(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4 |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; n = population totale.
CBNPC, traitement en première ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pemetrexed plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC à 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pemetrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC à 95 % = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (IC à 95 % = 27,3 - 33,9) pour pemetrexed plus cisplatine versus 28,2 % (IC à 95 % = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue). L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.
Tableau 7. Résultats d’efficacité de pemetrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.
|
Population en ITT et sous-groupes histologiques |
Médiane de survie globale en mois (IC à 95 %) |
Risque relatif ajusté (IC à 95 %) |
Supériorité valeur de p |
|||
|
Pemetrexed + cisplatine |
Gemcitabine + cisplatine |
|||||
|
Population en ITT (N = 1 725) |
10,3 (9,8 – 11,2) |
N = 862 |
10,3 (9,6 – 10,9) |
N = 863 |
0,94a (0,84 – 1,05) |
0,259 |
|
Adénocarcinome (N = 847) |
12,6 (10,7 – 13,6) |
N = 436 |
10,9 (10,2 – 11,9) |
N = 411 |
0,84 (0,71 – 0,99) |
0,033 |
|
Grandes cellules (N = 153) |
10,4 (8,6 – 14,1) |
N = 76 |
6,7 (5,5 – 9,0) |
N = 77 |
0,67 (0,48 – 0,96) |
0,027 |
|
Autre (N = 252) |
8,6 (6,8 – 10,2) |
N = 106 |
9,2 (8,1 – 10,6) |
N = 146 |
1,08 (0,81 – 1,45) |
0,586 |
|
Cellules squameuses (N = 473) |
9,4 (8,4 – 10,2) |
N = 244 |
10,8 (9,5 – 12,1) |
N = 229 |
1,23 (1,00 – 1,51) |
0,050 |
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille population totale.
a statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pemetrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec le pemetrexed et le cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d’érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), de G-CSF/ GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par le pemetrexed plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docetaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant le pemetrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras pemetrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété au moins 10 cycles de traitement avec le pemetrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, IC à 95 % = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pemetrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (IC à 95 % = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec le pemetrexed, une différence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pemetrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC à 95 % = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pemetrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (IC à 95 % = 0,56 - 0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pemetrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (IC à 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pour le pemetrexed par rapport au placebo.
Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de tolérance du pemetrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde :
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la tolérance du pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pemetrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pemetrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pemetrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement pemetrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pemetrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pemetrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la tolérance ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pemetrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pemetrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de pemetrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 472, population revue indépendamment ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pemetrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pemetrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d’induction avec pemetrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pemetrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96, p = 0,0195). Au moment de l’analyse finale de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pemetrexed versus 21,7 % dans le bras placebo. L’effet relatif du traitement par pemetrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pemetrexed étaient de 58 % et 32 % respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d’induction de première ligne avec pemetrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pemetrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3 % pour pemetrexed et 71,7 % pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour ALIMTA poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation) :
Les profils de tolérance du pemetrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes. Le pemetrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pemetrexed est limité. Le pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines dans les premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale du pemetrexed est de 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination du plasma est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - ASC) et la concentration maximale plasmatique (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pemetrexed sont constantes d’un cycle à l’autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencés par l’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'administration de pemetrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pemetrexed peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.
Le pemetrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pemetrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pemetrexed.
Acétylcystéine
Acide citrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
Flacon avant ouverture :
48 mois (volume de remplissage: 100mg/flacon et 500mg/flacon)
24 mois (volume de remplissage: 1000mg/flacon)
Après première ouverture, utiliser immédiatement.
Solution diluée
Lorsqu’elles sont préparées selon les instructions, les solutions diluées de pemetrexed ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physico-chimique de la solution diluée de pemetrexed a été démontrée pendant 72 heures à température réfrigérée (entre 2 °C et 8 °C). Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyl/butyl recouvert de fluoropolymère serti d’une capsule en aluminium (type snap-off).
Chaque flacon est conditionné dans un récipient transparent en polycarbonate (PC) avec un bouchon à rabat en polypropylène (PP) inviolable et refermable.
Chaque flacon contient 25 mg/ml de pemetrexed.
Boîte de 1 flacon de 4 ml.
Boîte de 1 flacon de 20 ml.
Boîte de 1 flacon de 40 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
1. Utiliser des techniques aseptiques durant la dilution de la solution de pemetrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2. Calculer la dose et le nombre de flacons de PEMETREXED EG nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pemetrexed pour faciliter l’administration de la quantité prescrite.
3. Le volume approprié de la solution de pemetrexed doit être dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur et être administré en perfusion intraveineuse de plus de 10 minutes.
4. Les solutions pour perfusion de pemetrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle et polyoléfine.
5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
6. Les solutions de pemetrexed sont à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d’administration : Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pemetrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pemetrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation de pemetrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par l’investigateur. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales appliquées aux autres agents non-vésicants.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 216 3 6 : Boîte de 1 flacon de 4 ml
· 34009 550 266 4 8 : Boîte de 1 flacon de 20 ml
· 34009 550 653 5 7 : Boîte de 1 flacon de 40 ml
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
