ANSM - Mis à jour le : 25/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QIADE 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévonorgestrel ................................................................................................... 150 microgrammes

Ethinylestradiol .................................................................................................... 30 microgrammes

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient également 54,84 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé brunâtre, rond, convexe.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contraception orale.

La décision de prescrire QIADE doit tenir compte des différents facteurs de risque actuels de la femme, en particulier ceux de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV avec QIADE par rapport à d’autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ; voir rubriques 4.3 et 4.4.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie d'administration : orale.

Posologie

Comment prendre QIADE 150 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé pelliculé

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, tous les jours à peu près à la même heure, si nécessaire avec un peu de liquide. Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle une hémorragie de privation se produit habituellement. Ce saignement débutera généralement le 2^ème ou le 3^ème jour après la prise du dernier comprimé et ne sera peut-être pas terminé avant de commencer la plaquette suivante.

Comment débuter la prise de QIADE 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

Pas de prise antérieure de contraceptif hormonal (au cours du dernier mois)

Le premier comprimé doit être pris le 1er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est également possible de commencer entre le deuxième et le cinquième jour du cycle menstruel, mais il convient alors de conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire pendant les 7 premiers jours.

Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique (patch))

La femme doit commencer à prendre QIADE de préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) du COC précédent ou au plus tard le jour suivant la période habituelle sans comprimé, ou le jour suivant le dernier comprimé placebo du COC précédent.

En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, la femme doit commencer à prendre QIADE de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour l'application du nouveau dispositif ou du nouvel anneau.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule uniquement progestative, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif

Le relais d'une contraception avec une pilule progestative peut se faire à tout moment (le relais d'un implant ou d'un SIU se fait le jour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s'il s'agit du relais d'un contraceptif injectable).

Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre

Le risque d’événements thromboemboliques étant élevé dans la période qui suit immédiatement l'accouchement, l’administration de contraceptifs oraux doit commencer au plus tôt 28 jours après l’accouchement chez les femmes qui n’allaitent pas ou après un avortement intervenu au cours du deuxième trimestre. Une méthode de contraception non-hormonale doit être utilisée pendant les 7 premiers jours.

Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de COC ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Durée d'administration

QIADE peut être utilisé tant qu’une méthode de contraception hormonale est souhaitée et tant que les bénéfices de la contraception hormonale sont supérieurs aux risques pour la santé (pour plus d’informations sur des bilans de santé réguliers, consulter la rubrique 4.4).

Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés

QIADE contient une petite dose de chaque hormone. En conséquence, la marge d’efficacité contraceptive est réduite en cas d’oubli d’un comprimé.

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit prendre le comprimé dès qu'elle y pense et les comprimés restants seront pris comme d'habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, l'efficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie.

Si l’hémorragie de privation habituelle ne se produit pas après un oubli de prise, une grossesse doit être exclue avant de commencer une nouvelle plaquette.

Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli de prendre des comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pour obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés dans la pratique quotidienne:

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécanique complémentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En cas de rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de la période sans comprimé habituelle.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Toutefois, si plusieurs comprimés ont été oubliés, il sera recommandé à la femme d'utiliser une autre méthode de contraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque d'efficacité réduite est maximal compte tenu de l'approche de la période de 7 jours sans comprimé. Toutefois, il est possible d'empêcher la réduction de l'efficacité contraceptive en modulant la prise de comprimés.

Il ne sera donc pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires si l'on suit l'une des alternatives ci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si cela n'est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première des deux alternatives et de prendre également des précautions supplémentaires pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Elle commencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le dernier comprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu'il n'y aura pas d'interruption entre les plaquettes. L'apparition d'une hémorragie de privation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles les jours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d'arrêter de prendre les comprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer une période sans comprimé de 7 jours maximum, y compris les jours où elle a oublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n'a pas d'hémorragie de privation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d'une grossesse devra être envisagée.

Précautions en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2. « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partir d'une autre plaquette.

Comment retarder les règles

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette de QIADE suivante, sans respecter d'intervalle libre sans comprimé. Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin de la seconde plaquette si nécessaire. Pendant cette période, des métrorragies ou des spottings peuvent se produire. QIADE peut ensuite être repris de façon régulière après l'intervalle libre habituel de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de la semaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre suivant du nombre de jours nécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante est important.

4.3. Contre-indications  

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les conditions suivantes. En cas d'apparition d'une des affections suivantes pour la première fois pendant la prise d'un contraceptif oral de type combiné, l'utilisation de CHC doit cesser immédiatement.

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV) :

o thromboembolie veineuse - présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédent (ex : thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ;

o Prédisposition héréditaire ou acquise connue aux thromboembolies veineuses, par exemple résistance à la PCA (y compris facteur V Leiden), déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale importante avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thromboembolie veineuse en raison de la présence de facteurs de risque multiples (voir rubrique 4.4).

o Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA) :

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine) ;

o accident vasculaire cérébral (AVC) ou antécédents d'AVC ou trouble prodromique (par exemple, accident ischémique transitoire, AIT) ;

o prédisposition héréditaire ou acquise connue à la thrombo-embolie artérielle, comme une hyperhomocystéinémie et des anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique), valvulopathie thrombogène ou arythmie thrombogène ;

o antécédent de migraines accompagnées de signes neurologiques focalisés ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète sucré avec complications vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

§ tabagisme (voir rubrique 4.4)

· pancréatite ou antécédent de pancréatite si associée à une hypertriglycéridémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

· présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne ou maligne;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple, tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· aménorrhée non diagnostiquée ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

QIADE est contre-indiqué en administration concomitante avec des médicaments contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, le dasabuvir, le glécaprévir/pibrentasvir ou le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Causes d'arrêt immédiat de la prise de QIADE (voir rubrique 4.3) :

· grossesse ou suspicion de grossesse ;

· symptômes initiaux d’inflammation veineuse ou symptômes d’une thrombose possible (incluant thrombose rétinienne), embolie ou infarctus du myocarde (voir « Mises en garde » ci-dessous) ;

· hypertension artérielle constante avec des valeurs supérieures à 140/90 mmHg. La reprise de l’administration de COC peut être envisagée dès que la pression artérielle a été normalisée par un traitement antihypertenseur ;

· opérations planifiées (au moins 4 semaines avant) et/ou période prolongée d’immobilisation (p. ex., après un accident). L’administration doit reprendre au plus tôt 2 semaines après la remobilisation complète ;

· survenue ou aggravation d’une migraine ;

· en cas de migraines inhabituellement fréquentes, continues ou intenses, ou en cas de développement soudain de symptômes neurologiques focaux (premiers signes éventuels d’un AVC) ;

· douleur abdominale haute sévère, augmentation de la taille du foie ou symptômes d’une hémorragie intra-abdominale (signes éventuels d’une tumeur au foie) ;

· survenue d’une jaunisse, d’une hépatite, d'un prurit généralisé, d’une cholestase et d’anomalies des paramètres hépatiques. La métabolisation des hormones stéroïdes est réduite chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique ;

· dérèglement soudain d'un diabète sucré ;

· apparition ou réapparition d’une porphyrie.

Maladies/facteurs de risque nécessitant une surveillance médicale spécifique :

· tabagisme ;

· femmes de plus de 35 ans (voir « Mises en garde » ci-dessous).

Mises en garde spéciales

Si l’un des symptômes ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous est présent, la pertinence de QIADE devra être discutée avec la femme.

En cas d'aggravation ou de survenue pour la première fois de ces symptômes ou de ces facteurs de risque, il sera recommandé à la femme de contacter son médecin qui décidera si l’utilisation de QIADE doit être interrompue.

+ Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

L'utilisation de tout contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés à un faible risque de thromboembolie veineuse. L'augmentation du risque thromboembolique veineux est plus élevée pendant la première année d'utilisation. Il semble également que le risque est accru lorsqu’un CHC est repris après une pause de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6 développeront une TEV sur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum. La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes en un an

Nombre de cas de TEV
Non-CHC (2 cas)		CHC contenant du lévonorgestrel (5-7 cas)

Des cas extrêmement rares de thrombose d’autres vaisseaux sanguins, par ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes, ont été décrits chez des utilisatrices de CHC.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut augmenter fortement chez une femme présentant d’autres facteurs de risque, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir tableau).

QIADE est contre-indiqué chez les femmes présentant des facteurs de risque multiples qui les exposent à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Si une femme présente plus d’un facteur de risque, l’augmentation du risque qui en résulte peut être supérieure à la somme des différents facteurs - il convient alors d’envisager son risque total de TEV. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	Le risque augmente fortement avec l’augmentation de l’IMC. Facteur particulièrement important à prendre en considération en cas de présence d’autres facteurs de risque.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale importante, toute chirurgie des membres inférieurs ou du bassin, neurochirurgie ou traumatisme important Note : l’immobilisation temporaire, y compris les voyages aériens > 4 heures, peut être un facteur de risque de TEV, surtout chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque	Dans ces cas, il est recommandé d’interrompre l’utilisation de la pilule (quatre semaines à l’avance au moins en cas de chirurgie programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après la mobilisation complète. Une autre méthode de contraception doit être utilisée pour éviter toute grossesse accidentelle. Un traitement antithrombotique doit être envisagé si QIADE n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux positifs (accident thromboembolique veineux dans la fratrie ou chez les parents, surtout à un âge relativement jeune, par ex. avant 50 ans).	En cas de suspicion d’une prédisposition héréditaire, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision d’utiliser un CHC.
Autres problèmes médicaux associés à la TEV	Cancer, lupus érythémateux systémique, syndrome urémique et hémolytique, maladie inflammatoire chronique de l’intestin (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose
Vieillissement	Surtout après 35 ans
Dans les 4 premières semaines suivant un accouchement ou une fausse-couche intervenue au cours du deuxième trimestre.	Voir aussi rubrique 4.2

Il n’existe pas de consensus sur le rôle possible des varices et de la thrombophlébite superficielle dans l’apparition ou l’aggravation de la thrombose veineuse.

Il convient de tenir compte du risque accru de thromboembolie au cours de la grossesse, et particulièrement 6 semaines après l’accouchement (pour plus d’informations sur « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne de consulter en urgence un médecin et de l’informer qu’elles prennent un COC.

Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent être les suivants :

· tuméfaction unilatérale d’un membre inférieur et/ou d’un pied ou le long d’un trajet veineux sur un membre inférieur ;

· douleur ou hypersensibilité douloureuse au niveau d’un membre inférieur, qui peut n’apparaître qu’en position debout ou à la marche ;

· élévation de la chaleur locale au niveau du membre inférieur atteint ; peau du membre inférieur rouge ou de couleur anormale.

Les symptômes d’une embolie pulmonaire (EP) peuvent être les suivants :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux d’apparition brutale, qui peut être associée à une hémoptysie ;

· douleurs thoraciques aiguës ;

· lipothymie sévère ou sensation vertigineuse ;

· tachycardie ou arythmie.

Certains de ces symptômes (par exemple, « l’essoufflement » ou la « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être pris à tort pour des troubles plus fréquents ou moins graves (par exemple, une infection des voies aériennes).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion affecte l’œil, les symptômes peuvent aller d’une vision floue indolore susceptible d’évoluer jusqu’à la cécité. Une cécité d’apparition brutale est parfois possible.

+ Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Certaines études épidémiologiques ont également associé l'utilisation de CHC à une augmentation du risque thromboembolique artériel (infarctus du myocarde) ou d’accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, AVC). Les accidents thromboemboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complication thromboembolique artérielle ou d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de CHC augmente avec les facteurs de risque (voir tableau). QIADE est contre-indiqué si une femme présente des facteurs de risque graves ou multiples de TEA qui l’exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Si une femme présente plus d’un facteur de risque, l’augmentation du risque qui en résulte peut être supérieure à la somme des différents facteurs - il convient alors d’envisager son risque global. Si les bénéfices sont jugés inférieurs aux risques, un CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Facteur de risque	Commentaire
Vieillissement	Surtout après 35 ans
Tabagisme	Il convient de conseiller aux femmes de ne pas fumer si elles désirent utiliser un CHC. Une autre méthode de contraception est fortement recommandée chez les femmes de plus de 30 ans qui continuent de fumer.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2)	Le risque augmente fortement avec l’augmentation de l’IMC. Facteur particulièrement important chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque
Antécédents familiaux positifs (accident thromboembolique artériel survenu dans la fratrie ou chez les parents, surtout à un âge relativement jeune, par ex. à moins de 50 ans)	En cas de suspicion d’une prédisposition héréditaire, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision d’utiliser un CHC
Migraine	L’augmentation de la fréquence et de la sévérité des migraines pendant l’utilisation d’un CHC (qui peut annoncer un accident vasculaire cérébral) peut être un motif d’arrêt immédiat
Autres problèmes médicaux associés à des effets vasculaires indésirables	Diabète sucré, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation atriale, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé.

Symptômes de TEA

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne de consulter un médecin en urgence et d’informer ce dernier qu’elles prennent un CHC.

Les symptômes d'accident vasculaire cérébral peuvent être les suivants :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, et d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· survenue soudaine d’un trouble de la marche, de vertiges, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· survenue brutale d’une confusion mentale, troubles de l'élocution ou aphasie ;

· cécité brutale, partielle ou totale, diplopie ;

· céphalées brutales, sévères et prolongées sans cause identifiée ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes d’infarctus du myocarde (IM) peuvent être les suivants :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· douleur irradiant dans le dos, à la mâchoire, à la gorge, au bras, à l’estomac ;

· sensation de plénitude abdominale, de mauvaise digestion ou de suffocation ;

· sueurs abondantes, nausées, vomissements ou vertiges ;

· faiblesse extrême, anxiété ou dyspnée ;

· tachycardie ou arythmie.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuel et le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt du COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous COC mais elle était rarement cliniquement significative. Une interruption immédiate du COC n'est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendue prenant un COC doit faire interrompre celui-ci.

Le COC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la responsabilité des COC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt du COC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un COC faiblement dosé (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'un COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous COC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Consultation et examen médical

Avant l'instauration ou la reprise de QIADE, il sera nécessaire d'obtenir un historique médical complet (y compris les antécédents familiaux) et d'écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire de mesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical complet, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à QIADE comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement la notice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

La patiente sera informée que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l'infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles (MST).

Diminution de l'efficacité

L'efficacité des COC peut être réduite en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir section 4.2) ou de prise concomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Lorsque des COC sont pris avec du millepertuis, une méthode de contraception non hormonale supplémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Si les deux ont été exclus, le traitement par QIADE peut reprendre ou la patiente peut passer à une autre préparation. Si le COC n’est pas pris régulièrement, ou s’il est pris en association avec certains autres médicaments, il pourra y avoir des saignements pendant le cycle, indiquant potentiellement une diminution de l’efficacité contraceptive (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervalle libre. Si le COC a été pris tel que décrit dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n'a pas été pris correctement avant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre le COC.

Le retour d’un cycle menstruel normal peut être plus long après l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Chez certaines femmes, on peut observer une aménorrhée (avec éventuellement une absence d’ovulation) ou une oligoménorrhée, en particulier en cas d'antécédent de ces troubles du cycle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur QIADE

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et provoquer des métrorragies de privation et/ou un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymes doivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou une autre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant son arrêt.

Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés de la plaquette de COC en cours, la plaquette suivante de COC doit être commencée tout de suite sans respecter la période sans comprimé habituelle.

Traitement à long terme

Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances qui augmentent la clairance des COC (réduction de l’efficacité des COC suite à l’induction enzymatique), p. ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).

Les préparations phytopharmaceutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que QIADE car il risque d'en résulter une perte de l'efficacité contraceptive de l’association lévonorgestrel/ éthinylestradiol. Des métrorragies et des grossesses non désirées ont été signalées. Cet effet d'induction des enzymes hépatiques peut persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de traitement par millepertuis.

Substances exerçant des effets variables sur la clairance des COC

Co-administrées avec des COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase anti-VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des œstrogènes ou des progestatifs. L’effet global de ces variations peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments anti-VIH/VHC administrés concomitamment doivent donc être consultées afin d’identifier toute éventuelle interaction et les recommandations en rapport. En cas de doute, une méthode contraceptive complémentaire de type mécanique doit être utilisée par les femmes recevant un traitement par inhibiteurs de protéase ou par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Les substances actives ci-dessous peuvent augmenter la concentration sérique des stéroïdes sexuels contenus dans l’association lévonorgestrel/ éthinylestradiol (inhibiteurs enzymatiques)

· substances actives gênant l’absorption de l’éthinylestradiol dans la paroi gastrique/intestinale, comme l'acide ascorbique ou le paracétamol

· atorvastatine (augmentation de 20 % de l’ASC de l’éthinylestradiol)

· les substances actives qui inhibent les enzymes microsomiques dans le foie (inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4), comme l'imidazole, les agents antifongiques (p. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex., clarithromycine, érythromycine, troléandomycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques d'œstrogène et/ou de progestatif.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste à élucider.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter la concentration plasmatique de l’œstrogène ou du progestatif, ou des deux.

Il a été démontré que les doses d’étoritoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois respectivement quand elles sont prises en même temps qu’un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de QIADE sur d'autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique lors d'une administration concomitante avec des COC.

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

QIADE peut affecter le métabolisme d’autres substances actives :

- par inhibition des enzymes microsomales hépatiques entraînant une augmentation des concentrations sériques de substances actives telles que le diazépam (et de plusieurs autres benzodiazépines), la cyclosporine, la théophylline, la mélatonine, la tizanidine et les glucocorticoïdes

- par induction de la glucuronidation hépatique entraînant une diminution des concentrations sériques, par exemple, du clofibrate, de la morphine, du lorazépam (ainsi que de certaines autres benzodiazépines) et de la lamotrigine

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoformes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur, du fait de son mécanisme, de CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans les essais cliniques, l’utilisation d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a entraîné qu’une augmentation minime ou nulle des taux plasmatiques de substrats du CYP3A4 (par ex., midazolam), tandis que les taux plasmatiques de substrats du CYP1A2 ont été augmentés légèrement (par ex., théophylline) ou modérément (par ex., tizanidine).

Les besoins en insuline et en autres antidiabétiques oraux peuvent différer suite à une modification de la tolérance au glucose.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3).

Par conséquent, les utilisatrices de QIADE doivent changer de méthode de contraception (par exemple, une contraception à base de progestatif seul ou des méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces associations de médicaments. QIADE peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec ces associations de médicaments.

Analyses biologiques

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

Le type et l’importance des effets dépendent en partie de la dose des hormones utilisées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

QIADE n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse pendant la prise de QIADE, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après ces données chez l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l'Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de QIADE au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de QIADE sur la grossesse, ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

Le risque accru de TEV pendant la période post-natale doit être envisagé lors de la reprise de QIADE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin de l'allaitement. L'utilisation de COC peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans le lait, pouvant avoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables  

Description de certains effets indésirables particuliers

L'administration de contraceptifs oraux combinés est associée à une augmentation du risque de :

· maladies thromboemboliques artérielles et veineuses (p. ex., thromboses veineuses, embolies pulmonaires, événements cérébrovasculaires : [AVC ischémique et hémorragique, accident ischémique transitoire], crises cardiaques)

· tumeurs bénignes du foie (p. ex., hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique)

· néoplasie intraépithéliale cervicale et carcinome cervical

· cancer du sein

Les effets indésirables très fréquents (> 10 %) associés à l'utilisation de QIADE sont les céphalées (incluant les migraines), les spottings et les métrorragies.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de COC contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Fréquence des effets indésirables

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100 - < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000 - < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)

· Très rares (< 1/10 000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant l’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné. La fréquence de ces effets indésirables ne peut pas être calculée d’après les rapports:

· inflammation du nerf optique (peut conduire à une perte partielle ou complète de la vision), thrombose des vaisseaux de la rétine,

· exacerbation des varices,

· pancréatite en cas d’hypertriglycéridémie co-existante sévère,

· colite hémorragique,

· atteinte hépatique (p.ex. hépatite, troubles hépatiques),

· pathologie de la vésicule biliaire, y compris lithiase (les contraceptifs oraux de type combiné peuvent provoquer l’apparition d’une pathologie de la vésicule biliaire ou aggraver une pathologie pré-existante de la vésicule biliaire),

· syndrome hémolytique et urémique,

· herpès gestationnel,

· otosclérose,

· exacerbation d’un lupus érythémateux disséminé,

· exacerbation d’une porphyrie,

· exacerbation d’une chorée de Sydenham,

· exacerbation d’une dépression,

· maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique),

· endométriose, fibrome utérin,

· épilepsie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec QIADE.

L'expérience générale acquise avec les COC montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS ET OESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE, code ATC : G03AA07.

Des études cliniques ont été réalisées avec un autre contraceptif oral combiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel 20 microgrammes/100 microgrammes, chez un total de 2 498 femmes d’âge compris entre 18 et 40 ans. L’indice de Pearl calculé à partir de ces études a été de 0,69 environ (intervalle de confiance à 95% : 0,30 – 1,36), sur un total de 15026 cycles.

Mécanisme d’action :

L’effet contraceptif de QIADE repose sur l’interaction de différents facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et les modifications de l’endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LEVONORGESTREL

Absorption

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement et complètement absorbé. Les concentrations sériques maximum de lévonorgestrel sont approximativement de 4,9 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ 2 heures. La biodisponibilité est proche de 101 %.

Distribution

La concentration sérique du lévonorgestrel diminue en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie de 25 heures environ.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l'albumine et à la protéine SHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seul 1,1 % de la substance active est sous forme libre, environ 65 % est lié spécifiquement à la SHBG et environ 35 % non spécifiquement à l'albumine. L'augmentation du taux de protéine SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel en différentes fractions protéiques. Cette augmentation du taux de la protéine porteuse conduit à une augmentation de la fraction liée à la SHBG et à une diminution de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel après l'administration d'une dose unique est de 129 l.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est métabolisé essentiellement par réduction du groupe Δ4-3-oxet hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis par conjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l'élimination se fait principalement sous forme de glucuroconjugués. Une partie du lévonorgestrel non métabolisé circule également sous forme de 17β-sulfate. Il y a d'importantes variations interindividuelles dans les valeurs de la clairance métabolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différences importantes entre utilisatrices observées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Elimination

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans les selles.

Conditions de l’état d’équilibre

Au cours de l’utilisation continue de QIADE, la concentration sérique du lévonorgestrel augmente de trois fois environ et atteint l’état d’équilibre pendant la seconde moitié du cycle thérapeutique. La pharmacocinétique du lévonorgestrel est influencée par le taux sérique de la SHBG, qui augmente de 1,5 à 1,6 fois environ pendant l’administration de l’estradiol. À l’état d’équilibre, la vitesse de clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement diminués (0,7 mL/min/kg et 100 L environ).

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement et complètement absorbé. Les taux plasmatiques maximum d'environ 54,4 pg/ml sont atteints au bout de 1 à 2 heures après l'administration du comprimé.

Au cours de l'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre d’environ 40 à 45 % (variation individuelle: environ 20 à 65 %).

La biodisponibilité relative par rapport à une solution aqueuse est de 99 %.

Distribution

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phases, caractérisées par des demi-vies d’environ une heure et 10 à 20 heures respectivement.

L'éthinylestradiol est essentiellement lié à l'albumine (98 %), mais de façon non spécifique, et induit une augmentation des concentrations sanguines de SHBG. Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré systémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisation de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, mais une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés. Ils peuvent être détectés sous forme de métabolites libres et de glucuroconjugués et sulfoconjugués.. L’éthinylestradiol subit un cycle entéro-hépatique.

Elimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites sont éliminés dans les urines et la bile (ratio 4:6).

Etat d'équilibre

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lors d'une utilisation continue de QIADE. En raison de l’administration quotidienne et de la demi-vie variable au cours de la phase terminale de la clairance sérique, l’état d’équilibre est atteint en une semaine environ.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les profils de toxicité de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel sont bien connus. En raison des différences marquées entre les espèces, la valeur prévisionnelle des résultats des études animales précliniques sur l'application des oestrogènes chez l'Homme est limitée.

Chez l'animal de laboratoire, l'éthinylestradiol a montré un effet embryoléthal à des doses relativement faibles, des malformations de l'appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Le lévonorgestrel s'est révélé embryoléthal au cours des expériences chez l'animal et, à fortes doses, un effet virilisant sur les fœtus femelles a été observé. Les études toxicologiques de la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont démontré aucun effet tératogène.

Les résultats précliniques d'études conventionnelles de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l'Homme outre ceux mentionnés dans d'autres rubriques de ce RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (3 cps), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium ou PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

Boîtes de 21, 3 x 21, 6 x 21, 13 x 21 ou 100 x 21 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 491 133 6 1: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 134 2 2: 3 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 481 2 8: 6 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 482 9 6: 13 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 483 5 7: 100 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 135 9 0: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 136 5 1: 3 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 484 1 8: 6 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 485 8 6: 13 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 486 4 7: 100 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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