ANSM - Mis à jour le : 17/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FRAGMINE 5 000 U.l. anti Xa/0,2 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Daltéparine sodique .............................................................................................. 5 000 U.l. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 0,2 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste des excipients.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes :

Population adulte

· Traitement prophylactique de !a maladie thromboembolique veineuse (MTEV) en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.

· Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes (TVP) chez les patients alités pour une affection médicale aiguë :

o une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA,

o une insuffisance respiratoire aiguë,

o ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.

· Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

1 mL de FRAGMINE 5 000 U.l. anti Xa/0,2 mL correspond environ à 25 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa de daltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 mL).

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population adulte

Traitement prophylactique de la MTEV en chirurgie

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.

· Situation à risque thrombogène modéré :

Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2 500 U.l. anti-Xa.

Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention.

· Situation à risque thrombogène élevé : chirurgie de la hanche et du genou :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa à raison d'une injection quotidienne.

La première injection sera pratiquée :

o soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié de dose (2 500 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 12 heures plus tard.

o soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale (5 000 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 24 heures plus tard.

· Autres situations :

Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thrombo-embolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou).

En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à la posologie de 5 000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologique qu'en chirurgie orthopédique de hanche.

Durée du traitement :

Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient :

· en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, surveillance plaquettaire) ;

· l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l. anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi ;

· si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

Traitement prophylactique en milieu médical

Dose administrée :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 mL, à raison d'une injection sous-cutanée par jour.

Durée du traitement :

Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 12 et 14 jours. Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thromboemboliques persistent, il est nécessaire d'envisager un traitement prophylactique prolongé, notamment par anti-vitamine K.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse

FRAGMINE doit être administré dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse.

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale en bolus unique de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

La dose initiale recommandée est de 5 000 U.I ; alternativement, une dose initiale plus faible peut être utilisée lorsque cela est cliniquement indiqué.

La dose initiale de 5 000 U.I pour le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée, d’une séance à l’autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente ; la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1 000 U.I anti-Xa jusqu’à l’obtention d’un résultat satisfaisant (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n’est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Cette dose est susceptible d’être modifiée en raison de l’importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

· dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg,

· dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l’exactitude du dosagepour la cohorte d’âge la plus jeune. Lorsqu’une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l’âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 - Tableau de dilution pédiatrique

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

Après l’instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d’anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d’anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l’administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d’anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d’anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d’entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d’atteindre le taux cible d’anti-Xa prélevé 4 heures après l’administration.

La surveillance des taux d’anti-Xa doit être poursuivie jusqu’à ce qu’une dose d’entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d’anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l’administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l’administration de doses élevées. Après l’instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d’éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d’hémoglobine et de l’activité anti-Xa.

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez les enfants n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

VOIE SOUS-CUTANEE (à l’exception de l’indication hémodialyse pour laquelle l’administration a lieu dans la ligne artérielle du dialyseur).

Ne pas injecter par voie I.M.

Utilisation du système de sécurité de l’aiguille (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Technique d’injection sous-cutanée

Population adulte

· Ne pas purger la bulle d’air.

· L’injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

· L’aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.

Population pédiatrique

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l’administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la daltéparine sodique, à d’autres héparines de bas poids moléculaire/ héparines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Liste des excipients,

· antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II confirmée ou soupçonnée induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

· lésion organique susceptible de saigner,

· ulcère gastro-duodénal aigu,

· hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active,

· troubles sévères de la coagulation,

· endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë,

· lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles,

· une anesthésie péridurale ou une ponction lombaire ne doivent jamais être effectuées lors d’un traitement curatif à doses élevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· insuffisance rénale sévère, (clairance de créatinine de l'ordre de 30 mL/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d’un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison du risque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doit être évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieure à 5 000 U.I..

Mises en garde spéciales

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de la fonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères, d’hypertension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive ou diabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortes doses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable), chez les patients qui viennent d’être opérés et également lorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchette thérapeutique,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuvent présenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive est recommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d’emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d’emploi).

Utilisation dans la population pédiatrique

L’activité anti-Xa doit être surveillée pendant l’instauration du traitement et après toute adaptation de la dose (voir rubrique 4.2).

Il n'existe pas de données chez les enfants atteints de thrombose des veines cérébrales et des sinus qui présentent une infection du SNC. Le risque d'hémorragie doit faire l’objet d’une évaluation attentive avant et pendant le traitement par la daltéparine.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchouc naturel).

Prophylaxie médicale

· dans le cas d'un épisode aigu d'une maladie infectieuse ou rhumatologique, le traitement prophylactique n'est justifié qu'en cas d'association à au moins un des facteurs de risque thrombo-embolique veineux suivants :

o âge > 75 ans,

o cancer,

o antécédents thromboemboliques veineux,

o obésité,

o traitement hormonal,

o insuffisance cardiaque,

o insuffisance respiratoire chronique ;

· en prophylaxie médicale, l'expérience disponible chez les patients âgés de plus de 80 ans et de poids inférieur à 40 kg est très limitée.

Précautions d'emploi

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitement thrombolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspension du traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie est augmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Cl_cr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient :

Chez l'homme, Cl_cr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/mL, multiplier par un facteur 8,8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable, c’est-à-dire en attente d'intervention de revascularisation, la diminution des doses doit être envisagée en cas de fonction rénale déficiente (créatininémie > 150 µmol/l).

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Cl_cr de l'ordre de 30 mL/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation du traitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulière tout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l’Héparine (ou TIH de type II) :

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

· avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

· puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

· ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,

· atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide et sévère d’une thrombopénie (< 100 000/µl) associée à des résultats positifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires en présence de daltéparine ou d’autres héparines de bas poids moléculaires et/ou d’héparine.

Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm³ (ou 150 Giga/l) et/ouune chute relative des plaquettes de l’ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1) - un contrôle immédiat de la numération ;

2) - la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures.

Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3) - la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populations pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockroft entre 30 mL/min à 60 mL/min : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôles de l’activité anti-Xa est, en général, moindre chez les patients sous hémodialyse chronique traités par daltéparine sodique. Les patients sous hémodialyse aiguë peuvent être plus instables et doivent avoir un suivi plus systématique de l’activité anti-Xa. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications) ;

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;

o une hémorragie inexpliquée.

o un risque accru de saignement ou de rethrombose ;

o chez l’enfant ;

o chez la femme enceinte.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :

· environ 4 heures après la 3^ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 U.l. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.l. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps de céphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par la daltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger le TCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour la surveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est recommandée.

Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie.Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.

· Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien.

· Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.

· Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique,

· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,

· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachianesthésie) ou de ponction lombaire, les patients présentent le risque de développer un hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors de l’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autres anticoagulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinte neurologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en association avec une anesthésie péridurale/rachianesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit être différé de 10-12 heures après l'administration des doses de daltéparine pour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patients recevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 - 120 U.I./kg toutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dans le contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, une vigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin de détecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux de dos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Le personnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes et symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertir immédiatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes et symptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ou rachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure la décompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité et l’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les doses prophylactiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir les thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dans ce cas.

Surveillance de la kaliémie :

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent, un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitement hyperkaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas de traitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les taux plasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer un traitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivis régulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de 7 jours.

Excipient :

FRAGMINE 5 000 U.I. anti-Xa/0,2 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Les patients suivant un régime hyposodé et les parents dont les enfants reçoivent le traitement par FRAGMINE peuvent être informés que ces formulations de médicaments sont essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être dilué davantage avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 4.2 et rubrique 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

1. INDEPENDAMMENT DE L’INDICATION

Associations déconseillées

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques et Dextran peut intensifier l’effet anticoagulant de la daltéparine.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuent la production de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuent le flux sanguin rénal et l’excrétion rénale. Une attention particulière doit être portée lors de l’administration concomitante de la daltéparine sodique et des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisants rénaux.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patients souffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d’acide acétylsalicylique.

+ Il a été démontré qu’il existe des interactions entre l’héparine et les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicilline à doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l’acide étacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, la digitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l’acide ascorbique.

Ces interactions doivent également être prises en compte avec la daltéparine sodique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

2. AUX DOSES CURATIVES ET/OU CHEZ LE SUJET AGE

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

3. AUX DOSES PREVENTIVES

Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé), l’utilisation de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet non âgé, l’association de l’héparine ou de molécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux, des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise en compte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le cas échéant, biologique.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l’administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF).

La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

L’anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d’anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l’activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d’anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8 % par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3^ème au 5^ème jour d’allaitement, 2 à 3 heures après l’administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n’est attendu. Cependant, le traitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendant l’allaitement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels pour le nourrisson.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien ne prouve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, l’acte sexuel, ou le développement péri- et postnatal n'a été remarqué lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont fait l’objet d’un rapport d’effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à la daltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).

· Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence :

o de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;

o de non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi/risque hémorragique),

Le risque d’hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragies sont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certains fatals.

De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,

o rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé, bien que ce risque n’ait pas été observé avec la daltéparine.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme, pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut se produire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez l’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte. La sécurité sur une administration à long terme de dalteparine n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peut être indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

· son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 U.l. anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune
conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux
niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-lla ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Etude Parrot (A6301091) : Etude de phase IIIb en ouvert chez des adultes âgés de 18 à 85 ans dont le but est d’optimiser le traitement préventif de la coagulation dans le système extracorporel pendant les procédures d’hémodialyse des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique.

Tableau 3 : Données démographiques et conception de l’étude

La proportion moyenne de séances d’hémodialyse réussies (définies comme une séance d’hémodialyse terminée comme prévu, sans qu’il soit nécessaire de l’arrêter prématurément en raison de la coagulation dans le circuit d’hémodialyse) était de 99,9 % (2774 des 2776 séances d’hémodialyse évaluables ; 50 séances d’hémodialyse ont été exclues de l’analyse parce que l’effet de la daltéparine sodique n’a pas pu être évalué), avec un IC à 95 % de 99,7 % à 100,0 %. Aucune séance d’hémodialyse n’a été interrompue prématurément en raison d’un événement de sécurité lié à un saignement.

Pour les sujets ayant terminé au moins une séance d’hémodialyse, la dose de daltéparine a été ajustée pour 79 sujets (52,3 %) et 72 sujets (47,7 %) ont reçu la dose fixe standard de 5 000 U.I. par séance d’hémodialyse à toutes les séances d’hémodialyse.

Il n’y avait aucune preuve de bioaccumulation des taux sériques d’anti-X. Pour 2 sujets seulement, la valeur avant la séance d’hémodialyse était supérieure au seuil de <0,4 U.I./mL à l’hémodialyse 10, mais cela a été résolu à la séance 20 d’hémodialyse.

Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë

Une étude randomisée (PREVENT) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 mL à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thrombo-embolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus.

Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thrombo-embolique veineux (âge > 75 ans, cancer, antécédents thrombo-emboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif).

Les patients médicaux à haut risque de complication thrombo-embolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude.

Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21^ème jour (+ 3) et définis par la survenue :

· d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;

· d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ;

· d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;

· ou d'un décès subit.

L'incidence des évènements thrombo-emboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence : -2,19 ; IC : -3,57 à -0,81 ; p = 0,0015), soit une réduction du risque de 45 %.

Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible :

Hémorragies majeures :

· 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % (3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98)

Hémorragies mineures :

· 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).

Dans une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (PROTECT, PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), l’effet thromboprophylactique de la daltéparine (5 000 U.I. anti-Xa une fois par jour) a été comparé à la posologie de l'héparine non fractionnée (HNF, 5 000 U.I. deux fois par jour) chez 3746 patients présentant un état médical critique (76 %) et patients chirurgicaux, admis en unité de soins intensifs (USI) depuis au moins 3 jours.

Le critère principal d'évaluation était la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale du membre inférieur, diagnostiquée par échographie de compression régulière.

Environ 90 % des patients ont nécessité une ventilation artificielle. Le traitement des patients avec le médicament de l'étude était autorisé pendant une durée maximale de 90 jours en soins intensifs. La durée médiane d'administration du médicament de l'étude dans les deux groupes, était de 7 jours (intervalle interquartile, 4 à 12). Une évaluation en insu des événements thrombotiques et hémorragiques a été réalisée.

Il n’y a pas eu de réduction du risque de TVP proximale du membre inférieur entre les deux groupes (5,1% vs 5,8 %, HR 0,92 ; IC 95% : 0,68 - 1,23 ; P = 0,57).

Concernant les critères d’évaluation secondaires, bien qu’il n’y ait pas de réduction des événements thrombotiques (HR 0,87, IC 95% : 0,69 - 1,10, P = 0,24), ni de la mortalité à l’hôpital (HR 0,92, IC 95% : 0,80 – 1,05, P = 0,21), l’incidence des embolies pulmonaires est diminuée par le traitement par daltéparine (1,3% vs 2,3%, IC 95% : 0,30 – 0,88 ; P = 0,01).

Pour ce qui est des hémorragies majeures, il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes (HR 1,00 ; IC 95% : 0,75 - 1,34 ; P = 0,98).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques

Un essai clinique de phase II, en ouvert et multicentrique, a étudié 38 patients pédiatriques présentant une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) aiguës diagnostiquées de manière objective. (24 hommes ; 14 femmes) représentant 5 groupes d’âge, avec cancer (N = 26) et sans cancer (N = 12). Au total, 26 patients ont terminé l’étude et 12 l’ont interrompue prématurément (4 en raison d’événements indésirables, 3 patients ont retiré leur consentement et 5 pour d’autres raisons). Les patients ont été traités avec de la daltéparine deux fois par jour pendant 3 mois maximum, avec des doses initiales en fonction de l’âge et du poids et en utilisant un incrément d’adaptation posologique de 25 U.I./kg.

L’efficacité du traitement en termes de régression, de progression, de résolution ou d’absence de changement de la TEV qualifiante a été évaluée par des modalités d’imagerie lors de la sélection et à la fin de l’étude (FE).

A la fin de l’étude (N = 34), 21 (61,8 %) patients avaient obtenu la résolution de la TEV qualifiante ; 7 (20,6 %) patients ont montré une régression, 2 (5,9 %) patients n’ont montré aucun changement, aucun patient n’a présenté de progression et 4 (11,8 %) patients n’ont pas fourni de données pour cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a présenté une nouvelle TEV au cours de l’étude.

Les doses médianes de daltéparine (U.I./kg) nécessaires pour atteindre un taux thérapeutique d’anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) pendant la période d’adaptation de la dose de 7 jours sont présentées dans le tableau 4. Les taux thérapeutiques d’anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) ont été atteints en 2,6 jours (moyenne). Les événements hémorragiques chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude (N = 38) comprenaient 1 (2,6 %) événement hémorragique majeur ; 0 (0 %) événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent ; 16 (42,1 %) événements hémorragiques mineurs ; et 14 (36,8 %) patients n’ont présenté aucun événement hémorragique.

Tableau 4 - Doses d’entretien médianes de daltéparine (U.I./kg) après adaptation de la dose (par incréments de 25 U.I./kg) associées à un taux d’anti-Xa thérapeutique (0,5 à 1,0 U.I./mL) par cohorte d’âge (N = 34)

Un essai clinique prospectif, multicentrique, randomisé et contrôlé a évalué la durée du traitement de la thrombose chez 18 enfants (0 à 21 ans) recevant un traitement anticoagulant par daltéparine deux fois par jour et a déterminé la dose de daltéparine par kilogramme nécessaire pour obtenir un taux d’anti-Xa de 0,5 à 1,0 U.I./mL 4 à 6 heures après l’administration de la dose, par groupe d’âge (pré-spécifié comme nourrissons < 12 mois, enfants 1 – < 13 ans, et adolescents 13 – < 21 ans).

Les résultats de cette étude ont révélé que les doses thérapeutiques médianes (intervalle) par groupe d’âge étaient les suivantes : nourrissons (n = 3), 180 U.I./kg (146 – 181 U.I./kg) ; enfants (n = 7), 125 U.I./kg (101 – 175 U.I./kg) ; et adolescents (n = 8), 100 U.I./kg (91 – 163 U.I./kg).

Une analyse rétrospective a examiné les résultats cliniques et de laboratoire de l’utilisation prophylactique et thérapeutique de la daltéparine chez les enfants (0 – 18 ans) dans une seule institution (Mayo Clinic) pour le traitement de la TEV du 1^er décembre 2000 au 31 décembre 2011.

Les données de traitement de 166 patients au total ont été examinées, dont 116 patients ayant reçu des doses prophylactiques de daltéparine et 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques. Les 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques, soit une ou deux fois par jour, comprenaient 13 patients âgés de moins de 1 an et 21 patients atteints de tumeurs malignes. Les résultats ont révélé que les patients âgés de moins de 1 an nécessitaient une dose basée sur le poids significativement plus élevée pour atteindre des taux d’anti-Xa thérapeutiques par rapport aux enfants (1 – 10 ans) ou aux adolescents (> 10 – 18 ans) (dose moyenne en unités/kg/jour ; 396,6 contre 236,7 et 178,8 respectivement, p < 0,0001).

Sur les 50 enfants traités dans le cadre de cette étude rétrospective, 17 étaient des nourrissons âgés de moins de 2 ans (âge moyen de 6 mois ; 10/17 garçons). La plupart des nourrissons (12/17) ont été traités deux fois par jour avec une dose initiale médiane de daltéparine de 151 U.I./kg (intervalle : 85–174 U.I./kg) ; 5 nourrissons ont été traités une seule fois par jour, avec des doses similaires. Les 17 nourrissons ont été traités pendant 1 à 3 mois (médiane : 2 mois) et la résolution de la TEV est survenue chez 82 % d'entre eux ; aucun n'a présenté de complications hémorragiques ou d'effets indésirables liés à la daltéparine.

Prophylaxie de la thromboembolie veineuse chez les patients pédiatriquesUne grande étude prospective (Nohe et al, 1999) a étudié l’efficacité, la sécurité et la relation entre la dose et l’activité anti-Xa plasmatique avec la daltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thromboses veineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (32 hommes, 16 femmes ; 31 semaines avant terme jusqu’à 18 ans).

Huit enfants présentant des facteurs de risque de thrombose (obésité, déficit en protéine C, carcinome) ont reçu de la daltéparine pour la prophylaxie d’immobilisation et 2 pour la prophylaxie « à haut risque » après une chirurgie cardiaque (groupe I). Trente-six enfants ont reçu de la daltéparine à visée thérapeutique après des événements thromboemboliques artériels ou veineux (groupes II – IV). Dans le groupe thérapeutique, 8/36 enfants (22 %) ont été traités par la daltéparine pour la prophylaxie de réocclusion après un traitement thrombolytique réussi (groupe II), 5/36 (14 %) après l’échec d’un traitement thrombolytique inférieur par rtPA ou urokinase (groupe III) et 23/36 (64 %) pour un traitement antithrombotique primaire en raison de contre-indications à la thrombolyse (groupe IV).

Dans cette étude, 10 patients ayant reçu de la daltéparine pour la thromboprophylaxie ont eu besoin d’une dose d’entretien de 95 ± 52 U.I./kg par voie sous-cutanée (SC) une fois par jour afin d’atteindre un taux d’anti-Xa de 0,2 à 0,4 U.I./mL sur une durée de 3 à 6 mois. Aucun événement thromboembolique n’est survenu chez les 10 patients recevant de la daltéparine pour la thromboprophylaxie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Absorption

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100% ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3^ème et la 4^ème heure si la daltéparine est administrée en 2 injections par jour.

Ce pic est décalé entre la 4^ème et la 6^ème heure si la daltéparine est administrée en 1 injection par jour.

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-lla, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Biotransformation

Elle s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Élimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hémodialyse :

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés, sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la daltéparine administrée deux fois par jour par voie sous-cutanée (SC), mesurée par l’activité anti-Facteur Xa, a été caractérisée chez 89 sujets pédiatriques atteints ou non de cancer provenant de deux études cliniques et de 1 étude observationnelle. La pharmacocinétique (PK) de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec absorption et élimination linéaires et les paramètres PK sont présentés dans le tableau 5. Après correction pour le poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l’âge, tandis que le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_d/F) reste similaire. La demi-vie d’élimination moyenne a augmenté avec l’âge.

Tableau 5 - Paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine dans la population pédiatrique

Paramètre	Naissance à < 8 semaines	≥ 8 semaines à < 2 ans	≥ 2 ans à < 8 ans	≥ 8 ans à < 12 ans	≥ 12 ans à < 19 ans
Nombre de patients (N)	6	13	14	11	45
Âge médian (intervalle) (années)	0,06 (0,04 – 0,14)	0,5 (0,2 – 1,91)	4,47 (2,01 – 7,6)	9,62 (8,01 – 10,5)	15,9 (12,0 – 19,5)
Moyenne dérivée (ET) CL/F (mL/h/kg)	55,8 (3,91)	40,4 (8,49)	26,7 (4,75)	22,4 (3,40)	18,8 (3,01)
Moyenne dérivée (ET) Vd/F (mL/kg)	181 (15,3)	175 (55,3)	160 (25,6)	165 (27,3)	171 (38,9)
Moyenne dérivée (ET) t½β (h)	2,25 (0,173)	3,02 (0,688)	4,27 (1,05)	5,11 (0,509)	6,28 (0,937)
CL = clairance ; F = biodisponibilité absolue ; ET = écart-type ; t½β = demi-vie d’élimination ; Vd = volume de distribution.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme sur la base des études de toxicité après administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et toxicité de la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture et de dilution n’exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 30° C.

A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

La solution injectable est fournie dans une seringue préremplie unidose (verre de type I) avec un protège-aiguille (caoutchouc), un joint de piston (caoutchouc chlorobutyle), une tige de piston (polypropylène) et un système de sécurité Needle-Trap. Le protège-aguille peut contenir du latex (voir rubrique 4.4).

Boîte de 2, 5, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Utilisation du système de sécurité de l’aiguille :

Le système de sécurité de l’aiguille consiste en un dispositif de sécurité en plastique rattaché à l’étiquette collée sur la seringue. Il est destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Le système de sécurité nécessite pour être activé, les actions suivantes :

· Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l’éloigner du capuchon protecteur de l’aiguille.

· Ôter le capuchon protecteur de l’aiguille.

· Injecter selon le protocole habituel.

· Retirer l’aiguille du patient.

· Placer le système de sécurité de l’aiguille en plastique contre une surface dure et stable.

· Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l’aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l’aiguille.

· Plier l’aiguille jusqu’à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.

· Eliminer la seringue de manière appropriée.

Lorsqu’une dilution à une concentration de 2 500 U.I./mL est nécessaire, FRAGMINE peut être dilué avec des solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique. Voir le tableau des dilutions à la rubrique 4.2.

Il est recommandé qu’une fois diluée, la solution soit utilisée immédiatement (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des instructions complètes pour l’administration de FRAGMINE sont fournies à la rubrique « Instructions destinées à la personne qui administre ce médicament » de la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 330 107 3 7 : 0,2 mL en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité de l’aiguille ; boîte de 2.

· 34009 302 729 8 5 : 0,2 mL en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité de l’aiguille ; boîte de 5.

· 34009 335 298 1 9 : 0,2 mL en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité de l’aiguille ; boîte de 6.

· 34009 556 085 0 9 : 0,2 mL en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité de l’aiguille ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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