Résumé des caractéristiques du produit - GLIMEPIRIDE EG 2 mg, comprimé

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	GLIMEPIRIDE EG 2 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 03/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE EG 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride............................................................................................................................. 2 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Un comprimé contient 141.08 mg de lactose monohydraté, 0.11 mg de laque aluminique de jaune orangé S (E110), 0.14 mg de laque aluminique de tartrazine (E102) et 0.34 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé vert, plat, oblong (10 x 5 mm), avec des bords biseautés, avec une barre de cassure d'un côté et marqué « G » sur l'autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE EG est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type 2 lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Les effets négatifs dus au non respect du régime alimentaire ne peuvent être compensés par la prise de comprimés ou une insulinothérapie.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être utilisée en traitement d'entretien.

Plusieurs dosages sont disponibles pour l'administration des différentes posologies.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du contrôle glycémique jusqu'à 2, 3 ou 4 mg par jour, de façon progressive et en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque augmentation.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans quelques rares cas. La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez les patients n'atteignant pas un contrôle adéquat avec la posologie quotidienne maximale de metformine, un traitement concomitant par le glimépiride peut être mis en œuvre.

Tout en maintenant la posologie de metformine, le traitement par le glimépiride sera commencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à la dose quotidienne maximale, en fonction du contrôle glycémique recherché. Le traitement d'association sera mis en place sous étroite surveillance médicale.

Chez les patients insuffisamment équilibrés avec la dose quotidienne maximale de GLIMEPIRIDE EG, un traitement par l'insuline peut être ajouté le cas échéant.

Tout en maintenant la posologie de glimépiride, l'insulinothérapie sera commencée à une faible dose, puis progressivement augmentée jusqu'au niveau de contrôle métabolique recherché. Le traitement d'association doit être mis en place sous étroite surveillance médicale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride est suffisante. Il est recommandé de prendre le médicament peu de temps avant ou pendant un petit-déjeuner substantiel, ou - si le patient ne prend pas de petit-déjeuner - peu de temps avant ou pendant le premier repas principal. Il ne faut pas prendre une dose plus importante pour compenser une dose ayant été oubliée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique avec une posologie de 1 mg de glimépiride par jour, cela indique que le contrôle glycémique peut être atteint uniquement par un régime alimentaire.

Dans la mesure où l'amélioration du contrôle du diabète est associée à une augmentation de la sensibilité à l'insuline, les besoins en glimépiride peuvent diminuer au cours du traitement. Afin d'éviter les épisodes d'hypoglycémie, une réduction posologique ou une interruption du traitement doivent être envisagées. Une modification de la posologie peut être également nécessaire en cas de modification du poids du patient ou de son style de vie, ou de l'apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE EG

Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE EG est dans la plupart des cas possible. Pour le passage à GLIMEPIRIDE EG, la posologie et la demi-vie de l'antidiabétique précédent doivent être prises en compte. Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (par exemple, chlorpropamide), une période sans traitement de quelques jours est recommandée afin de minimiser le risque de réaction hypoglycémique due à un effet additif.

La dose initiale recommandée est de 1 mg de glimépiride par jour. Celle-ci pourra être augmentée de façon progressive comme précédemment indiqué, en fonction de la réponse obtenue.

Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE EG

Dans certains cas exceptionnels, lorsque des patients diabétiques de type 2 sont équilibrés par l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE EG peut être indiqué. Ce relais doit être réalisé sous étroite surveillance médicale.

Populations spéciales

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique :

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du glimépiride chez les patients âgés de moins de 8 ans. Les données sur l'utilisation du glimépiride en monothérapie chez les enfants âgés de 8 à 17 ans sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Les données disponibles sur la sécurité d'emploi et l'efficacité insuffisantes dans la population pédiatrique, aussi l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.

Méthode d’administration :

Gliméripide doit être pris un peu avant ou pendant le repas (voir section 4.4).

4.3. Contre-indications

Le glimépiride est contre-indiqué chez les patients présentant les affections suivantes:

· hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonylurées hypoglycémiants, aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· diabète insulinodépendant,

· coma diabétique,

· acidocétose,

· insuffisance rénale ou hépatique sévère. En cas de troubles fonctionnels sévères rénaux ou hépatiques, il est recommandé de passer à l'insulinothérapie.

· Hypersensibilité à la laque laque aluminique de jaune orangé S (E110), à la laque aluminique de tartrazine (E102).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GLIMEPIRIDE EG doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

Si les heures des repas sont irrégulières ou si un repas est sauté, GLIMEPIRIDE EG peut provoquer un épisode d'hypoglycémie. Les symptômes éventuels d'une hypoglycémie sont les suivants: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, difficultés de concentration, perte de vigilance et diminution des temps de réaction, dépression, confusion, troubles de la vision et de l'élocution, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, sensations vertigineuses, sentiment d'impuissance, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respiration superficielle et bradycardie.

En outre, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être observés, notamment: hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angor et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à celui d'un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption de glucides (sucres). Les édulcorants artificiels n'ont en revanche aucun effet.

II a été établi avec les autres sulfonylurées qu'une hypoglycémie pouvait récidiver, malgré des mesures correctives initialement efficaces.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, un traitement médical immédiat ou une hospitalisation peut être nécessaire, même si elle est temporairement contrôlée par l'absorption de sucre.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie sont les suivants:

· refus (plus fréquemment chez les patients âgés) ou incapacité du patient à coopérer,

· malnutrition, repas à heures irrégulières ou sautés, ou périodes de jeûne,

· modifications du régime,

· déséquilibre entre exercice physique et apport en glucides,

· consommation d'alcool, notamment lorsqu'un repas est sauté,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique grave,

· surdosage en GLIMEPIRIDE EG,

· certains troubles non compensés du système endocrinien affectant le métabolisme glucidique ou la contre régulation de l'hypoglycémie (certains troubles de la fonction thyroïdienne, insuffisance antéhypophysaire ou surrénalienne),

· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE EG nécessite des dosages réguliers de la glycémie et de la glycosurie. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine glyquée est recommandée.

Un contrôle régulier de la fonction hépatique et des paramètres hématologiques (en particulier leucocytes et plaquettes) est nécessaire pendant le traitement par GLIMEPIRIDE EG.

Dans les situations de stress (par exemple, accident, opération aiguë, infection avec fièvre, etc.), un passage temporaire à l'insuline peut être indiqué.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de GLlMEPlRIDE EG 1 mg, comprimé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou chez les patients dialysés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.

Le traitement par sulphonylurées des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD) peut provoquer une anémie hémolytique. Dans la mesure où le glimépiride appartient à la classe des sulfonylurées, l'administration du médicament chez les patients présentant un déficit en G-6-PD doit être effectuée avec précaution, et une autre classe de médicaments doit être envisagée.

Excipients

GLIMEPIRIDE EG contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares à type d'intolérance au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimé, il est essentiellement sans sodium.

Les agents colorants suivants sont susceptibles de provoquer des réactions allergiques: laque aluminique de jaune orangé S (E110) et laque aluminique de tartrazine (E102).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La prise simultanée de glimépiride avec certains autres médicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution indésirable de l'effet hypoglycémique du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament ne doit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.

Le glimépiride est métabolisé par l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9). Son métabolisme est modifié par l'administration concomitante d'inducteurs (par exemple, la rifampicine) ou d'inhibiteurs (par exemple, le fluconazole) de l'isoenzyme CYP2C9.

Les résultats d'une étude d'interactions in vivo publiée dans la littérature montrent que le fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C9, entraîne un doublement de l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride.

Sur la base de l'expérience clinique avec le glimépiride et les autres sulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées.

Potentialisation de l'effet hypoglycémiant et par conséquent risque d'hypoglycémie dans certains cas en cas d'administration simultanée de l'un des médicaments suivants:

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,

· insuline et antidiabétiques oraux, notamment la metformine,

· salicylés et acide paraaminosalicyIique,

· stéroïdes anabolisants et androgènes,

· chloramphénicol, certains sulfamides d'action prolongée, tétracyclines, quinolones et clarithromycine,

· anticoagulants coumariniques,

· fenfluramine,

· fibrates,

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,

· fluoxétine, inhibiteurs de la monoamine oxydase,

· allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone,

· sympatholytiques,

· cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamide,

· miconazole, fluconazole

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

· tritoqualine.

Diminution de l'effet hypoglycémiant et par conséquent risque d'hyperglycémie en cas d'administration simultanée de l'un des médicaments suivants:

· œstrogènes et progestatifs,

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

· agents thyréotropes, glucocorticoïdes,

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

· adrénaline et sympathomimétiques,

· acide nicotinique (fortes doses) et dérivés de l'acide nicotinique.

· laxatifs (utilisation à long terme),

· phénytoïne, diazoxide,

· glucagon, barbituriques et rifampicine,

· acétazolamide.

Les antihistaminiques H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvent entraîner une potentialisation ou une diminution de l'effet hypoglycémiant.

Sous l'influence des sympatholytiques, notamment les bêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes d'une contre-régulation adrénergique de l'hypoglycémie peuvent être réduits ou absents.

La consommation d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémique du glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut soit potentialiser soit diminuer les effets des dérivés coumariniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentation de l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. La glycémie doit par conséquent être étroitement surveillée pendant la grossesse afin de réduire le risque tératogène. Une insulinothérapie doit donc être instaurée pendant toute la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation du glimépiride chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité vraisemblablement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute la durée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou découverte pendant le traitement par le glimépiride, le traitement doit être remplacé le plus rapidement possible par une insulinothérapie.

Allaitement

Chez l'homme, aucune donnée n'est disponible sur le passage du glimépiride dans le lait maternel. Chez le rat, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez les enfants allaités, l'allaitement est contre indiqué pendant le traitement par le glimépiride.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

La capacité de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés revêtent une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).

Il est nécessaire d'informer les patients de prendre toutes les précautions possibles pour éviter une hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les patients n'ayant que peu ou pas conscience des symptômes d'alerte d'hypoglycémie ou présentant des épisodes d'hypoglycémie fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur les données disponibles avec le glimépiride et les autres sulfonylurées:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, érythrocytopénie, anémie hémolytique et pancytopénie, en général réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Très rare: vascularite leucocytoclasique, réactions d'hypersensibilité légères pouvant évoluer vers des réactions graves accompagnées de dyspnée, diminution de la pression artérielle et parfois choc.

Une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides et les substances apparentées est possible.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: hypoglycémie.

Ces épisodes hypoglycémiques apparaissent le plus souvent immédiatement, peuvent être sévères et sont parfois difficiles à corriger. La survenue de ces épisodes hypoglycémiques dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et la dose de l'hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Les modifications de la glycémie peuvent entraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.

Affections gastro-intestinales

Très rare: nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, gêne abdominale et douleurs abdominales pouvant rarement conduire à l'arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires

Elévation des enzymes hépatiques.

Très rare: atteinte de la fonction hépatique (avec par exemple cholestase et ictère), hépatite et insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir, notamment prurit, urticaire, éruptions cutanées et photosensibilité.

Investigations

Très rare: hyponatrémie.

Les agents colorants suivants sont susceptibles de provoquer des réactions allergiques: laque alumnique de jaune orangé (E110) et laque alumnique de tartazine (E102).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut provoquer une hypoglycémie pouvant durer de 12 à 72 h, susceptible de récidiver après la récupération initiale. Les symptômes peuvent se déclencher jusqu'à 24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance est recommandée. Des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques peuvent se produire. L'hypoglycémie peut s'accompagner de symptômes neurologiques, notamment agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Traitement

Le traitement est tout d'abord destiné à empêcher l'absorption en induisant des vomissements, puis en faisant boire au patient de l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). Si des quantités importantes de médicament ont été ingérées, un lavage gastrique est indiqué, suivi par l'administration de charbon actif et de sulfate de sodium. En cas de surdosage important (sévère), l'hospitalisation dans une unité de soins intensifs est nécessaire. L'administration de glucose doit être effectuée dès que possible, le cas échéant par l'administration intraveineuse en bolus de 50 ml d'une solution à 50 %, suivie par la perfusion d'une solution à 10 % sous strict contrôle glycémique. Les soins seront poursuivis par un traitement symptomatique.

Population pédiatrique

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de GLIMEPIRIDE EG chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse. La glycémie doit être étroitement surveillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antidiabétique oral: sulfamides, dérivés de l'urée, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non insulinodépendant.

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots pancréatiques.

Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse des cellules pancréatiques bêta au stimulus physiologique du glucose. De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.

Libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture des canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane des cellules bêta, et provoque une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule à la suite de l'ouverture des canaux calciques.

Ce phénomène conduit à la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie avec un taux d'échange élevé à une protéine membranaire de la cellule bêta, associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP. Toutefois, cette protéine de liaison est différente de celle des autres sulfonylurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques consistent notamment en une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline, et une diminution de la capture de l'insuline par le foie.

La capture du glucose sanguin par les tissus musculaires et adipeux périphériques s'effectue par l'intermédiaire de protéines de transport spécifiques localisées dans les membranes cellulaires. Le transport de glucose dans ces tissus constitue l'étape limitante de la vitesse d'utilisation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de molécules de transport actif du glucose dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la capture du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol, selon un mécanisme qui pourrait être corrélé à la lipogenèse et la glycogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez des volontaires sains, la dose minimale efficace par voie orale a été de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dépendant de la dose et reproductible. La réponse physiologique à un effort aigu, c'est-à-dire la diminution de la sécrétion d'insuline, persiste sous glimépiride.

Il n'a été observé aucune différence significative sur l'effet du médicament que celui-ci ait été administré 30 minutes ou immédiatement avant un repas. Chez le patient diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant 24 heures.

Bien que le métabolite hydroxyglimépiride exerce un effet hypoglycémiant faible, mais significatif chez les personnes saines, celui-ci ne contribue que pour une part mineure à l'effet hypoglycémiant total.

Association avec la metformine

Il a été montré au cours d'une étude que, chez des patients insuffisamment équilibrés par la dose maximale de metformine, l'association avec le glimépiride améliorait le contrôle glycémique par rapport à la metformine en monothérapie.

Association avec l'insuline

Les données relatives à l'association avec un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être mise en œuvre. Deux études ont montré que cette association permettait d'atteindre un contrôle glycémique identique à l'insulinothérapie seule, avec cependant une dose moyenne d'insuline plus faible avec l'association.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents

Une étude clinique avec contrôle actif (glimépiride jusqu'à 8 mg/jour ou metformine jusqu'à 2 000 mg/jour) d'une durée de 24 semaines a été effectuée chez 285 enfants (âgés de 8 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2.

Le glimépiride et la metformine ont tous les deux permis d'atteindre une diminution significative par rapport aux valeurs initiales de l'HbA1c (glimépiride: -0,95 [ET: 0,41]; metformine: -1,39 [ET: 0,40]). Cependant, le glimépiride n'a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport à la metformine pour ce qui concerne le changement moyen par rapport aux valeurs initiales de l'HbA1c. La différence entre les traitements a été de 0,44 % en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence n'a pas été inférieure à la limite de non-infériorité de 0,3 %.

Après un traitement par le glimépiride, il n'a été observé aucun problème de sécurité d'emploi chez les enfants par rapport aux patients adultes atteints de diabète de type 2. Aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme n'est disponible dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride après une administration orale est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après l'administration orale (en moyenne 0,3 μg/ml après des administrations répétées d'une dose journalière de 4 mg). La relation est linéaire entre la dose administrée d'une part, et la valeur de la Cmax et de l'AUC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) d'autre part.

Distribution

Le volume de distribution du glimépiride est très faible (environ 8,8 I), comparable à celui de l'albumine. La fixation aux protéines plasmatiques est importante (> 99 %) et la clairance faible (approximativement 48 ml/mn).

Chez l'animal, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire, tandis que le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et Élimination

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination, qui reflète les concentrations sériques, est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observé.

Populations spéciales

Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires chez l'homme et chez la femme, ainsi que chez le patient jeune et âgé (> 65 ans). Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est diminuée, il a été observé une tendance à l'augmentation de la clairance du glimépiride et à une diminution des concentrations sériques moyennes, probablement à cause d'une élimination plus rapide résultant d'une liaison plus faible aux protéines.

L'élimination rénale des deux métabolites a été altérée. D'une manière générale, le risque d'accumulation ne semble pas majoré chez ces patients.

Les propriétés pharmacocinétiques mesurées chez 5 patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires ont été similaires à celles de sujets sains.

Enfants et adolescents

Une étude d'administration après un repas portant sur les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride menée chez 30 patients pédiatriques (4 enfants âgés de 10 à 12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2 a montré que l'AUC(0-dernier) moyenne, la Cmax et la t1/2 étaient similaires aux valeurs précédemment observées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-clinique sont basées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi: études après administrations répétées, génotoxicité, carcinogénicité et de reproduction.

Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K29-32, cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E572).

Agent colorant:

Oxyde de fer jaune (E172).

Laque aluminique de jaune orangé S (E110).

Laque aluminique de tartrazine (E102).

Laque aluminique de bleu brillant FCF (E133).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.