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TIBERAL 500 mg, solution injectable pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 21/12/2023
TIBERAL 500 mg, solution injectable pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour une ampoule de 3 ml.
Excipients à effet notoire: une ampoule contient 900 mg d’éthanol et 1,6 g de propylène glycol
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
-traitement curatif des infections médicochirurgicales dues à bactéries anaérobies sensibles,
-traitement curatif des amibiases sévères de localisation intestinale ou hépatique,
-traitement préventif des infections dues à des bactéries anaérobies lors d’interventions chirurgicales.
L’utilisation d’ornidazole injectable est réservée aux patients pour lesquels l’administration par voie orale est impossible.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement des infections à bactéries anaérobies
- Adultes : 1 à 1,5 g/jour.
La posologie de 1g peut être administrée en une seule perfusion.
- Enfants : 20 à 30 mg/kg/jour.
- Nouveau-nés et nourrissons : 20 mg/kg/jour, en deux prises de 10 mg/kg.
Le relais peut être pris par voie orale, à la même posologie, lorsque l'état du patient le permet.
Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie
D’une façon générale, l’antibiothérapie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période peropératoire, 24 heures parfois mais jamais plus de 48 heures.
- Adultes : une perfusion intraveineuse de 1 g à l’induction anesthésique, éventuellement renouvelée 24 heures après.
- Enfants : même protocole à la posologie de 20 à 30 mg/kg/jour.
- Nouveau-nés et nourrissons : 20 mg/kg/jour, en 2 prises de 10 mg/kg.
Traitement de l’amibiase
- Adultes : 1 à 1,5 g/jour.
- Enfants : 30 à 40 mg/kg/jour.
Dans l’amibiase hépatique, au stade abcédé, l’évacuation de l’abcès doit être effectuée conjointement au traitement par l’ornidazole.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose et/ou un espacement de l'intervalle d’administration sont recommandées (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients hémodialysés, il est recommandé d’adapter la posologie. L’administration d’ornidazole (à la même dose) peut se faire après la dialyse, sinon une dose supplémentaire de 250 ou 500 mg d'ornidazole (pour des doses de 1 ou 2 g/jour, respectivement) pourrait être administrée avant l’hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
L'injection d'ornidazole ne sera pas effectuée directement par voie veineuse mais sera administrée en perfusion INTRAVEINEUSE LENTE.
Une ampoule de TIBERAL 500 mg, solution injectable pour perfusion (3ml) sera diluée dans 50 à 125 ml de solution injectable de glucose isotonique ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges ou de confusion mentale.
· Tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, fixées ou évolutives.
· En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.
· En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.
· Il est recommandé d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.2).
· Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool (effet antabuse).
· Ce médicament contient 900 mg d’éthanol par ampoule. Une dose de 1g de ce médicament administré à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 25,7 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d’environ 4,3 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml.
· La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entrainer une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
· Ce médicament contient 1,6 g de propylène glycol par ampoule.
· L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
· Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
· Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
Population pédiatrique
La posologie doit être adaptée à la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Consommation d’alcool
Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Associations à prendre en compte
Fluoro-uracile (et par extrapolation, tegafur et capécitabine)
Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ornidazole chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré de risque tératogène. Une étude animale a mis en évidence une toxicité péri/post-natale (voir section 5.3 Compte-tenu de la présence d’alcool et de propylène glycol, TIBERAL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
On ne sait pas si l'ornidazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des données animales (voir section 5.3) et de la présence d’alcool et de propylène glycol, un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, TIBERAL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec l'ornidazole chez l’Homme.
Une diminution réversible de la fertilité a été rapportée chez le rat mâle (voir section 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables rapportés sont mentionnés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Systèmes d’organes |
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) |
Très rare (<1/10,000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie1 (voir rubrique 4.4) |
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Affections psychiatriques |
Etat confusionnel |
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Affections du système nerveux |
Ataxie, céphalée |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Vertige |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées, douleur abdominale haute |
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Affections hépatobiliaires |
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Hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash |
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1 Leucopénie pouvant être observée en cas de traitement à forte dose ou de traitement prolongé
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique – Dérivés imidazolés
Code ATC : J01XD03
L’ornidazole est un anti-infectieux de la famille des nitro-5-imidazolés, actifs dans l’amibiase et dans les infections à bactéries anaérobies.
L’ornidazole a des propriétés anti-infectieuses contre certaines bactéries anaérobies à Gram négatif telles que diverses espèces de Bacteroïdes (B. fragilis, P. melaninogenica, ...), Clostridium et Fusobacteri, ainsi que les cocci anaérobies.
L’ornidazole est également actif contre Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica et Giardia intestinalis et inactif contre Candida albicans.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d'action de TIBERAL est identique à celui des autres dérivés du nitroimidazole : il réside dans une toxicité sélective vis-à-vis des micro-organismes anaérobies ou micro-aérophiles, ainsi que des cellules hypoxiques. Le groupe nitré agit comme un accepteur d'électrons, la forme réduite du médicament produisant dans des conditions déficientes en oxygène, des lésions biochimiques dans la structure hélicoïdale de l'ADN entraînant la mort cellulaire.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.
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Concentrations critiques établies par EUCAST (sur la base des recommandations EUCAST pour le métronidazole - V2.0 Mai 2019) |
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Organismes |
Sensibilité (S) (mg/l) |
Résistance (R) (mg/l) |
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Anaérobies à Gram positif |
4 |
4 |
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Anaérobies à Gram négatif (bactériodes fragilis et autres espèces) |
4 |
4 |
Spectre d'activité anti-microbienne
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères.
Ces données ne peuvent que fournir une orientation sur les probabilités de sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous:
Classification des espèces en fonction de la sensibilité à l’anti-infectieux :
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Classes |
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Bactéries généralement sensibles |
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Bacteroides fragilis Bilophila Clostridium Clostridium difficile Clostridium perfringens Fusobacterium Peptostreptococcus Porphyromonas Prevotella Veillonella |
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Bactéries inconstamment sensibles - Résistance acquise en France ~ 10% |
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Anaérobies Bifidobacterium (resistance en France ~ 50%) Eubacterium |
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Bactéries naturellement résistantes |
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Aérobies à Gram positif Actinomyces Anaérobies Mobiluncus Propionibacterium acnes |
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Protozoaires |
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Entamoeba histolytica Giardia intestinalis Trichomonas vaginalis |
Il existe une résistance croisée entre l'ornidazole et d'autres 5-nitroimidazoles; la résistance croisée avec d'autres substances chimiquement non apparentées n'est pas connue.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 1 gramme, les concentrations plasmatiques sont les suivantes :
-1 heure : 17,7 mcg/ml
-24 heures : 4,9 mcg/ml
Après administration intraveineuse lente d'une dose unique de 20 mg / kg, les concentrations plasmatiques sont les suivantes: Cmax: 18,7 µg / ml; 24 heures: 7,32 µg / ml.
L'ornidazole diffuse bien dans l'organisme, passe dans le liquide céphalorachidien et traverse la barrière placentaire.
Le volume de distribution varie de 0,73 à 0,90 L / kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 15%.
Métabolisme
L'ornidazole est fortement métabolisé par le foie (95%).
Cinq métabolites libres ou glucuro- et sulfo-conjugués sont identifiés.
Élimination
L'élimination de l'ornidazole se fait principalement par voie rénale (63%) et biliaire (22%).
L’excrétion urinaire est essentiellement sous forme de métabolites. Moins de 4% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
La demi-vie d’élimination est de 12 à 14 heures.
Propriétés pharmacocinétiques dans des populations particulières
En raison d’une clairance totale diminuée (35 versus 51 mL/min, en moyenne), la demi-vie d’élimination de l’ornidazole est augmentée (22 h versus 14 h, en moyenne) chez les patients atteints de cirrhose hépatique comparativement à des sujets normo-hépatiques.
Afin d’éviter une surexposition systémique très marquée de l’ornidazole et ses métabolites, il est recommandé d’adapter la posologie chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
En raison de son faible poids moléculaire et sa faible liaison aux protéines plasmatique, l'ornidazole est éliminé par hémodialyse. Il est donc recommandé d’adapter la posologie chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de pharmacologie de sécurité n’a été rapportée.
L’administration orale d’ornidazole lors d’études de toxicité à doses répétées a montré une ataxie chez le chien à 100 mg/kg. Toutefois, considérant la durée d’administration courte chez l’homme, ces résultats peuvent dans l’ensemble être considérés comme peu pertinents d’un point de vue clinique.
Une diminution réversible de la fertilité a été observée chez le rat mâle à la dose orale de 400 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m2).
Des études limitées n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène jusqu’à des doses orales de 400 mg/kg/jour chez la souris et le rat, et 100 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 1-3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m2)
Une étude de toxicité péri- et post-natale conduite chez le rat a montré une augmentation de la mortalité post-natale et une diminution de l’évolution pondérale des petits à la dose orale de 400 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m2).
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 ml en ampoule boîtes de 6 ou 12 ampoules (verre).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Mode de préparation et d'administration: voir rubrique 4.2
Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
40, avenue George V
75008 Paris
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 322 814-6 ou 34009 322 814 6 6 : 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 6 (non commercialisé).
· 322 815-2 ou 34009 322 815 2 7 : 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 12 (non commercialisé).
· 555 711-5 ou 34009 555 711 5 5 : 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 12 en emballage unitaire (commercialisé).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 01 septembre 1983
Date de dernier renouvellement : 01 juin 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.
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