ANSM - Mis à jour le : 13/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROVAMYCINE 1,5 MILLIONS D’UNITES INTERNATIONALES, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Adipate de spiramycine

Quantité correspondant à spiramycine base.................................................................. 1 500 000 U.I.

Pour un flacon de lyophilisat

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Lyophilisat pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la spiramycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles, notamment dans les manifestations bronchopulmonaires aigües :

· Pneumopathies aigües,

· Surinfections des bronchopneumopathies chroniques,

· Asthme infecté.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Ce médicament est réservé à l’adulte.

Chez le sujet aux fonctions rénales normales :

1,5 M U.I. toutes les 8 heures (soit 4,5 M U.I. par jour) en perfusion lente.

En cas d’infection sévère, la posologie peut être doublée.

Dès que l’état clinique du patient le permet, le relais peut être assuré par la voie orale.

Chez le sujet insuffisant rénal :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Mode d’administration

Dissoudre le contenu d’un flacon à l’aide de 4 ml d’eau pour préparations injectables. Administrer en perfusion lente d’une heure dans un volume minimal de 100 ml de solution injectable de glucose à 5 pour cent.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· En cas d’hypersensibilité à la spiramycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Chez les sujets à risque de « QT long » :

o syndrome du QT long congénital connu ou antécédent familial de syndrome du QT long congénital (sauf si un ECG a éliminé ce diagnostic),

o ou allongement acquis connu de l’intervalle QT d’origine médicamenteuse, métabolique ou cardiovasculaire.

· En association avec les médicaments donnant des torsades de pointes :

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

o le sultopride (neuroleptique benzamide),

o autres : arsénieux, diphémanil, dolasétron IV, mizolastine, lévofloxacine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV, érythromycine IV, méquitazine, citalopram, disopyramide, dofétilide, dompéridone, dronédarone, escitalopram, hydroquinidine, vandétanib (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des cas de réaction cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec ROVAMYCINE. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (par exemple : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé à des pustules) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ou associée.

L'absence d'élimination rénale de la molécule active permet de ne pas modifier les posologies en cas d'insuffisance rénale.

De très rares cas d'anémie hémolytique ayant été rapportés chez les patients ayant un déficit en Glucose-6-Phosphate-Déshydrogénase, l'utilisation de la spiramycine dans cette population de patients n'est pas recommandée.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.

La prudence est recommandée lors d’un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que :

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),

· un syndrome du QT long congénital,

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certains antipsychotiques, hydroxychloroquine et chloroquine),

· les personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plus sensibles à l’allongement du QT.

(Voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9)

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

La spiramycine par voie IV fait partie des médicaments donnant des torsades de pointes. Selon les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, l’association avec la spiramycine IV est contre-indiquée ou déconseillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments antiarythmiques ou non. La spiramycine par voie IV fait partie des médicaments donnant des torsades de pointes. L'hypokaliémie (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) et un espace QT long préexistant, congénital ou acquis.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres torsadogènes (arsénieux, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV), dronédarone, méquitazine, citalopram, dofétilide, dompéridone, escitalopram, , vandétanib.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol), bradycardisants [notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques (ambenomium, donepezil, galantamine, memantine, neostigmine, pyridostigmine, rivastigmine)]

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracoside, amphotéricine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Anagrelide

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Bradycardisants

Surveillance clinique et électrocardiographique. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Ondansétron

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Lévodopa

En cas d’association à la carbidopa : inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

+ Hydroxychloroquine ou chloroquine

La spiramycine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités avec ces médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, en raison de la possibilité d’induire des effets indésirables cardiovasculaires graves (incluant un allongement de l’intervalle QT, des arythmies cardiaques et des torsades de pointes) et pour augmenter le risque de mortalité cardiovasculaire.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule.

Allaitement

Le passage de la spiramycine dans le lait maternel est non négligeable. Des troubles digestifs ont été décrits chez le nouveau-né. En conséquence, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Site d’injection

Très fréquent : irritation veineuse de gravité moyenne nécessitant exceptionnellement une interruption du traitement.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : vascularite incluant le purpura de Henoch-Schönlein ou purpura rhumatoïde, chocs anaphylactiques (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colites pseudo-membraneuses.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : éruptions.

Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.

Fréquent : dysgueusie transitoire.

Affections hépatobiliaires

Très rares : anomalies des tests hépatiques.

Fréquence indéterminée : cas d’hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT régressifs à l'arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d'allongement de l'intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l'intervalle QT, ce d'autant qu'il existe d'autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l'intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l'intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Le traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactérien, à usage systémique, code ATC : J01FA02.

Antibiotique antibactérien de la famille des macrolides.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après administration de 1,5 M.U.I. de spiramycine en perfusion d'une heure, la concentration sérique maximale est d'environ 2,30 microgrammes/ml.

La demi-vie d'élimination apparente est de l'ordre de 5 heures. Lors d'un traitement à raison de 1,5 M.U.I. de spiramycine toutes les 8 heures, l'état d'équilibre est atteint à la fin du 2^ème jour (C_max : environ 3 microgrammes/ml, C_min: environ 0,50 microgramme/ml).

Le volume de distribution tissulaire est important et les concentrations parenchymateuses en spiramycine sont très supérieures aux concentrations sériques.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires

Biotransformation

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.

Élimination

· L’excrétion biliaire est prépondérante.

· L’élimination urinaire de la spiramycine sous forme active représente environ 14 % de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  

Il est préférable de ne pas mélanger la Rovamycine 1,5 M.U.I. lyophilisat avec un autre médicament dans le flacon de perfusion.

6.3. Durée de conservation  

18 mois.

Après ouverture le produit reconstitué se conserve 12 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1,5 millions d'Unités Internationales en flacon (verre). Boîte de 1 ou 50.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 555 954 5 8 : 1,5 millions d'Unités Internationales en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 555 691 4 5 : 1,5 millions d'Unités Internationales en flacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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