Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS 5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 18/10/2022
NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS 5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de nébivolol (sous forme de chlorhydrate de nébivolol) et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 148,79 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, de 9,2 mm de diamètre, biconvexes, portant l’inscription « 515 » sur une face et une barre de cassure sur l'autre face.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS 5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est une association fixe indiquée chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée de façon adéquate par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS 5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les patients dont la pression artérielle est contrôlée de façon adéquate par la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
La posologie est d'un comprimé (5 mg/12,5 mg) par jour, de préférence au même moment de la journée.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS ne doit pas être utilisé (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisants hépatiques
Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ou une altération de la fonction hépatique sont limitées. Par conséquent, l’utilisation de NEBIVOLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS chez ces patients est contre-indiquée.
Sujets âgés
L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, la prudence s'impose et ces patients doivent être étroitement surveillés.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent, l'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est donc pas recommandée.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être administrés à jeun au moins 30 minutes avant les repas.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant un médicament dérivé des sulfamides).
· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.
· Anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux.
· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.
· Blocs auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degrés (non appareillés).
· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant le début du traitement).
· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mm Hg).
· Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.
· Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.
· Phéochromocytome non traité.
· Acidose métabolique.
· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les mises en garde spéciales liées à chacun des composants, mentionnées ci-dessous, s'appliquent également à l'association fixe NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS (voir également la rubrique 4.8).
Liées au nébivolol
Les mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes sont communes aux antagonistes bêta‑adrénergiques.
Anesthésie :
La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est interrompu en vue d'une intervention chirurgicale, l'antagoniste bêta‑adrénergique doit être arrêté au moins 24 heures à l'avance.
Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une réaction vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.
Cardiovasculaires :
Généralement, les antagonistes bêta‑adrénergiques ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.
Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par antagoniste bêta-adrénergique devra être diminué progressivement, c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.
Les antagonistes bêta‑adrénergiques peuvent induire une bradycardie : si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50 -55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.
Les antagonistes bêta‑adrénergiques doivent être administrés avec prudence :
· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation de ces troubles pouvant apparaître ;
· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré, en raison de leur effet dromotrope négatif ;
· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmétal, en raison de la vasoconstriction des artères coronaires déclenchée par les récepteurs alpha et qui reste sans opposition : les antagonistes bêta‑adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises angineuses.
L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec les antihypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pour plus d'informations, se référer à la rubrique 4.5).
Métaboliques/endocriniennes
Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant, une surveillance devra être effectuée chez ces patients car le nébivolol peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (tachycardie, palpitations).
En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.
Respiratoires
Les antagonistes bêta‑adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.
Autres
L'administration d’antagonistes bêta‑adrénergiques mérite d'être pesée chez les patients ayant des antécédents de psoriasis.
Les antagonistes bêta‑adrénergiques peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Insuffisance rénale
Le bénéfice d'un traitement par un diurétique thiazidique ne peut être obtenu que si la fonction rénale n'est pas altérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Les effets cumulatifs de cette substance active peuvent apparaître chez les patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, dont le marqueur est l'augmentation de l'azote non protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique.
Effets métaboliques ou endocriniens
Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Déséquilibre hydro-électrolytique
Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.
Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro‑électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements.
Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou l'ACTH (voir rubrique 4.5). Les patients ayant un syndrome du QT long, congénital ou iatrogénique, sont particulièrement à risque élevé en cas d'hypokaliémie. L'hypokaliémie augmente la cardiotoxicité des glucosides digitaliques et le risque d'arythmies cardiaques. Chez les patients à risque d'hypokaliémie, une surveillance de la kaliémie devra être effectuée plus régulièrement, dès la première semaine de traitement.
Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. La déplétion chlorée est en général légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'une hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Lupus érythémateux
Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors du traitement par diurétiques thiazidiques.
Test antidopage
Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Autres précautions
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
Rarement, des réactions de photosensibilisation ont été rapportées lors du traitement par diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de telles réactions, le traitement doit être interrompu. Si la reprise du traitement s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil ou des lampes à UVA.
Iode liée aux protéines
Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode lié aux protéines, sans signe de trouble de la fonction thyroïdienne.
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé
L'hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution soudaine de l'acuité visuelle ou l’apparition brutale d’une douleur oculaire, et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à interrompre l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il peut être nécessaire d’envisager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pression intra-oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque liés au développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou aux pénicillines.
Liées à l'association nébivolol/hydrochlorothiazide
En plus des mises en garde spéciales liées à chacun des composants, la précaution suivante s'applique également à NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS.
Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption du glucose et du galactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques :
LIÉES AU NÉBIVOLOL
Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants.
Associations déconseillées
Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) : potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).
Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration de vérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).
Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertension rebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Anesthésiques volatiles halogénés : l'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). Il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS.
Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués en cas d'administration concomitante d'insuline ou d'antidiabétiques oraux.
Baclofène (agent antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) : l'utilisation concomitante avec des antihypertenseurs est susceptible d'accroître la chute de la tension artérielle ; par conséquent, la posologie de l’antihypertenseur doit être ajustée en conséquence.
Associations à prendre en compte
Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'une interaction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.
Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.
Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines) : l'utilisation concomitante d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : il n'y a pas d'interaction avec l'effet antihypertenseur du nébivolol.
Agents sympathomimétiques : l'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).
LIÉES À L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide :
Associations déconseillées
Lithium : la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité du lithium peut être majoré lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec l'hydrochlorothiazide. Par conséquent, l'association de NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS et de lithium est déconseillée. Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX–2) et les AINS non sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.
Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en conséquence.
Glucosides digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie : une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains anti-arythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :
· anti-arythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
· anti-arythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
· certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;
· autres médicaments (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine) : l'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
Antidiabétiques (agents oraux et insuline) : un traitement par dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Metformine : la metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Bêta-bloquants et diazoxide : l'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants (autres que le nébivolol) et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) : l'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire. Une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un dérivé thiazidique peut accroître l’incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Amantadine : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Salicylés : l'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.
Ciclosporine : un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation liée à la prise d'un diurétique, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement lorsque ces produits de contraste iodés sont utilisés à fortes doses. Les patients devront être réhydratés avant l'administration de ces produits.
INTERACTIONS POTENTIELLES LIÉES AU NÉBIVOLOL ET À L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Associations à prendre en compte
Autres agents antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur peut être augmenté ou potentialisé lors de l'utilisation concomitante avec d'autres antihypertenseurs.
Antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, narcotiques et alcool : majoration possible de l'effet hypotenseur et/ou de l'hypotension orthostatique lors de l'utilisation concomitante avec NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS.
Interactions pharmacocinétiques :
LIÉES AU NÉBIVOLOL
Le métabolisme du nébivolol impliquant l'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante d'inhibiteurs de cette iso-enzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'événements indésirables.
La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co‑prescription de nébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS soit administré pendant le repas et l'anti‑acide entre les repas.
L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.
LIÉES À L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être diminuée en présence de résines échangeuses anioniques (par exemple, les résines de cholestyramine et de colestipol).
Agents cytotoxiques : l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents cytotoxiques (par exemple, le cyclophosphamide, le fluorouracile ou le méthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec en particulier une granulocytopénie).
Médicaments modifiant le pH gastrique : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons et d’autres médicaments qui augmentent le pH gastrique n’est pas recommandée en raison d’une possible interaction pharmacocinétique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation de NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal avec chacun des composants ne permettent pas de déterminer les effets de l'association du nébivolol et de l'hydrochlorothiazide sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Liées au nébivolol
Par manque de données, les éventuels effets nocifs du nébivolol lors de son utilisation chez la femme enceinte ne peuvent être établis. Toutefois, le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple, hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau‑né. Si un traitement par bêta-bloquant est nécessaire, il est préférable d’utiliser un bêta‑bloquant bêta-1 sélectif.
Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, il faut envisager un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
L'excrétion du nébivolol dans le lait maternel humain n'est pas connue. Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel en quantité variable. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation de NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS au cours de l'allaitement n'est pas recommandée. Si NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS est utilisé au cours de l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont mentionnés séparément pour chacune des substances actives.
Nébivolol
Les effets indésirables rapportés après administration de nébivolol seul, qui sont dans la majorité des cas d'intensité faible à modérée, se trouvent dans le tableau ci-dessous, classés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence :
|
CLASSE DE SYSTÈMES D’ORGANES |
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000, ≤ 1/100) |
Très rare (≤ 1/10 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
|
Affections du système immunitaire |
|
|
|
œdème angioneurotique, hypersensibilité |
|
Affections psychiatriques |
|
cauchemars, dépression |
|
|
|
Affections du système nerveux |
maux de tête, vertiges, paresthésie |
|
syncope |
|
|
Affections oculaires |
|
altération de la vision |
|
|
|
Affections cardiaques |
|
bradycardie, insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculoventriculaire/ du bloc auriculo‑ventriculaire |
|
|
|
Affections vasculaires |
|
hypotension, (augmentation d’une) claudication intermittente |
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
dyspnée |
bronchospasme |
syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) |
|
|
Affections gastro-intestinales |
constipation, nausées, diarrhée |
dyspepsie, flatulences, vomissements |
|
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
prurit, éruption érythémateuse |
aggravation d’un psoriasis |
urticaire |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
|
impuissance |
|
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
fatigue, œdème |
|
|
|
Les effets indésirables suivants ont été également observés avec certains antagonistes bêta‑adrénergiques : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissement et cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.
Hydrochlorothiazide
Les effets indésirables décrits avec l'hydrochlorothiazide seul incluent :
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :
Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, insuffisance médullaire.
Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, déshydratation, crises de gouttes, diabète sucré, alcalose métabolique, hyperuricémie, déséquilibres hydro-électrolytiques (incluant hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), hyperglycémie, hyperamylasémie.
Affections psychiatriques : apathie, état confusionnel, dépression, nervosité, agitation, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux : convulsions, diminution de la conscience, coma, maux de tête, vertiges, paresthésie, parésie.
Affections oculaires : xanthopsie, vision trouble, (aggravation d'une) myopie, diminution des sécrétions lacrymales, épanchement choroïdien (fréquence indéterminée), myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé secondaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe : vertiges.
Affections cardiaques : arythmies, palpitation.
Affections vasculaires : hypotension orthostatique, thrombose, embolie, choc.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : détresse respiratoire, pneumonie, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales : sensation de bouche sèche, nausée, vomissements, irritation gastrique, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, iléus paralytique, flatulence, sialoadénite, pancréatite.
Affections hépatobiliaires : ictère cholestatique, cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, purpura, urticaire, réactions de photosensibilité, éruptions, lupus érythémateux cutané, angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique et érythème polymorphe.
Affections musculo-squelettiques et systémiques : spasmes musculaires, myalgies.
Affections rénales et urinaires : insuffisance et atteinte rénales, insuffisance rénale aiguë (peu fréquent), néphrite interstitielle, glycosurie.
Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, pyrexie, fatigue, sensation de soif.
Investigations : modification de l'ECG, augmentation de la cholestérolémie, augmentation des triglycérides.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par le nébivolol. Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.
Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage par l’hydrochlorothiazide sont une perte en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation liée à une diurèse importante. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage par l’hydrochlorothiazide sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une prise concomitante de digitaliques ou de certains anti-arythmiques.
Traitement
En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie sera mesurée. Les taux sériques d'électrolytes et la créatininémie seront régulièrement surveillés. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par un lavage gastrique, l’administration de charbon actif et d'un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et, si nécessaire, par des catécholamines. Les perturbations électrolytiques devront être corrigées. L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine.
Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg. Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : bêta-bloquants sélectifs et thiazidiques, code ATC : C07BB12
NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS est un médicament associant un antagoniste sélectif des récepteurs bêta, le nébivolol, à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'effet antihypertenseur additif résultant de l'association de ces deux principes actifs se traduit par une réduction de la pression artérielle supérieure à celle observée avec l'un ou l'autre des principes actifs utilisés seuls.
Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR‑nébivolol (ou d‑nébivolol) et RSSS‑nébivolol (ou l‑nébivolol). Il combine 2 activités pharmacologiques :
· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta : cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).
· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à une interaction avec la voie L‑arginine/oxyde nitrique.
En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.
Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.
Au cours d'un traitement aigu ou chronique par le nébivolol chez les patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.
Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (Ach) médiée par le NO, laquelle est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.
Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.
Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré qu'aux doses pharmacologiques le nébivolol n'a pas d'effet stabilisant de membrane.
Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6-12 heures.
Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Nébivolol
Absorption
Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par la nourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. À l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent entre les 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, la dose de nébivolol doit toujours être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs lents.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.
Distribution
Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR‑nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS‑nébivolol.
Biotransformation
Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifs hydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation de glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'iso-enzyme CYP2D6.
Élimination
Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents, elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métabolites hydroxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents.
Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.
Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est inférieure à 0,5 % de la dose.
Hydrochlorothiazide
Absorption
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est bien absorbé (65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes. L'absorption d'hydrochlorothiazide est fonction de la vitesse du transit intestinal ; elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lors d'une administration avec de la nourriture. L'observation des taux plasmatiques pendant au moins 24 heures a montré que la demi-vie varie entre 5,6 et 14,8 heures et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 5 heures après la prise.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68 %) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
L'hydrochlorothiazide est très faiblement métabolisé. La quasi-totalité de l’hydrochlorothiazide est excrétée dans les urines sous forme inchangée.
Élimination
L'hydrochlorothiazide est principalement éliminé par voie rénale. Plus de 95 % de l'hydrochlorothiazide est retrouvé sous forme inchangée dans les urines 3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d'une affection rénale, les concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide sont augmentées et la demi-vie d'élimination allongée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Polysorbate 80, hypromellose (13,6 mPas), lactose monohydraté, amidon de maïs, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
Pelliculage
Opadry® Blanc 03A580004 : hypromellose (6 mPas), dioxyde de titane (E171), stéarate de macrogol 40, cellulose microcristalline
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/Aclar/PVC/Aluminium)
Présentations : 28, 30 et 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 559 6 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/PVC/Aluminium). Boîte de 28.
· 34009 301 559 8 1 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/PVC/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 559 9 8 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/PVC/Aluminium). Boîte de 90.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
