ANSM - Mis à jour le : 16/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un mL de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d’argatroban monohydraté.

Un flacon de 2,5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 250 mg d’argatroban monohydraté. La concentration finale après dilution réalisée selon les recommandations est de 1 mg/mL (voir rubrique 6.6).

Excipients à effet notoire : 1 mL de solution contient 400 mg d’éthanol (50 % en volume) et 300 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donné.

Dose initiale

Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de
2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d’administration).

Avant d’administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations :

Suivi :

Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l’état d’équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par ARGANOVA. L’intervalle ciblé pour l’état d’équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose afin d’obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l’intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.

Adaptation des doses :

Une fois la dose initiale d’ARGANOVA administrée, la dose peut être ajustée selon l’évolution clinique jusqu’à atteindre l’état d’équilibre du TCA dans l’intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu’à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l’intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l’arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu’il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes (voir rubrique 5.1).

TCA	Calendrier d’administration standard Débit de perfusion initial 2 microgrammes/kg/min		Patients dans un état critique/insuffisants hépatiques Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min.
	Modification du débit de perfusion	TCA suivant	Modification du débit de perfusion	TCA suivant
< 1,5 fois la valeur initiale	Augmentation de 0,5 microgramme/kg/ min	2 heures	Augmentation de 0,1 microgramme/kg/ min	4 heures
1,5-3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s)	Pas de modification	2 heures ; après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour	Pas de modification	4 heures ; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
> 3 fois la valeur initiale ou > 100 s	Arrêter la perfusion jusqu’à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur	2 heures	Arrêter la perfusion jusqu’à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur	4 heures

Mode d'administration

ARGANOVA se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 mL) à diluer au 1/100^ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/mL (voir rubrique 6.6).

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/mL) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés dans le tableau ci-dessous:

Informations complémentaires sur des populations particulières :

Personnes âgées

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s’applique également aux sujets âgés.

Population pédiatrique

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues d’une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus),

Ni la dose efficace et bien tolérée d'ARGANOVA, ni l'intervalle cible du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l’adulte s’applique également aux patients atteints d’une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Il existe peu de données sur l’utilisation d’ARGANOVA en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250 microgrammes/kg), suivi d’une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L’intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l’aide d’un appareil de type Haemotec).

Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale en bolus n’est pas nécessaire.

La clairance d’ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s’est avérée être non cliniquement significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le TCA doit faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l’évolution clinique. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d’une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi)viscérale).

Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).

Pour les patients en état critique/ patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-II ou comparables), une dose d’entretien réduite est recommandée.

L’état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.

Il est recommandé d’augmenter la fréquence de surveillance afin de s’assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d’une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, et s’il n’y a pas d’alternative, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d’une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devra être administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à 30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à 15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants : HemoTec et Hemochrom.

L’efficacité et la tolérance d’ARGANOVA en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

Remarque : Le concentré d’ARGANOVA est à diluer à 1 mg/mL avant l’utilisation = 1000 microgrammes/mL

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l’utilisation d’ARGANOVA pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n’est pas recommandée.

Recommandations d’utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation par voie orale est planifiée

L’utilisation d’anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu’à une résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 10⁹/l) afin d’éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d’une gangrène veineuse des membres. La dose d’entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d’Owren ;

L’administration concomitante d’ARGANOVA et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L’INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d’administration concomitante d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux. L’INR cible doit se situer dans l’intervalle thérapeutique pour un traitement concomitant selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l’arrêt d’ARGANOVA.

Le dosage de l’INR doit être répété 4 à 6 heures après l’arrêt d’ARGANOVA. Si le résultat de ce nouveau dosage d’INR est en dessous de l’intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d’ARGANOVA doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu’à l’obtention de l’intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entre l’INR sous anticoagulants oraux seuls et l’INR sous anticoagulants oraux associés à ARGANOVA est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d’ARGANOVA doit être temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L’INR sous ARGANOVA associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlée entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'ARGANOVA.

4.3. Contre-indications  

ARGANOVA est contre-indiqué :

· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

· en cas d'hypersensibilité à l’argatroban ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

ARGANOVA induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l’hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.

ARGANOVA doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d’une hypertension sévère ; une rétinopathie diabétique ; les suites immédiates d'une ponction lombaire ; une rachianesthésie ; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l’œil ; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l’hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l’administration d’ARGANOVA. Un délai suffisant doit être respecté après l’arrêt d’une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l’effet de l’héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGANOVA (environ 1 à 2 heures).

L’insuffisance hépatique : ARGANOVA doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu’à l’obtention du niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, à l’arrêt de la perfusion d’ARGANOVA chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d’une diminution de la clairance d’argatroban.

Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d’autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGANOVA, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n’ont pas été définis, à l’exception du TCA. Par ailleurs, les taux plasmatiques d’argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants. L’utilisation concomitante d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux de type coumarine peut rallonger le TP (INR) par rapport à l’effet des anticoagulants oraux seuls. Voir la rubrique 4.2 pour des approches alternatives de surveillance de traitement associant ARGANOVA et des anticoagulants oraux.

Ce médicament contient de l’éthanol. La dose maximale recommandée (10 microgram/kg/min) de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 57,6 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d’environ 9,6 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de plusieurs heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologies héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.

Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.

Agents anticoagulants oraux : Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre ARGANOVA et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg). Cependant, l’utilisation concomitante d’ARGANOVA et de warfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des recommandations concernant la gestion du passage d’ARGANOVA à des anticoagulants oraux.

Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres : La tolérance et l’efficacité d’ARGANOVA en association avec des agents thrombolytiques n’ont pas été établies.

Les risques d’interactions avec l’argatroban n’ont pas été évalués. La prudence est de rigueur lors de l’instauration de médicaments concomitants pour la première fois.

ARGANOVA contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le disulfirame ne peut être exclue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les femmes enceintes. L’effet de l’argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études chez l'animal, notamment à cause de l’exposition systémique limitée (voir rubrique 5.3 pour les résultats des études chez l’animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGANOVA peut présenter un risque au cours de la grossesse.

ARGANOVA contient de l’éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale journalière recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevrait une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. ARGANOVA ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’argatroban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l’animal utilisant de l’argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de prendre une décision sur le fait d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de ne pas prendre le traitement par ARGANOVA en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets potentiels d’ARGANOVA sur la fertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La présence d’éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminuer en théorie l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pour des patients recevant un traitement par ARGANOVA, ceci n'a pas de réelle pertinence clinique.

4.8. Effets indésirables  

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARGANOVA, l’incidence d’événements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des événements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L’incidence des événements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l’intervalle thérapeutique. La dose d’ARGANOVA doit être ajustée afin d’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voir rubrique 4.2).

L’incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGANOVA dans les études cliniques (568 patients atteints d’une TIH de type II) est présentée ci-dessous.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance -Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d’anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l’arrêt d’ARGANOVA. La correction de l’effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA. En cas d’hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGANOVA doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chez le patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d’une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.

Chaque flacon contient 1 g d’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC : B01AE03.

L’argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l’argatroban monohydraté : 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L’argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et l’agrégation plaquettaire.

L’argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L’argatroban est capable d’inhiber l’action de la thrombine libre et de celle liée à un caillot. Il n’interagit pas avec les anticorps induits par l’héparine. Aucune formation d’anticorps contre l’argatroban n’a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d’argatroban.

L’efficacité d’ARGANOVA dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traités par ARGANOVA. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par ARGANOVA versus contrôles historiques. La réduction de l'incidence du critère d’évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patients atteints d’une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l’analyse des données catégorielles ; p = 0,007 selon l’analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteints d’une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs. 56,5 %, p = 0,131 selon l’analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon l’analyse du délai jusqu'à l'événement). Pour les patients atteints d’une TIH de type II avec complications thromboemboliques, l’analyse des données catégorielles était non-significative du fait du faible nombre de patients dans le groupe contrôles historiques (n=46).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous les critères d’évaluation. Toutefois, dans la première étude prospective, la réduction de l’incidence des critères d’évaluation individuels chez les patients atteints d’une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs. 21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’ARGANOVA chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultats limités provenant d’une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez 18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état très grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternative à l’anticoagulation par l’héparine. Les fourchettes d’âge des patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient des pathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitements concomitants.

13 patients ont reçu ARGANOVA uniquement par perfusion continue (sans dose bolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à 1 microgramme/kg/min afin d’obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de dose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir les paramètres d’anticoagulation dans l’intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l’étude, des évènements thrombotiques sont survenus pendant l’administration d’ARGANOVA chez 2 patients et après l’arrêt d’ARGANOVA chez 3 autres patients. Des événements hémorragiques majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragie intracrânienne à la suite de 4 jours de traitement par ARGANOVA, dans un contexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les 14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne sous traitement par ARGANOVA après la fin de la période de traitement dans l’étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion continue de 0,75 microgramme/kg/min a été proposé pour le traitement de la population pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatique normale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgramme/kg/min pourrait être suggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La dose a été ajustée afin d’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les taux d’argatroban et l’effet anticoagulant atteignent généralement l’état d’équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu’à l’arrêt de la perfusion ou l’ajustement de la dose. Les concentrations plasmatiques d’argatroban à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu’à 40 microgrammes/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l’état d’équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu’à 40 microgrammes/kg/min, l’argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.

Distribution

L’argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vd) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ± écart-type). L’argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l’albumine à 20É% et l’ α1 glycoprotéine acide à 34%.

Biotransformation

Le métabolisme de l’argatroban n’a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l’hydroxylation et l’aromatisation de l’anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d’élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l’argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.

Il n’y a pas d’interconversion des diastéréoisomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n’est pas modifié par le métabolisme ou l’insuffisance hépatique.

Élimination

Après l’arrêt de la perfusion, la concentration d’argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d’élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 mL/kg/min.

L’argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d’argatroban radiomarqué au ¹⁴C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Populations particulières

Personnes âgées : la clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n’est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 mL/min).

Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n’est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique : la clairance de l’argatroban est diminuée chez ces patients dans un état grave. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique de population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.

Autres populations particulières : sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité réalisées par administrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur la reproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolus n’ont montré qu’une exposition systémique limitée à l’argatroban (2 fois l’exposition observée chez l’homme). Ces études ne suggèrent pas un risque particulier pour l’homme. Cependant, leur valeur est limitée par la faible exposition systémique atteinte.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol (E 420i)

Ethanol anhydre

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture

3 ans (voir rubrique 6.4).

Après ouverture avant dilution

La stabilité physico-chimique après des prélèvements répétés a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C et entre 2 et 8 °C.

Après dilution

Solution diluée : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/mL (5 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium (voir rubrique 6.6) a été démontrée pendant 14 jours à 25 °C et entre 2 et 8 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacon avant ouverture

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Flacon après la première ouverture

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Après dilution

Les solutions diluées ne doivent pas être exposées à la lumière directe du soleil.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 5 mL en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle recouvert de fluoropolymère et serti par une capsule d’aluminium munie d’un opercule en polypropylène. Chaque flacon contient 2,5 mL de solution à diluer pour perfusion.

Les flacons sont conditionnés dans des cartons de 1 ou 6 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

ARGANOVA est à diluer au 1/100^ème dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/mL (5 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/mL. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.

En cas de prélèvements répétés, avant dilution, la stabilité microbienne et physico-chimique est maintenue jusqu’à 28 jours à 25°C et entre 2 et 8 °C. Toute autre durée et condition de conservation relève de la seule responsabilité de l’utilisateur.

ARGANOVA 100 mg/mL doit être diluée au 1/100ème par mélange avec le solvant. Par exemple, pour un débit de perfusion initiale de 0,5 microgramme/kg/min, diluer 50 mg (0,5 mL) de solution à diluer pour perfusion dans 50 mL de solvant.

La solution ainsi préparée doit être mélangée par retournement répété de la poche ou du flacon de solvant pendant une minute. La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger mais bref suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3,2 et 7,5.

L’utilisation multiple d’ARGANOVA s’applique à la solution à diluer pour perfusion dans son emballage d’origine. Une fois diluée, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle que l’utilisation de papier aluminium sur les lignes intraveineuses n’est nécessaire. Aucune perte d'activité n’a été observée à la suite de l’administration simulée de la solution à travers des lignes intraveineuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MITSUBISHI TANABE PHARMA GMBH

WILLSTATTERSTRAΒE 30

D-40549 DUSSELDORF

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 277 480 0 4 : 2.5 mL de solution à diluer en multidose, en flacon (verre); boîte de 1.

· 34009 277 481 7 2 : 2.5 mL de solution à diluer en multidose, en flacon (verre); boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 23/01/2014

Date de dernier renouvellement : 18/09/2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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