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ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 23/01/2023
ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Acétate de cyprotérone ....................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate,
· Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association à une prise en charge psychothérapeutique.
Pour la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies chez l’homme, l’acétate de cyprotérone à 100 mg peut être utilisé lorsque les autres traitements sont jugés inappropriés.
4.2. Posologie et mode d'administration
L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement en tenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et de l'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiome augmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, les utilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.
Posologie
Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 2 à 3 comprimés par jour sans interruption.
La posologie maximale est de 300 mg par jour.
Dans la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :
Il est nécessaire d’associer ce traitement à une prise en charge psychothérapeutique.
Le traitement sera instauré à la dose de 100 mg/jour. La dose peut être augmentée à 200 mg/jour et jusqu’à 300 mg/jour sur une courte période. La recherche de la dose minimale efficace (qui peut être de 50 mg/jour) sera effectuée dès que possible. La durée du traitement par l’acétate de cyprotérone doit être définie au cas par cas. Une fois qu’un résultat satisfaisant a été obtenu, l’effet thérapeutique doit être maintenu en utilisant la plus faible dose possible.
Un changement de dose ou l’arrêt de l’acétate de cyprotérone doit se faire progressivement.
Population pédiatrique
Chez l’adolescent, une vérification de l’âge osseux est nécessaire avant une éventuelle instauration du traitement, ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable étant contre-indiqué chez l’adolescent en cours de croissance (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez les patients âgés.
Insuffisants hépatiques
L’utilisation d’ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable est contre-indiquée chez les patients ayant une affection hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Insuffisants rénaux
Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.
ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable n'est pas recommandé avant la fin de la puberté.
Mode d’administration
Voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.,
· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,
· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate),
· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques,
· Dépression chronique sévère,
· Anémie à hématies falciformes,
· Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies, chez l’adolescent en cours de croissance,
· Existence ou antécédents de méningiomes : réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ont été observés après utilisation de l’acétate de cyprotérone. En cas de plaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas de signe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être évoquée.
Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère, démangeaisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussi conduire à effectuer un bilan biologique hépatique.
Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les 4 à 6 semaines chez les patients atteints :
· d’affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8),
· de diabète ou d’intolérance au glucose.
La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.
La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez des patients sous acétate de cyprotérone, sans que la responsabilité de l’acétate de cyprotérone soit établie. Les patients ayant des antécédents d´événements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).
Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas de survenue de :
· ictère ou d’élévation des transaminases,
· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de la rétine),
· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,
· céphalées importantes.
Des cas d’anémie ont été rapportés avec l’acétate de cyprotérone chez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillance régulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours du traitement.
Pendant le traitement à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, les données précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet « corticoïd-like » de l’acétate de cyprotérone.
Méningiome
Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de 25 mg et plus. Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation des doses cumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortes doses cumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée (plusieurs années) ou sur une plus courte durée avec de fortes doses quotidiennes.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour le suivi et la détection de méningiomes conformément à la pratique clinique. A savoir : réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3). Si le traitement est poursuivi pendant plusieurs années, une imagerie cérébrale par IRM devra être réalisée au plus tard 5 ans après la première imagerie, puis tous les 2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.
Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable le traitement par ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable et les autres médicaments contenant de la cyprotérone devront être arrêtés définitivement et un avis neurochirurgical sera requis (voir rubrique 4.3 « Contre-indications »).
Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminuer après l’arrêt du traitement par la cyprotérone.
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Le prescripteur doit s'assurer que le patient a été informé des risques de méningiome et de leurs symptômes tels que maux de tête, troubles de la vision, du langage, de la mémoire et de l’audition, nausées, vertiges, convulsions, perte de l’odorat et une faiblesse, paralysie. Le prescripteur doit s’assurer également que le patient a été informé de la surveillance nécessaire et qu'il a reconnu avoir compris cette information (attestation annuelle d'information co-signée par le prescripteur et le patient). |
Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :
· une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est nécessaire associant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue ;
· l’efficacité d’ACETATE DE CYPROTERONE ARROW 100 mg, comprimé sécable peut être diminuée par la désinhibition liée à la prise de boissons alcoolisées.
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Millepertuis
Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
+ Ulipristal
Dans l'indication contraception d'urgence.
Antagonisme des effets de l'ulipristal en cas de prise d'acétate de cyprotérone moins de 5 jours après la prise de la contraception d'urgence.
+ Pérampanel
Pour des doses de pérampanel ³ à 12 mg/jour, risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital, phénytoine, primidone, oxcarbazépine, rifabutine, rifampicine, névirapine, éfavirenz, dabrafénib et enzalutamide)
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.
+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'administration avec l'inhibiteur de protéase et après son arrêt.
+ Bosentan
Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de la cyprotérone pendant l'administration avec le bosentan et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Ulipristal
Antagonisme réciproque des effets de l'ulipristal et du progestatif, avec risque d'inefficacité.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Sans objet.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés de concentration.
Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d´acétate de cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et des événements thrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).
Affection des organes de reproduction et du sein
· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),
· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,
· impuissance,
· baisse de la libido,
· modification des caractères sexuels secondaires réversible à l’arrêt du traitement (diminution de la pilosité, atrophie testiculaire, diminution de la musculature).
Troubles du système sanguin et lymphatique
· Anémie.
Affections endocriniennes
· variation de poids ;
· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chez l’homme de l’acétate de cyprotérone peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé par l’acétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effet n’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.
Affections psychiatriques
· états d’agitation, humeur dépressive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· dyspnée.
Affections vasculaires
· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,
· évènements thromboemboliques.
Affections du système nerveux
· migraines et céphalées.
Affections hépatobiliaires
· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisance hépatique ;
· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire des tumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragie abdominale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
· fatigabilité, asthénie,
· bouffées de chaleur et sudation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· éruption (rash).
Affections du système immunitaire
· réaction d’hypersensibilité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
· méningiome (fréquence rare) : des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière de l'acétate de cyprotérone.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiandrogènes non associés, code ATC : G03HA01.
L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyprogestérone, possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5 α-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.
Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènes sécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes cibles androgéno-dépendants tels que la prostate.
L'acétate de cyprotérone a un effet inhibiteur central. Cet effet antigonadotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone par les testicules et donc de la testostéronémie.
Occasionnellement, on a pu observer une légère augmentation de la prolactinémie aux fortes doses.
Méningiome
Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française de cohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate de cyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’est appuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM) et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés de cyprotérone à 50 mg - 100 mg. L’incidence des méningiomes traités par chirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées à l’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et les femmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée < 3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été mise en évidence.
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Dose cumulée d’acétate de cyprotérone |
Taux d’incidence (en patient-années) |
HRajusté (IC à 95%) a |
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Faiblement exposé (< 3 g) |
4,5/100 000 |
Réf. |
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Exposé à ≥3 g |
23,8/100 000 |
6,6 [4,0-11,1] |
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12 à 36 g |
26/100 000 |
6,4 [3,6-11,5] |
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36 à 60 g |
54,4/100 000 |
11,3 [5,8-22,2] |
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Plus de 60 g |
129,1/100 000 |
21,7 [10,8-43,5] |
a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et des œstrogènes à l'inclusion
Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an de traitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est la 15 β-hydroxycyprotérone.
5.3. Données de sécurité préclinique
La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone est inhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours de l'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.
L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit à des signes de féminisation chez les fœtus mâles.
Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres études ont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits à l'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo), ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique humaine.
Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques en foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible des mutations.
La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.
Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone K25, stéarate de magnésium.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 60, 90 ou 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 388 444 2 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 388 445 9 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 388 446 5 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 388 447 1 9 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessite la signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestation d’information ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que cette attestation a été co-signée.
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