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PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 10/07/2024
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque flacon contient 4 g de pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique) et 0,5 g de tazobactam (sous forme de tazobactam sodique).
Excipient à effet notoire : 9,39 mmol (216 mg) de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution pour perfusion
Poudre ou poudre agglomérée de couleur blanc cassé à blanc.
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes et adolescents
· Pneumonies sévères, y compris pneumonies nosocomiales et pneumonies sous ventilation mécanique
· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)
· Infections intra-abdominales compliquées
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)
Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections mentionnées ci-dessus ou susceptible de l’être
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Remarque : l'utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K. pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), n’est pas recommandée chez l'adulte, voir rubrique 5.1.
Enfants âgés de 2 à 12 ans
· Infections intra-abdominales compliquées
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU dépendent de la sévérité, du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.
Patients adultes et adolescents
Infections
La dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam administrée toutes les 8 heures.
Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autres infections quand elles sont particulièrement sévères.
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :
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Fréquence d’administration du traitement |
Pipéracilline/Tazobactam 4 g / 0,5 g |
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Toutes les 6 heures |
Pneumonie sévère |
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Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne |
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Toutes les 8 heures |
Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites) |
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Infections intra-abdominales compliquées |
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Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques) |
Patients insuffisants rénaux
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit ; la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence).
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Clairance de la créatinine (mL/min) |
Pipéracilline/Tazobactam (dose recommandée) |
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> 40 |
Pas d’ajustement de dose nécessaire |
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20-40 |
Dose maximum suggérée : 4 g / 0,5 g toutes les 8 heures |
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< 20 |
Dose maximum suggérée : 4 g / 0,5 g toutes les 12 heures |
Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 à 50 % de la pipéracilline en 4 heures.
Patients insuffisants hépatiques
Aucune adaptation de dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune adaptation de dose n’est requise pour les patients âgés avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine sont au-dessus de 40 mL/min.
Population pédiatrique (2-12 ans)
Infections
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :
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Dose en fonction du poids et fréquence d’administration de traitement |
Indication / Affection |
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80 mg de pipéracilline / 10 mg de tazobactam par kg toutes les 6 heures |
Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne* |
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100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactam par kg toutes les 8 heures |
Infections intra-abdominales compliquées* |
* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.
Patients insuffisants rénaux
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement en guettant des signes de toxicité du produit ; la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être adaptés en conséquence) :
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Clairance de la créatinine (mL/min) |
Pipéracilline/Tazobactam (dose recommandée) |
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> 50 |
Pas d’adaptation posologique nécessaire. |
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≤ 50 |
70 mg de pipéracilline/8,75 mg de tazobactam / kg toutes les 8 heures. |
Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg de pipéracilline/5 mg de tazobactam par kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.
Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans
La sécurité et l’efficacité de l’association pipéracilline/tazobactam chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.
Durée du traitement
La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, le(s) agent(s) pathogène(s) et l’évolution clinique et bactériologique du patient.
Mode d’administration
Administration intraveineuse après reconstitution/dilution.
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU 4 g/0,5 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).
Pour les instructions concernant la reconstitution/dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant de débuter un traitement par pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire minutieux est nécessaire afin de rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.
L’association pipéracilline/tazobactam peut entraîner des effets indésirables cutanés graves tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8). En cas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par pipéracilline/tazobactam devra être interrompu si les lésions évoluent.
Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté.
Le traitement par pipéracilline/tazobactam peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.
Des saignements ont été rapportés chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées à des valeurs anormales des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, l’agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.
Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.
Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions (crises) peuvent se produire dans les cas d’administration de doses élevées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante (voir rubrique 4.8).
Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours. La LHH est un syndrome potentiellement mortel consistant en une activation immunitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammation systémique excessive (p. ex. fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant des manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés. Si le diagnostic de LHH est établi, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu.
Insuffisance rénale
En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), l’association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés.
La dose intraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être adaptés en fonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essai multicentrique, contrôlé et randomisé, l’examen du taux de filtration glomérulaire (TFG) après une administration d'antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades a montré que l’utilisation de pipéracilline/tazobactam était associée à un taux plus faible d’amélioration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/tazobactam était une cause de récupération rénale tardive chez ces patients.
L’utilisation combinée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë (voir rubrique 4.5).
Excipient
Ce médicament contient 216 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 10,8 % de l'apport journalier maximal recommandé par l’OMS qui est de 2 g de sel pour un adulte.
Cet élément doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Myorelaxants non dépolarisants
L'utilisation concomitante de pipéracilline avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, un allongement du bloc neuromusculaire induit par un myorelaxant non dépolarisant est attendu en présence de pipéracilline.
Anticoagulants
Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.
Méthotrexate
La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.
Probénécide
Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.
Aminoglycosides
La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine. L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.
Vancomycine
Des études ont rapporté une incidence accrue de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, par rapport à des patients traités par vancomycine seule (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont montré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et la vancomycine.
Effet sur les analyses de sang et d’urine
Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, il est nécessaire de procéder à une mesure enzymatique du glucose urinaire chez les patients traités par pipéracilline/tazobactam.
Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec des bandelettes urinaires n’est pas modifiée.
Le test de Coombs direct peut être positif.
Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio-Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam.
Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des laboratoires Bio-Rad.
Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de pipéracilline/tazobactam chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité aux doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement s’il est clairement indiqué, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.
La pipéracilline est excrétée en faibles quantités dans le lait maternel ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.
Fertilité
Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fertilité et l’accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).
Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuse et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés à partir des données actuellement disponibles.
Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme péférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Classe de système d’organes |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent ≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100) |
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) |
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Infections et infestations |
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candidose* |
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colite pseudo-membraneuse |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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thrombocytopénie, anémie* |
leucopénie |
agranulocytose |
pancytopénie*, neutropénie, anémie hémolytique*, thrombocytose*, éosinophilie* |
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Affections du système immunitaire |
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choc anaphylactoïde*, choc anaphylactique*, réaction anaphylactoïde*, réaction anaphylactique*, hypersensibilité* |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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hypokaliémie |
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Affections psychiatriques |
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insomnie |
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délire* |
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Affections du système nerveux |
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céphalées |
convulsions* |
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Affections vasculaires |
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hypotension, phlébite, thrombophlébite, bouffées vasomotrices |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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épistaxis |
pneumonie éosinophilique |
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Affections gastro-intestinales |
diarrhée |
douleurs abdominales, vomissements, constipation, nausées, dyspepsie |
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stomatite |
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Affections hépatobiliaires |
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hépatite*, jaunisse |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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rash, prurit |
érythème polymorphe*, urticaire, rash maculo-papulaire* |
nécrolyse épidermique toxique* |
syndrome de Stevens-Johnson*, dermatite exfoliatrive, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)*, dermatite bulleuse, purpura |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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arthralgie, myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle* |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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pyrexie, réaction au site d’injection |
frissons |
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Investigations |
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augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hypoprotéinémie, hypoalbuminémie, test de Coombs direct positif, augmentation de la créatininémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de l’urémie, allongement du temps de thromboplastine partielle activée |
hypoglycémie, augmentation de la bilirubinémie allongement du taux de prothrombine
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allongement du temps de saignement, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
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*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation
Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.
Effets de la classe des antibiotiques bêta-lactamines
Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant l’association pipéracilline/tazobactam, peuvent conduire à des manifestations d’encéphalopathie et des convulsions (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des événements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).
Traitement
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.
Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.
Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La pipéracilline, une pénicilline semi-synthétique à large spectre, exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.
Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam élargit le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.
Effets pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.
Mécanisme de résistance
Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :
· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.
· Altération des protéines de liaison aux pénicillines (PLP), qui se traduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.
De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.
Concentrations critiques
Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniques EUCAST version 12.0, valable à partir du 01-01-2022). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l.
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Agent pathogène |
Concentrations critiques selon les espèces (S ≤/ R>), mg/L de pipéracilline |
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Enterobacterales (anciennement Enterobacteriaceae) |
8/8 |
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Pseudomonas aeruginosa |
<0,001/161 |
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Espèces de Staphylococcus |
-2 |
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Espèces de Enterococcus |
-3 |
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Streptococcus des groupes A, B, C et G |
-4 |
|
Streptococcus pneumoniae |
-5 |
|
Streptocoques du groupe Viridans |
-6 |
|
Haemophilus influenzae |
0,25/0,25 |
|
Moraxella catarrhalis |
-7 |
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Espèces de Bacteroides |
8/8 |
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Espèces de Prevotella |
0,5/0,5 |
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Fusobacterium necrophorum |
0,5/0,5 |
|
Clostridium perfringens |
0,5/0,5 |
|
Cutibacterium acnes |
0,25/0,25 |
|
Achromobacter xylosoxidans |
4/4 |
|
Espèces de Vibro |
1/1 |
|
Concentrations critiques (PK/PD) non liées aux espèces |
8/16 |
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1 Une concentration critique CMI de S ≤ 0,001 mg/L est une concentration critique arbitraire « hors échelle » (correspondant à un diamètre critique de « S ≥ 50 mm ») qui classe des organismes de type sauvage (organismes sans mécanismes de résistance acquise phénotypiquement détectables à l’agent) dans la catégorie « Sensible, exposition accrue » (I). Pour ces combinaisons organisme-agent, ne jamais les déclarer comme « Sensible à posologie standard » (S). 2 La plupart des S. aureus sont des producteurs de pénicillinases, et certains sont résistants à la méticilline. Chacun des mécanismes les rend résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Les isolats testés comme sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être rapportés comme sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats testés comme résistants à la benzylpénicilline, mais sensibles à la céfoxitine, sont sensibles aux associations d’inhibiteurs de bêta-lactamase, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l’infection. Les isolats résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinases et certains sont résistants à la méticilline. Chacun des mécanismes les rend résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Il n’existe actuellement aucune méthode permettant une détection fiable de la production de pénicillinases dans toutes les espèces de staphylocoques, mais la résistance à la méticilline peut être détectée avec la céfoxitine tel que décrit. Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sensibles à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamases). 3 La sensibilité à l’ampicilline, à l’amoxicilline et à la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamases) peut être déduite de celle de l’ampicilline. La résistance à l’ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium. 4 La sensibilité de Streptococcus des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline (indications autres que la méningite), à l’exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour Streptococcus du groupe B. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. 5 Le test de dépistage sur disque de 1 µg d’oxacilline ou un test CMI de la benzylpénicilline sont utilisés pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le test de dépistage est négatif (zone d’inhibition de l’oxacilline ≥ 20 mm, ou CMI de la benzylpénicilline ≤ 0,06 mg/L), toutes les bêta-lactamines pour lesquelles des concentrations critiques cliniques sont disponibles, y compris celles qui comportent une « Remarque », peuvent être déclarées sensibles sans autre test, à l’exception du céfaclor qui, s’il est déclaré, doit être signalé comme « sensible, exposition accrue » (I). Streptococcus pneumonia ne produit pas de bêta-lactamase. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. Sensibilité déduite de celle de l’ampicilline (indications autres que la méningite). 6 La benzylpénicilline (CMI ou disque) peut servir à dépister la résistance aux bêta-lactamines dans le groupe viridans de streptocoques. Les isolats testés négatifs peuvent être déclarés comme sensibles aux bêta-lactamines pour lesquels des concentrations critiques cliniques sont listées (incluant celles avec « Note »). Les isolats testés positifs doivent faire l’objet d’un test de sensibilité aux différents agents ou être déclarés résistants. Pour les isolats testés négatifs à la benzylpénicilline (zone d’inhibition ≥ 18 mm ou CMI ≤ 0,25 mg/l), la sensibilité peut être déduite de la benzylpénicilline ou de l’ampicilline. Pour les isolats testés positifs à la benzylpénicilline (zone d’inhibition < 18 mm ou CMI > 0,25 mg/l), la sensibilité peut être déduite de l’ampicilline. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. 7 La sensibilité peut être déduite de l’amoxicilline-acide clavulanique. |
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Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces, il est donc souhaitable de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
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Groupements d’espèces concernées en fonction de la sensibilité à pipéracilline/tazobactam |
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ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
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Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis (isolats sensibles à l’ampicilline ou la pénicilline uniquement) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement) Espèces de Staphylococcus, coagulase négative (isolats sensibles à la méticilline uniquement) Streptococcus agalactiae (streptocoques de groupe B)† Streptococcus pyogenes (streptocoques de groupe A)† |
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Micro-organismes aérobies à Gram négatif Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
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Micro-organismes anaérobies à Gram positif Espèces de Clostridioides Espèces de Eubacterium Coques anaérobies à Gram négatif†† |
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Micro-organismes anaérobies à Gram négatif Groupe des Bacteroides fragilis Espèces de Fusobacterium Espèces de Porphyromonas Espèces de Prevotella |
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ESPECES POUR LESQUELLES UNE RESISTANCE ACQUISE PEUT ETRE UN PROBLEME |
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Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus du groupe viridans† |
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Micro-organismes aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Espèces d’Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Espèces de Providencia Pseudomonas aeruginosa Espèces de Serratia |
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ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTS |
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Micro-organismes aérobies à Gram positif Corynebacterium jeikeium Micro-organismes aérobies à Gram négatif Burkholderia cepacia Espèces de Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Autres micro-organismes Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
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† Les streptocoques ne sont pas des bactéries productrices de β-lactamases ; la résistance de ces organismes est due à des altérations des protéines de liaison aux pénicillines (PLP), par conséquent, les isolats sensibles sont sensibles à la pipéracilline seule. La résistance à la pénicilline n’a pas été signalée chez S. pyogenes. †† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus et Peptostreptococcus spp. |
Essai Merino (septicémies dues à des organismes producteurs de BLSE)
Au cours d’un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité, en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c’est-à-dire basé sur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/tazobactam, comparé au méropénème, n’a pas montré une mortalité à 30 jours non inférieure chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E. coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone
Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir l’association pipéracilline/tazobactam ont atteint l’objectif principal sur la mortalité à 30 jours contre 7 des 191 patients (3,7 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % — ∞ à 14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n’a pas atteint la marge de non-infériorité de 5 %.
Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population par protocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint l’objectif principal dans le groupe pipéracilline/tazobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %) dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à 97,5 %, — ∞ à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).
La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) à J4 est survenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupe pipéracilline/tazobactam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % — 15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les tests statistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considérée comme significative.
Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a été constatée entre les groupes étudiés. Il a été supposé que les décès survenus dans le groupe pipéracilline/tazobactam étaient liés à des maladies sous-jacentes plutôt qu’à l’infection concomitante.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/mL et de 34 µg/mL.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n’est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.
L’association pipéracilline/tazobactam est largement distribuée dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.
Biotransformation
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 % de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et son métabolite sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique.
La pipéracilline, le tazobactam et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.
Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.
Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline dues au tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.
Populations particulières
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement de 25 % et 18 % respectivement, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est pour la pipéracilline et le tazobactam est respectivement de deux fois ou de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 mL/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme de métabolite.
Population pédiatrique
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) mL/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.
Patients âgés
Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32 % et 55 % plus longues chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être aux changements liés à l’âge de la clairance de la créatinine.
Groupes ethniques
Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'ont pas été altérés.
Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère, mais n’ont pas montré d’effet tératogène.
Le développement péri/postnatal a été altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.
Chaque fois que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU est utilisé en association avec un autre antibiotique (par exemple, un aminoglycoside), les substances doivent être administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoglycoside.
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU ne doit pas être mélangé avec d'autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion puisque la compatibilité n'a pas été établie.
En raison de l’instabilité chimique, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU n’est pas compatible avec une solution Ringer Lactate, une solution d’acétate de Ringer, une solution d'acétate/malate de Ringer ou une solution Hartmann et pour une perfusion en Y.
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.
Solution reconstituée dans le flacon
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures en cas de conservation au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C et pendant 5 heures en cas de conservation à 20-25 °C, si la solution est reconstituée avec l'un des solvants compatibles pour la reconstitution (voir rubrique 6.6).
Solution diluée pour perfusion
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures en cas de conservation au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C et pendant 6 heures en cas de conservation à 20-25 °C, si la solution est diluée avec l'un des solvants compatibles pour la dilution au volume de dilution suggéré (voir rubrique 6.6).
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de 50 mL, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un opercule en aluminium et plastique.
Boîtes de 1, 5, 10, 12, 25 ou 50 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions d’asepsie. La solution doit faire l'objet d’une inspection visuelle pour vérifier l’absence de particules et de décoloration avant son administration. La solution ne peut être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.
Préparation de la solution pour la perfusion
La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec le volume de solvant indiqué dans le tableau ci-dessous, en utilisant un des solvants compatibles pour la reconstitution. Le flacon doit être agité jusqu’à dissolution complète de la préparation. Sous agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans un délai de 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, voir ci-dessous).
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Contenu du flacon |
Volume de solvant* à ajouter au flacon |
Concentration approximative après reconstitution |
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4 g / 0, 5 g (4 g de pipéracilline et 0, 5 g de tazobactam) |
20 mL |
193,2 mg/mL (contenant 171,7 mg/mL de pipéracilline et 21,5 mg/mL de tazobactam) |
* Solvants compatibles pour la reconstitution :
· Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
· Eau stérile pour préparations injectables (1)
· Solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion
(1) Le volume maximal recommandé d’eau stérile pour préparations injectables par dose est de 50 mL.
La solution reconstituée doit être aspirée du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l'étiquette.
· Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
· Solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion
· Dextran 60 mg/mL (6 %) dans solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
Co-administration avec des aminoglycosides
En raison de l'inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d'administrer séparément PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU et l'aminoglycoside. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM QILU et l'aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement concomitant avec des aminoglycosides est indiqué.
Voir rubrique 6.2 Incompatibilités.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PASEO DE LA CASTELLANA 40
PLANTA 8
28046 ‑ MADRID
ESPAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 715 5 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 949 2 0 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 550 949 4 4 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 550 949 5 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 12.
· 34009 550 949 6 8 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 25.
· 34009 550 949 7 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 50.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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