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BRINZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 29/11/2023
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN 10 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en suspension
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Timolol (sous forme de maléate de timolol).............................................................................. 5 mg
Pour 1 mL de suspension.
Excipient à effet notoire : 1 mL de suspension contient 0,1 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en suspension.
Suspension homogène blanche de pH 7,2 environ.
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de PIO sous monothérapie est insuffisante (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Utilisation chez les adultes et les sujets âgés
La posologie est d’une goutte de BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN dans le cul de sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) deux fois par jour.
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières.
Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir rubrique 4.4).
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas excéder une goutte deux fois par jour dans l’œil (les yeux) atteint(s).
En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmique par BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN, interrompre l’autre médicament et commencer BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN le jour suivant.
Populations spécifiques
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude n'a été effectuée avec l’association brinzolamide et timolol ou avec timolol 5 mg/mL collyre chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
L’association brinzolamide et timolol n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique (voir rubrique 4.3). Etant donné que le brinzolamide et son principal métabolite sont excrétés majoritairement par le rein, BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN est par conséquent contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3).
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter le flacon avant utilisation. Après ouverture du bouchon, si le dispositif de sécurité du col du flacon est trop lâche, retirez-le avant d’utiliser ce produit.
Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de la suspension, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n’est pas utilisé.
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, les administrations de médicament doivent être espacées d’au moins 5 minutes. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.
· Hypersensibilité aux sulfonamides (voir rubrique 4.4).
· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents d’asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
· Rhinite allergique sévère
· Acidose hyperchlorémique (voir rubrique 4.2).
· Insuffisance rénale sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Le brinzolamide et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’un bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
· Des réactions d’hypersensibilité, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) signalés avec les dérivés des sulfonamides peuvent se produire chez des patients recevant BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN, car il passe dans la circulation générale. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et les réactions dermiques doivent être surveillées de près. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent, BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN doit être immédiatement arrêté.
Troubles cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple : maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Troubles vasculaires
Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Hyperthyroïdie
Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Faiblesse musculaire
Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraver la faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (par ex diplopie, ptosis et faiblesse générale).
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie / diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Troubles acido-basiques
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN contient du brinzolamide, qui est un sulfonamide. Les réactions indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observées avec la voie locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant un risque d’insuffisance rénale en raison du risque possible d’acidose métabolique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent, ce médicament doit être arrêté.
Vigilance mentale
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l’aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique. BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN présentant une absorption systémique ceci peut aussi se produire après administration locale.
Réactions anaphylactiques
Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Traitement concomitant
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants topiques ou de deux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique locaux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Il existe des effets additionnels par rapport aux effets systémiques connus d’inhibition de l’anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN. L’administration concomitante de l’association brinzolamide et timolol et d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Effets oculaires
L’expérience du traitement par l’association brinzolamide et timolol chez des patients présentant un glaucome pseudoexfoliatif ou un glaucome pigmentaire est limitée. Il conviendra de faire particulièrement attention lors du traitement de ces patients et une surveillance étroite de la PIO est recommandée.
L’association brinzolamide et timolol n’a pas été évalué chez les patients présentant un glaucome à angle étroit et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéenne n’a pas été étudié chez les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n’ont pas été étudiés et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sous brinzolamide étant donné que les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent affecter l’hydratation cornéenne. Cela peut conduire à une décompensation cornéenne et à un œdème et le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant une cornée fragilisée, tels que les patients présentant un diabète sucré ou des dystrophies cornéennes.
Le port de lentilles de contact est possible lors de l’utilisation de BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN mais sous étroite surveillance (voir ci-dessous sous « Chlorure de benzalkonium »)
Chlorure de benzalkonium
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent enlever leurs lentilles de contact avant l’instillation de BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN et qu’ils attendent 15 minutes après l’instillation avant de remettre des lentilles de contact.
Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ont aussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite des patients est nécessaire lors d’une utilisation fréquente ou prolongée.
Insuffisance hépatique
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec l’association brinzolamide et timolol.
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN contient un inhibiteur de l’anhydrase carbonique, le brinzolamide qui, bien qu’administré par voie locale, présente une absorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. La possibilité d’interactions doit être envisagée chez les patients traités avec BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN.
Chez les patients recevant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et du brinzolamide en collyre, il existe un risque de potentialisation des effets systémiques connus de l’inhibition de l’anhydrase carbonique. Il n’est pas recommandé d’administrer de façon concomitante un collyre contenant du brinzolamide et un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale.
Les iso-enzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est donc attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est conseillé d’être prudent lorsque les inhibiteurs du CYP3A4 sont donnés simultanément. Cependant, l’élimination rénale étant la voie principale, l’accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n’est pas un inhibiteur des iso-enzymes du cytochrome P-450.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
Les bêta-bloquants peuvent diminuer la réponse à l’adrénaline utilisée pour traiter des réactions anphylactiques. Une attention particulière doit être apportée aux patients ayant des antécédents d’atopie ou d’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants. Une attention particulière est recommandée lors de l’utilisation concomitante de ce médicament et de la clonidine.
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple : diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
Une attention particulière est recommandée.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du brinzolamide ou du timolol administrés par voie oculaire chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec le brinzolamide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après une administration systémique, voir rubrique 5.3. BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
Allaitement
Il n’a pas été établi que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel. Les études chez l’animal après administration orale ont montré que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel, voir rubrique 5.3.
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Cependant, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer l’effet d’une administration topique oculaire de l’association brinzolamide et timolol sur la fertilité humaine.
Les études non-cliniques n’ont pas démontré d’effet du brinzolamide ou du timolol sur la fertilité masculine ou féminine suite à une administration orale. Aucun effet de l’utilisation l’association brinzolamide et timolol sur la fertilité masculine ou féminine n’est anticipé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent diminuer l’aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique (voir rubrique 4.4).
Résumé du profil de tolérance
Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient une vision floue, une irritation oculaire et une douleur oculaire, survenant chez environ 2% à 7% des patients.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation de l’association brinzolamide et timolol et de ses composants, brinzolamide et timolol, pris individuellement. Ils ont été classés de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) ou indéterminés (ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.
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Classe de systèmes d’organes |
Terme préféré MedDRA (v. 18.0) |
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Infections et infestations |
Fréquence indéterminée : rhinopharyngite3, pharyngite3, sinusite3, rhinite3 |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent : baisse de la numération leucocytaire1 Fréquence indéterminée : diminution du nombre de globules rouges3, augmentation du taux de chlorure dans le sang3 |
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Affections du système immunitaire |
Fréquence indéterminée : anaphylaxie2, choc anaphylactique1, réaction allergique systémique incluant angiœdème2, rash localisé et généralisé2, hypersensibilité1, urticaire2, prurit2 |
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Troubles métaboliques et nutritionnels |
Fréquence indéterminée : hypoglycémie2 |
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Affections psychiatriques |
Rare : insomnie1 Fréquence indéterminée : hallucinations2, dépression1, perte de mémoire2, apathie3, humeur dépressive3, diminution de la libido3, cauchemar2, 3, nervosité3 |
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Affections du système nerveux |
Fréquent : dysgueusie1 Fréquence indéterminée : ischémie cérébrale2, accident cérébrovasculaire2, syncope2, augmentation des signes et des symptômes de la myasthénie grave2, somnolence3, dysfonctionnement de la motricité3, amnésie3, atteinte de la mémoire3, paresthésie2,3, tremblement3, hypoesthésie3, agueusie3, vertiges1, maux de tête1 |
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Affections oculaires |
Fréquent : kératite ponctuée1, vision floue1, douleur oculaire1, irritation oculaire1 Peu fréquent : kératite1,2,3, œil sec1 , présence d’une coloration de la cornée1 , écoulement oculaire1 , prurit oculaire1 , sensation de corps étranger dans les yeux1 , hyperhémie oculaire1 , hyperhémie conjonctivale1 Rare : érosion cornéenne1, inflammation de la chambre antérieure de l’œil1, photophobie1, larmoiement augmenté1, hyperhémie sclérale1, érythème de la paupière1, formation de croûtes sur le bord des paupières 1 Fréquence indéterminée : augmentation du rapport excavation papillaire/disque du nerf optique3, détachement choroïdal après une chirurgie filtrante2 (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), kératopathie3 , anomalie de l'épithélium cornéen3, affection de l'épithélium cornéen3, augmentation de la pression intraoculaire3, dépôt oculaire3, coloration cornéenne3, œdème cornéen3, diminution de la sensibilité cornéenne2, conjonctivite3, meibomite3, diplopie2,3, éblouissements3, photopsie3, baisse d'acuité visuelle3, déficience visuelle1, ptérygion3, gêne oculaire3, kératoconjonctivite sèche3, hypœsthésie oculaire3, pigmentation sclérale3, kyste sous-conjonctival3, trouble visuel3, gonflement oculaire3, allergie oculaire3, madarose3, affection de la paupière3, œdème de la paupière1, ptôsis2 |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Fréquence indéterminée : vertiges 3, acouphène3 |
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Affections cardiaques |
Fréquent : diminution de la fréquence cardiaque1 Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque2, insuffisance cardiaque2, insuffisance cardiaque congestive2, bloc atrioventriculaire2, détresse cardio-respiratoire3, angine de poitrine3, bradychardie2,3, fréquence cardiaque irrégulière3, arrythmie2,3, palpitations2,3, tachycardie3, augmentation de la fréquence cardiaque3, douleur thoracique2, œdème2 |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent : diminution de la pression artérielle1 Fréquence indéterminée : hypotension2, hypertension3, augmentation de la pression artérielle1, syndrome de Raynaud2, mains et pieds froids2 |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent : toux1 Rare : douleur oropharyngée1, rhinorrhée1 Fréquence indéterminée : bronchospasme2 (prédominant chez les patients ayant une maladie bronchospastique), dyspnée1, asthme3, épistaxis1, hyperactivité bronchique3, irritation de la gorge3, congestion nasale3, congestion des voies respiratoires supérieures3, rhinorrhée postérieure3, éternuement3, sécheresse nasale3 |
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Troubles gastro-intestinaux |
Fréquence indéterminée : vomissements2,3, douleur abdominale haute1, douleur abdominale2, diarrhée1, bouche sèche1, nausée1, oesophagite3, dyspepsie2,3, gêne abdominale3, gêne au niveau de l’estomac3, mouvements intestinaux fréquents3, affection gastro-intestinale3, hypoesthésie orale3, paresthésie orale3, flatulence3 |
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Affections hépato-biliaires |
Fréquence indéterminée : bilan hépatique anormal3 |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir section 4.4), urticaire3, rash maculopapuleux3, prurit généralisé3, tiraillements cutanés3, dermatite3, alopécie1, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis2, éruption cutanée1, érythème1 |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquence indéterminée : myalgie1, spasmes musculaires3, arthralgie3, mal de dos3, douleur aux extrêmités3 |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent : présence de sang dans les urines1 Fréquence indéterminée : douleurs rénales3, pollakiurie3 |
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Affections des organes de reproduction et troubles mammaires |
Fréquence indéterminée : dysfonction érectile3, dysfonction sexuelle2, diminution de la libido2 |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Peu fréquent : malaise1,3 Fréquence indéterminée : douleur thoracique1, douleur3, fatigue1, asthénie2,3, gêne thoracique3, sensation de nervosité3, irritabilité3, œdème périphérique3, résidu de médicament3 |
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Investigations |
Fréquence indéterminée : augmentation du taux de potassium dans le sang1, augmentation du taux de lacticodéshydrogénase dans le sang1 |
1 réactions indésirables rencontrées avec l’association brinzolamide et timolol
2 réactions indésirables supplémentaires observées avec timolol en monothérapie
3 réactions indésirables supplémentaires observées avec brinzolamide en monothérapie
Description de certains effets indésirables
Un effet indésirable systémique fréquemment rapporté au cours des études cliniques avec l’association brinzolamide et timolol a été la dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après instillation). Il est probablement dû au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et il est imputable au brinzolamide.
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières après l’instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir rubrique 4.2).
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN contient du brinzolamide qui est un sulfonamide inhibiteur de l’anhydrase carbonique absorbé par voie systémique. Les effets gastro-intestinaux, affectant le système nerveux, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique systémiques. Les effets indésirables des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent être observés avec la voie locale.
Le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut entraîner des réactions indésirables semblables à celles des médicaments bêta-bloquants pris par voie systémique. Les réactions indésirables mentionnées comprennent des réactions rencontrées dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
D’autres effets indésirables liés à l’utilisation d’un des composants, qui peuvent éventuellement survenir avec BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN sont mentionnés dans le tableau ci-dessus. L'incidence des réactions indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d’une administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Population pédiatrique
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.
Déclaration des effets indésirables suspectés.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage en bêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaque et bronchospasme.
En cas de surdosage avec BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN collyre, le traitement devra être symptomatique et de soutien. A cause du brinzolamide, un déséquilibre hydro-électrolytique, le développement d’un état d’acidose et d’éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. L’ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés. Des études ont montré que le timolol ne dialyse pas rapidement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
BRINZOLAMIDE / TIMOLOL BIOGARAN associe deux substances actives : le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la PIO élevée principalement en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, ceci par différents mécanismes d’action. L'effet combiné de ces deux principes actifs permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la pression intraoculaire par rapport à chaque composant pris isolément.
Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l’anhydrase carbonique II (AC-II), l’iso-enzyme prédominant de l’œil. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d’eau.
Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteurs adrénergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de membrane. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme suggèrent que son action prédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse et une légère augmentation de l'écoulement.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l’investigateur considérait qu’un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous l’association brinzolamide et timolol administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. La non infériorité de l’association brinzolamide et timolol par rapport au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/mL pour la réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps pour toutes les visites.
Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire, et présentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous l’association brinzolamide et timolol administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus qu’avec le brinzolamide 10 mg/mL administré 2 fois par jour et 2 mmHg de plus qu’avec le timolol 5 mg/mL administré deux fois par jour. La réduction de PIO moyenne était statistiquement supérieure à celle obtenue avec le brinzolamide et le timolol à tous les temps et pour toutes les visites de l’étude.
Dans trois études cliniques contrôlées, la gêne oculaire lors de l'instillation de l’association brinzolamide et timolol était significativement plus faible que lors de l’instillation de dorzolamide 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Suite à l’administration locale oculaire, le brinzolamide et le timolol sont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuter l’administration de l’association brinzolamide et timolol pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre. Après deux administrations quotidiennes de l’association brinzolamide et timolol pendant 13 semaines, les concentrations de brinzolamide dans les globules rouges (concentrations érythrocytaires) étaient d’environ 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM et 18,4 ± 3,01 μM aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que les concentrations érythrocytaires de brinzolamide à l’état d’équilibre étaient maintenues.
A l’état d’équilibre, à la suite de l’administration de l’association brinzolamide et timolol, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax et l’ASC0-12h du timolol étaient respectivement 27% et 28% inférieures (Cmax : 0,824 ± 0,453 ng/mL; ASC0-12h : 4,71 ± 4,29 ng h/mL) à celles obtenues suite à l’administration du timolol 5 mg/mL (Cmax : 1,13 ± 0,494 ng/mL; ASC0-12h : 6,58 ± 3,18 ng h/mL). La plus faible exposition systémique au timolol suite à l’administration de l’association brinzolamide et timolol n’est pas cliniquement pertinente. Suite à l’administration de l’association brinzolamide et timolol, la Cmax moyenne du timolol était atteinte à 0,79 ± 0,45 heures.
Distribution
La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ 60%). Le brinzolamide est séquestré dans les globules rouges en raison de sa forte affinité pour l’AC-II et dans une moindre mesure pour l’AC-I. Le métabolite actif N-déséthyl brinzolamide s’accumule aussi dans les globules rouges où il se lie principalement à l’AC-I. L’affinité du brinzolamide et de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.
Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ont montré que le timolol peut être dosé dans l’humeur aqueuse jusqu’à 48 heures après administration de l’association brinzolamide et timolol. A l’état d’équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu’à 12 heures après administration de l’association brinzolamide et timolol.
Biotransformation
Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthyl brinzolamide est un des principaux métabolites du brinzolamide formé chez l’homme, qui se lie aussi à l’AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu’au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).
Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol est assuré principalement par le CYP2D6.
Élimination
Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60%). Environ 20% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolites N-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l’état de traces (< 1%).
Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée. Après administration de l’association brinzolamide et timolol, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Brinzolamide
Les données non cliniques issues de toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des études sur l’irritation oculaire locale n’ont pas révélé de risque particulier du brinzolamide pour l’homme.
Des études de toxicité chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu’à 6 mg/kg/jour (214 fois la dose ophtalmique thérapeutique journalière recommandée de 28 μg/kg/jour) n’ont pas révélé d’effet sur le développement fœtal malgré une toxicité maternelle significative. Des études similaires chez le rat ont conduit à de légères réductions de l’ossification du crâne et des barres sternales des fœtus des mères recevant du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (642 fois la dose thérapeutique journalière recommandée) ; ces réductions n’ont pas été observées à 6 mg/kg/jour. Ces résultats sont apparus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Chez les petits de mères recevant du brinzolamide par voie orale, des diminutions dose dépendantes des poids fœtaux ont été observées, allant d’une légère diminution (environ 5-6%) à la dose de 2 mg/kg/jour à près de 14% à la dose de 18 mg/kg/jour. Pendant l'allaitement, la dose sans effet sur la portée était de 5 mg/kg/jour.
Timolol
Les données non cliniques issues de toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des études sur l’irritation oculaire locale n’ont pas révélé de risque particulier du timolol pour l’homme. Des études de toxicité de reproduction avec le timolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur le développement post-natal chez le rat (à 50 mg/kg/jour ou 3 500 fois la dose thérapeutique journalière de 14 µg/kg/jour) et des augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (à 90 mg/kg/jour ou 6 400 fois la dose thérapeutique journalière).
Chlorure de benzalkonium (solution à 50%), mannitol, carbomère 974P, poloxamère 407, édétate disodique, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
2 ans.
4 semaines après la première ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc opaque de 10 mL en polyéthylène basse densité (PEBD) munis d’un embout compte-gouttes scellé en polyéthylène basse densité (PEBD) blanc et d’un bouchon en polyéthylène haute et basse densité (PEBD et PEHD) blanc avec bague d’inviolabilité contenant 5 mL de suspension.
Etui contenant 1 ou 3 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 835 5 4 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 1.
· 34009 550 986 2 1 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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