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TOBI 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 25/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOBI 300 mg / 5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Tobramycine.......................................................................................................... 300 mg

Pour une ampoule de 5 ml. Chaque ampoule contient une dose unique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution claire, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TOBI est indiqué chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus pour le traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

TOBI s'administre par inhalation et non par voie parentérale.

Posologie

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est d'une ampoule deux fois par jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après 28 jours de traitement, le patient doit l'interrompre pendant les 28 jours suivants. Des cycles de 28 jours de traitement actif suivis de 28 jours sans traitement seront maintenus.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patients reçoivent une ampoule de TOBI (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 mois selon le schéma d'administration mentionné ci-dessous, ont montré que l'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'état de base pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d'administration de TOBI au cours des essais cliniques contrôlés

Cycle 1

Cycle 2

Cycle 3

28 jours

28 jours

28 jours

28 jours

28 jours

28 jours

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

La tolérance et l'efficacité dans le traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa ont été évaluées au cours d'essais contrôlés en ouvert sur une période de 96 semaines (12 cycles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) <25% ou >75%, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le domaine de la mucoviscidose. Le traitement par TOBI doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. En cas de détérioration évidente de la fonction pulmonaire, on envisagera un traitement anti-pseudomonal additionnel. Les essais cliniques ont montré qu'une résistance in vitro à la tobramycine ne signifiait pas forcément une absence de bénéfice clinique pour le patient.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique.

Patients insuffisants rénaux

Aucune donnée n’est disponible dans cette population pour recommander ou non une adaptation posologique de TOBI. Voir également les informations sur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l’élimination en rubrique 5.2.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n’étant pas métabolisée au niveau du foie, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur l’exposition à la tobramycine.

Patients transplantés d’organe

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de TOBI chez les patients transplantés d’organe.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TOBI chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

L'ampoule doit être vidée dans le nébuliseur et administrée par inhalation en 15 minutes environ, à l'aide d'un nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS, équipé d'un compresseur approprié. Les compresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS, fournissent un débit de 4-6 l/min et/ou une contre-pression de 110-217 kPa. Pour l'utilisation et l'entretien du nébuliseur et du compresseur, suivre les instructions du fabricant.

TOBI doit être inhalé par le patient en position assise ou debout en respirant normalement au travers de la pièce buccale du nébuliseur. Des pinces nasales peuvent aider le patient à respirer par la bouche. Le patient doit continuer sa kinésithérapie respiratoire habituelle. L'usage de bronchodilatateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela paraît nécessaire. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant : bronchodilatateur, kinésithérapie respiratoire, autres médicaments en inhalation et enfin TOBI.

Dose quotidienne maximale tolérée

La dose quotidienne maximale tolérée de TOBI n'a pas été établie.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoside ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde générales

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voir rubrique 4.6.

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une oto- ou d’une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme, des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

TOBI doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère avec une créatinine sérique >2mg/dl (176,8 μmol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun cas d’ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d’un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

TOBI doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenter ces troubles.

Risque d'ototoxicité en raison de mutations de l'ADN mitochondrial

Des cas d'ototoxicité due aux aminosides ont été observés chez des patients présentant certaines mutations du gène ARNr 12S codé au niveau mitochondrial (MT-RNR1), en particulier la mutation m.1555A>G. L'ototoxicité est survenue chez certains patients malgré des concentrations sériques d'aminosides dans la plage recommandée. En cas d'antécédents maternels connus d'ototoxicité due à la prise d'aminosides ou de mutation connue de l'ADN mitochondrial chez le patient, il peut s'avérer nécessaire d'envisager des traitements autres que les aminosides, à moins que la gravité de l'infection et le manque de traitements alternatifs sûrs et efficaces l'emportent sur le risque de perte auditive irréversible.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Résistance

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous TOBI. Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée, développent des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec TOBI.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par TOBI et par dornase alfa, β-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré de façon concomitante avec l’acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale:

· amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité),

· dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité),

· anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

TOBI ne doit pas être administré pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3. Données de sécurité précliniques). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel.

Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer si l’administration de Tobi entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par TOBI.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Synthèse du profil de sécurité

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avec TOBI chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints de mucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) avec TOBI dans les études contrôlées contre placebo ont été : toux, pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre, troubles pulmonaires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée, hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme, vomissements, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont été rapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chez les patients traités par TOBI. Au cours des essais cliniques, la dysphonie et les acouphènes sont les seuls effets indésirables rapportés par un nombre significativement supérieur de patients traités par TOBI; (groupe TOBI 12,8% vs. placebo 6,5%) et (groupe TOBI 3,1% vs. placebo 0%) respectivement. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI sans perte définitive d'audition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au cours des cycles d'administration par TOBI (voir rubrique 4.4 Ototoxicité).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leurs extensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au total ont été traités par TOBI pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.

Le Tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables survenus sous traitement en fonction des critères suivants : rapportés avec une incidence ≥ 2 % chez les patients traités par TOBI, survenus à une fréquence plus élevée dans le groupe TOBI et évalués comme imputables au médicament chez ≥ 1 % des patients.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sont listés par classe de système organe selon MedDRA. Au sein de chaque classe de système organe, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante s’appuie sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Tableau 1 Effets indésirables au cours des essais cliniques

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Laryngite

Fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Troubles pulmonaires

Très fréquent

Rhinite

Très fréquent

Dysphonie

Très fréquent

Expectoration teintée

Très fréquent

Affections musculo‑squelettiques et systémiques

Myalgies

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Malaise

Fréquent

Investigations

Exploration fonctionnelle respiratoire diminuée

Très fréquent

A mesure que la durée d'exposition à TOBI augmentait au cours des deux études d'extension en ouvert, l'incidence de la toux productive et de la diminution de la fonction pulmonaire semblaient augmenter ; toutefois l'incidence de la dysphonie semblait diminuer. Dans l'ensemble, l'incidence des événements indésirables relatifs aux classes de système organe (selon MedDRA) suivantes a diminué avec l'augmentation de l'exposition à TOBI : affections respiratoires, thoraciques et médiastinales, affections gastro-intestinales et troubles généraux et anomalies au site d'administration.

Effets indésirables issus des notifications spontanées

Les effets indésirables notifiés spontanément, présentés ci-dessous, ont été notifiés de manière volontaire et il n'est pas toujours possible d'établir avec fiabilité leur fréquence ou la relation de causalité avec l'exposition au médicament.

Affections du système nerveux

Aphonie, dysgueusie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Perte auditive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, douleurs oropharyngées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité, prurit, urticaire, éruption cutanée

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI (voir rubrique 4.4). Des réactions d'hypersensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associées à l'administration par voie parentérale d'aminosides (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un des symptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de TOBI, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de TOBI par voie intraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles peuvent survenir: étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par TOBI et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'élimination de TOBI ou d'autres médicaments.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AMINOSIDES ANTIBIOTIQUES, code ATC : J01GB01.

Mécanisme d’action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.

Limites de sensibilité

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol du médicament. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue et 95% présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de même été obtenu.

Sensibilité

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation. Les études cliniques avec TOBI ont toutefois révélé qu’un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substance n’est pas nécessairement synonyme d’une absence de bénéfice clinique pour le patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par TOBI, une CMI <128 μg/ml à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayant au début du traitement par TOBI, une CMI  128 μg/ml vis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54%) ayant acquis sous traitement des souches avec une CMI 128 μg/ml, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 µg/ml et la CMI90 a augmenté de 8 à 32 µg/ml.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour les bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est le suivant:

Espèces sensibles

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

Espèces résistantes

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylosoxidans

Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, l'amikacine et la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches de P. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence de l'antibiotique.

Autres informations

Il n'a pas été démontré que les patients traités par TOBI pendant 18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas TOBI. Des espèces d'aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients sous TOBI ; cependant, des conséquences cliniques telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Les données cliniques de sécurité et d’efficacité disponibles sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints de mucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de 6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primocolonisation (infection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 jours avec TOBI. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n=45) soit pour 28 jours supplémentaires de traitement (n=43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l’infection à P. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de 26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a été constaté que 93% et 92% des patients ne présentaient plus d’infection à P.aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 jours de traitement, respectivement. L’utilisation de TOBI selon un schéma posologique de plus de 28 jours de traitement continu, n’est pas approuvée.

Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 51 patients âgés de 3 mois à moins de 7 ans ayant un diagnostic confirmé de mucovicidose et une primo-colonisation à P. aeruginosa (définie comme ayant pour la première fois une culture positive ou bien ayant une première culture positive après au moins 1 an sans culture positive) ont été traités par TOBI 300 mg/5 ml ou par le placebo, les deux étant inhalés à l’aide d’un nébuliseur (PARI LC Plus®) deux fois par jour pendant 28 jours. Les patients traités par un traitement à visée anti-pseudomonale l’année précédente ont été exclus. Au total, 26 patients ont été randomisés dans le groupe TOBI et 25 dans le groupe placebo. Le critère principal était la proportion de patients sans aucune souche de P. aeruginosa à la culture de prélèvement d’expectoration/de gorge réalisée après l’achèvement d’une période de 28 jours de traitement et était de 84,6 % (22 patients sur 26) pour le groupe Tobi et 24 % (6 patients sur 25) pour le groupe placebo (p<0,001).

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez l’enfant de moins de 7 ans étaient en ligne avec le profil de tolérance connu de TOBI.

L’utilisation de TOBI n’est pas indiquée chez l’enfant de moins de 6 ans (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Efficacité clinique

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude 1 et Etude 2), ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidose par P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise sur le marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus 520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de la valeur normale théorique. Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec un taux de créatinine > 2 mg/dl à la sélection et ceux infectés par Burkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patients ont reçu un traitement par TOBI en ambulatoire à l'aide d'un nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS™, équipé d'un compresseur DeVilbiss® Pulmo-Aide®.

Dans chaque étude, les patients traités par TOBI ont présenté une amélioration significative de la fonction pulmonaire et une réduction significative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dans les expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen est resté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement de 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. La densité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densité bactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cycle successif.

Les patients traités par TOBI ont en moyenne présenté moins de jours d'hospitalisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotique à visée anti-pseudomonale par voie parentérale que les patients sous placebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et 2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé aux extensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ont été traités par TOBI pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines. Le taux de diminution de la fonction pulmonaire a été significativement plus faible après l'initiation du traitement par TOBI que celui observé chez les patients recevant le placebo au cours de la période de traitement randomisé en double aveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaire estimée au moyen d'un modèle de régression a été de -6,52 % au cours du traitement en aveugle par placebo et de -2,53 % au cours du traitement par TOBI (p = 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pas facilement la membrane épithéliale. L’exposition systémique à la tobramycine après inhalation de TOBI devrait résulter de l’absorption pulmonaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que la tobramycine n’est pas absorbée de manière appréciable lorsqu’elle est administrée par voie orale. La biodisponibilité de TOBI peut varier en raison des différences interindividuelles selon les performances du nébuliseur utilisé et selon l’atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations : 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 μg/g (de 35 à 7414 μg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutes après l'inhalation était de 1154 μg/g (de 39 à 8085 μg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques : la concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 μg/ml (de indétectable à 3,62 μg/ml). Après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 μg/ml (de indétectable à 3,41 μg/ml). Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d’une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 µg/mL.

Distribution

Suite à l’administration de TOBI, la tobramycine se concentre principalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

Biotransformation

La tobramycine n’est pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalation d’une dose unique de 300 mg de TOBI a été de 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose. La fonction rénale devrait modifier l’exposition à la tobramycine. Cependant, les données ne sont pas disponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 µmol/L) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n’ayant pas été inclus dans les études cliniques.

A la suite de l'administration de TOBI, il est probable que la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sur la base des études de pharmacologie, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité ou de toxicité sur la reproduction, les principaux risques chez l'homme mis en évidence par les données précliniques sont une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études de toxicité par administration réitérée, les organes cibles de la toxicité sont le rein et les fonctions vestibulaire et cochléaire. En général, cette toxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés que ceux pouvant être atteints par inhalation à la dose recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis en évidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. La tobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de tests de génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec la tobramycine en inhalation, mais l'administration sous-cutanée de tobramycine à des doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de 20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l'organogenèse ne s'est pas révélée tératogène.

La tératogénicité ne peut pas être évaluée à des doses parentérales supérieures (supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour) chez le lapin car ces doses induisent une toxicité maternelle et des avortements. L’ototoxicité n’a pas été évaluée chez la progéniture lors des études non cliniques de toxicité sur la reproduction avec la tobramycine. Sur la base des données disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex: ototoxicité) ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de doses allant jusqu’à 100 mg/kg de tobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré la fécondité chez des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide sulfurique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans le nébuliseur.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

Pour usage unique. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture (voir 6.6).

Toute solution restante après ouverture doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Hors du réfrigérateur ou si la réfrigération est impossible, les poches de TOBI (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25°C pendant 28 jours au maximum.

La solution TOBI est normalement légèrement jaune, cependant, des variations de couleur peuvent être observées. Cela n'indique pas de perte de l'activité si le produit a été conservé conformément aux recommandations.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Ce médicament est conditionné dans des ampoules unidoses en polyéthylène de basse densité de 5 ml. Chaque boîte contient 56, 112 ou 168 ampoules réparties respectivement en 4, 8 ou 12 poches en film métallisé scellées. Elles contiennent chacune 14 ampoules sur un plateau en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Ce médicament est une préparation aqueuse stérile, apyrogène pour usage unique. Ce médicament ne contenant pas de conservateur, l'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture et toute solution non utilisée éliminée. Les ampoules ouvertes ne doivent jamais être conservées pour être réutilisées.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

VIATRIS MEDICAL

1 BIS PLACE DE LA DEFENSE – TOUR TRINITY

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 365 723 2 4 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 56.

· 34009 380 718 6 3 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 112.

· 34009 380 719 2 4 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 168.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint.


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