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ROPINIROLE ARROW GENERIQUES 1 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 21/06/2023
ROPINIROLE ARROW GENERIQUES 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Ropinirole ............................................................................................................................... 1 mg
Sous forme de chlorhydrate de ropinirole ............................................................................ 1,14 mg
Pour un comprimé pelliculé
Excipient à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé vert, rond, biconvexe, pelliculé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :
o traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie ;
o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").
· Traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Maladie de Parkinson
Le ropinirole doit être administré en trois prises, de préférence au cours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Instauration du traitement
La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour pendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :
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Semaine |
||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
Dose de ropinirole par prise (mg) |
0,25 |
0,5 |
0,75 |
1 |
|
Dose de ropinirole quotidienne totale (mg) |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3 |
Poursuite du traitement
Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).
Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropinirole allant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.
Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas été étudiées.
Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma d’instauration de traitement décrit plus haut.
Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, il est possible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d’environ 20% chez les patients recevant du ropinirole en association. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, chez les patients recevant du ropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître au cours de la phase d’initiation de traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).
Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine (voir rubrique 4.4).
Syndrome des Jambes Sans Repos
Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peut être pris au cours du repas afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Instauration du traitement (semaine 1)
La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (comme indiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, elle sera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la première semaine.
Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2)
Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne sera augmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans les essais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une fois par jour.
La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à la deuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semaine sur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une fois par jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, la dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en une prise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de 0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puis de 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois par jour, comme le montre le tableau 1.
Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.
Tableau 1 : Schéma posologique
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Semaine |
2 |
3 |
4 |
5* |
6* |
7* |
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Dose quotidienne (mg/jour en une prise) |
1 |
1,5 |
2 |
2,5 |
3 |
4 |
*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.
L’efficacité du traitement par ropinirole n’a pas été démontrée au-delà de 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement, la réponse du patient et la nécessité de poursuivre le traitement devront être réévaluées.
Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique que celui décrit plus haut.
Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d’une semaine (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le ropinirole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans, en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.
Sujets âgés
La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu’un ajustement de la dose ne soit pas nécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellement pour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de la tolérance.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), la clairance du ropinirole n’est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'un ajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la description ci-après : la dose initiale recommandée de ropinirole est de 0,25 mg trois fois par jour pour la maladie de Parkinson et de 0,25 mg une fois par jour pour le Syndrome des Jambes Sans Repos. Ensuite les augmentations de doses seront basées sur la tolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximale recommandée de ropinirole est de 18 mg par jour pour la maladie de Parkinson et de 3 mg par jour pour le Syndrome des Jambes Sans Repos. Après l'hémodialyse des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).
L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) sans hémodialyse régulière n'a pas été étudiée.
Mode d’administration
Voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) sans hémodialyse régulière,
· Insuffisance hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
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Somnolence ou accès de sommeil d’apparition soudaine Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé. |
Troubles psychiatriques ou psychotiques
Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeurs ou ayant des antécédents ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.
Syndrome des Jambes Sans Repos
Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l’akathisie, la tasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques) ou un Syndrome des Jambes Sans Repos secondaire (par exemple : lié à une insuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à une grossesse).
Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos décrite comme augmentation (début des symptômes plus précoce, intensité plus importante ou extension des symptômes à des membres précédemment non atteints) ou rebond en début de matinée (réapparition des symptômes tôt le matin) a été observée au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas, l’intérêt d’un traitement par le ropinirole devra être réévalué et une adaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés (voir rubrique 4.8).
Somnolence ou accès de sommeil d’apparition soudaine
Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemment associé, à une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine (voir rubrique 4.8), cependant, ceci est très rare dans le Syndrome des Jambes Sans Repos. Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole.
Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement pourra être envisagé.
Troubles psychiatriques ou psychotiques
Les patients présentant des troubles psychotiques majeurs ne doivent pas être traités par des agonistes dopaminergiques à moins que le bénéfice attendu l’emporte sur le risque encouru.
Troubles du contrôle des impulsions
Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés du risque de survenue des troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent être envisagés en cas de survenue de tels symptômes.
Manie
Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche de l’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informés que les symptômes de manie peuvent apparaître avec ou sans les symptômes des troubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par ropinirole. Une diminution de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent être envisagés en cas de survenue de tels symptômes.
Syndrome malin des neuroleptiques
Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. En conséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique 4.2).
Hypotension
En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration du traitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)
Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ou du Syndrome des Jambes Sans Repos, la dose de ropinirole doit être diminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceux qui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulatives élevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque de développer un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d’arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la diminution de doses et l’arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.
Hallucinations
Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone (médicament indiqué dans le traitement des nausées et des vomissements) justifiant un ajustement de la posologie de l'un ou l'autre de ces médicaments. La dompéridone antagonise les effets dopaminergiques périphériques du ropinirole et ne traverse pas la barrière hémato-méningée. D’où son intérêt comme anti-émétisant chez les patients traités avec un agoniste dopaminergique d’action centrale.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par une hormonothérapie substitutive. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450.
Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson avec du ropinirole à libération immédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivement de 60 et 84 %, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
Par conséquent, il n’est pas attendu que le ropinirole interagisse avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome CYP1A2.
Les données in vitro ont montré qu’aux doses thérapeutiques, le ropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450. Il est donc peu probable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicaments par la voie du cytochrome P450.
Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K et ropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Une augmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez les femmes enceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont été transférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lors de l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur la fertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
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Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4). |
Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessous par système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effets indésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas de monothérapie ou en association à la lévodopa.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), indéterminé (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Utilisation du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos
Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des nausées (environ 30 % des patients). En général, les effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus en début de traitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patients sont sortis d'essai en raison d'effets indésirables.
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure ou égale à 1 % par rapport à celle du placebo lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés au ropinirole.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos (ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)
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Troubles psychiatriques |
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Fréquent |
Nervosité |
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Peu fréquent |
Confusion |
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Troubles du système nerveux |
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Fréquents |
Syncope, somnolence, vertiges |
|
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Troubles vasculaires |
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Peu fréquents |
Hypotension orthostatique, hypotension |
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Troubles gastro-intestinaux |
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Très fréquents |
Vomissements, nausées |
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Fréquent |
Douleurs abdominales |
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Troubles généraux |
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Fréquent |
Fatigue |
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Tableau 3 : Effets indésirables rapportés lors d’autres essais cliniques chez les sujets ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos
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Troubles psychiatriques |
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Peu fréquent |
Hallucinations |
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Troubles du système nerveux |
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Fréquent |
Augmentation, rebond en début de matinée (voir rubrique 4.4) |
Données post-commercialisation
Réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angiœdème, éruption cutanée, prurit).
Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa ont été observées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hoquet (peu fréquent).
Affections des organes de reproduction et du sein : érection spontanée (fréquence indéterminée).
Agression* (fréquence indéterminée).
*agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômes compulsifs.
Affection psychiatrique : syndrome de dysrégulation dopaminergique (fréquence indéterminée).
Manie (fréquence indéterminée (voir rubrique 4.4)).
Troubles du contrôle des impulsions (fréquence indéterminée) : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, incluant le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (fréquence indéterminée) : incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson est associé à une somnolence et, a été, peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100) associé à une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparition soudaine. Cependant, ces effets sont très rares (<1/10 000) dans le Syndrome des Jambes Sans Repos.
Suite à l’administration du ropinirole, une hypotension orthostatique ou une hypotension, rarement sévère, a été rapportée peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100).
De très rares cas (<1/10 000) de réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.
Utilisation du ropinirole dans la maladie de Parkinson
Troubles du système immunitaire
Indéterminé : réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angiœdème, éruption cutanée, prurit).
Troubles psychiatriques
Fréquent : hallucinations.
Peu fréquents : réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa.
Indéterminé : agression*, syndrome de dysrégulation dopaminergique, manie (voir rubrique 4.4), trouble du contrôle des impulsions** (voir rubrique 4.4).
*agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômes compulsifs.
**troubles du contrôle des impulsions : jeu pathologique (compulsion au jeu), hypersexualité, augmentation de la libido, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, incluant ropinirole (voir rubrique 4.4).
Utilisation en association
Fréquent : confusion.
Troubles du système nerveux
Très fréquent : somnolence.
Fréquents : sensations vertigineuses et vertiges.
Peu fréquents : accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive.
Somnolence pouvant être associée peu fréquemment avec une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine.
Utilisation en monothérapie
Très fréquent : syncope.
Utilisation en association
Très fréquent : dyskinésie.
A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation de traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.2).
Troubles vasculaires
Peu fréquents : hypotension orthostatique, hypotension, rarement sévères.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées.
Fréquent : pyrosis.
Utilisation en monothérapie
Fréquents : vomissements, douleurs abdominales.
Troubles hépato-biliaires
Indéterminée : réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques.
Troubles des organes de reproduction et du sein
Indéterminée : érection spontanée.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : hoquet.
Troubles généraux
Utilisation en monothérapie
Fréquent : œdème périphérique (incluant un œdème des membres inférieurs).
Indéterminée : syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs).
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Prise en charge des effets indésirables
Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenue d’effets indésirables significatifs. Après amélioration de l’effet indésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement. Des médicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques d’action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, si nécessaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agoniste dopaminergique, code ATC : N04BC04.
Mécanisme d’action
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Maladie de Parkinson
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.
Efficacité clinique
Syndrome des Jambes Sans Repos
Le ropinirole doit être seulement prescrit aux patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère. Les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère se plaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.
Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Syndrome Rating Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l'état initial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de 2 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez les patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, la différence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score de l'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a été, entre l'état initial et la semaine 12, de -4,0 points (IC 95 % [-5,6 ; -2,4], p<0,0001). Chez ces patients, le score moyen d'IRLS est passé de 28,4 à 13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.
Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, a évalué l'effet du traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre l'état initial et la semaine 12 pour l'indice des mouvements périodiques des jambes durant le sommeil.
L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a montré que les patients traités par ropinirole ont présenté une amélioration significative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep (Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine excepté pour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les bras ropinirole et placebo ont été : de -15,2 (IC95 % [-19,37 ; -10,94] ; p<0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC95 % [0,49 ; 0,94] ; p<0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC95 % [13,77 ; 23,45] ; p<0,0001) pour la qualité du sommeil et de -7,45 (IC95 % [-10,86 ; -4,23] ; p<0,0001) pour la somnolence diurne.
L’efficacité à long terme a été évaluée dans une étude clinique sur 26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les résultats globaux sont difficiles à interpréter en raison d’un effet centre et de la forte proportion de données manquantes. Un maintien de l'efficacité à 26 semaines, comparativement au placebo n’a pu être démontré.
Etude de l’effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
Les données cliniques disponibles issues de l’étude sur l’intervalle QT ne permettent pas d’indiquer un risque de prolongation de l’intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l’intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu’aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d’origine caucasienne.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %). L'absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) est rapide avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heures après la prise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, comme l'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25 % de la Cmax.
Distribution
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %).
En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (approximativement 7 L/kg).
Biotransformation
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 du cytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC) dans l’intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique et doses répétées.
Caractéristiques liées à la population
La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 15% chez les patients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les sujets âgés.
Insuffisants rénaux
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé.
La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, chez les patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour et 3 mg par jour chez les patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos (voir rubrique 4.2).
ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (y compris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussi rubrique 4.6).
Population pédiatrique
Des données limitées de pharmacocinétiques obtenues chez des adolescents (12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu’après l’administration de doses uniques de 0,125 mg et 0,25 mg, l’exposition systémique a été similaire à celle observée chez l’adulte (voir aussi le sous paragraphe « Population pédiatrique » de la rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets sur l’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer le taux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactine n’est pas essentielle lors de l’implantation.
L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plus élevée à la Dose Maximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH)). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogénèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule de L-Dopa.
Toxicologie
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.
Génotoxicité
Aucune génotoxicité n’a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, n’ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris.
Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d’espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Sécurité pharmacologique
Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour). Voir rubrique 5.1.
Pelliculage : OPADRY II 85F21676*
*alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir, laque aluminique bleu brillant.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium) : Boîtes de 21, 28, 84 ou 126 comprimés.
Plaquettes formées à froid (Aluminium/Aluminium) : Boîtes de 21, 28, 84 ou 126 comprimés.
Flacon (HDPE) : Boîtes de 21, 28, 84 ou 126 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 267 2 8 : comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium). Boîte de 21.
· 34009 392 990 8 2 : comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium). Boîte de 28.
· 34009 392 991 4 3 : comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium). Boîte de 84.
· 34009 392 992 0 4 : comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium). Boîte de 126.
· 34009 392 993 7 2 : comprimés sous plaquettes formées à froid (Aluminium/Aluminium). Boîte de 21.
· 34009 392 994 3 3 : comprimés sous plaquettes formées à froid (Aluminium/Aluminium). Boîte de 28.
· 34009 392 996 6 2 : comprimés sous plaquettes formées à froid (Aluminium/Aluminium). Boîte de 84.
· 34009 392 997 2 3 : comprimés sous plaquettes formées à froid (Aluminium/Aluminium). Boîte de 126.
· 34009 392 998 9 1 : comprimés en flacon (HDPE). Boîte de 21.
· 34009 392 999 5 2 : comprimés en flacon (HDPE). Boîte de 28.
· 34009 393 000 1 6 : comprimés en flacon (HDPE). Boîte de 84.
· 34009 393 001 8 4 : comprimés en flacon (HDPE). Boîte de 126.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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