ANSM - Mis à jour le : 17/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de milrinone.

Une ampoule de 10 mL contient 10 mg de milrinone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

La solution a un pH compris entre 3,2 et 4,0 et une osmolarité comprise entre 250 et 310 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (48 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d’entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC]).

Enfants

Dans la population pédiatrique, Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d’entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC]), ainsi que pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de patients pédiatriques présentant une insuffisance cardiaque aiguë, y compris les états de faible débit cardiaque après une chirurgie cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Une surveillance attentive doit être mise en œuvre durant le traitement par la milrinone, comprenant un contrôle de la tension artérielle, du rythme cardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardiogramme, de l’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (créatinine sérique) (voir rubrique 4.4).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Le débit de perfusion sera ajusté en fonction de la réponse hémodynamique du patient.

Adultes : l’administration de Milrinone Carinopharm 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion débutera par une dose de charge de 50 µg/kg pendant 10 minutes, qui sera généralement suivie d’une perfusion continue de 0,375 µg/kg/min à 0,75 µg/kg/min (valeur standard : 0,5 µg/kg/min) en fonction de la réponse hémodynamique et clinique et de la survenue éventuelle d’effets indésirables tels qu’hypotension et arythmie.

La dose totale n’excédera pas 1,13 mg/kg/jour, ce qui correspond à un débit de perfusion de 45,0 µg/kg/heure.

Le tableau ci-dessous donne une indication du débit de la perfusion continue calculé sur la base d’une solution contenant 200 µg/ml de milrinone préparée avec 40 ml de diluant par ampoule de 10 ml. Une solution saline à 0,9 % ou du sérum glucosé à 5 % peuvent être utilisés comme diluants.

Des solutions à différentes concentrations peuvent être utilisées en fonction des besoins électrolytiques des patients. La durée de traitement dépendra de la réponse du patient.

Sujets âgés : l’expérience montre qu’à ce jour aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets âgés dont la clairance rénale est diminuée, il peut être nécessaire de réduire les doses de Milrinone Carinopharm.

Insuffisance rénale : un ajustement de la posologie est nécessaire. L’ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale repose sur les données obtenues auprès de patients présentant une insuffisance rénale simple, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d’élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n’est pas affectée, mais une réduction des débits de la perfusion continue peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous) :

Population pédiatrique :

Dans les études publiées, les doses sélectionnées pour les nourrissons et les enfants étaient les suivantes :

· dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrés pendant 30 à 60 minutes,

· perfusion intraveineuse continue : à initier en fonction de la réponse hémodynamique et de la survenue éventuelle d’effets indésirables entre 0,25 et 0,75 μg/kg/min pendant une durée maximale de 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d’une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) doivent être pris en considération.

Insuffisance rénale : Du fait du manque de données, l’utilisation de la milrinone n’est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale (pour plus d’informations, voir la rubrique 4.4).

Persistance du canal artériel : Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de la milrinone est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Mode d’administration

Administration intraveineuse lente. Afin d’éviter l’irritation locale, il faut piquer dans la veine la plus large possible. L’injection extravasculaire est à éviter.

Milrinone Carinopharm ne peut être mélangé à d’autres diluants que ceux indiqués ci-dessus. Des solutions à différentes concentrations seront utilisées en fonction des besoins hydroélectrolytique du patient. Le soluté obtenu après dilution est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient, mais elle ne peut excéder 48 heures en raison de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité de la milrinone dans le traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

La milrinone est contre-indiquée :

· Chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Hypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardiogramme, de l’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (c’est-à-dire créatinine sérique).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique (KMP), la milrinone ne doit pas être utilisée à la place d’une chirurgie de secours d’une obstruction. Comme avec d’autres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver l’obstruction de sortie dans ces conditions.

L’administration de milrinone immédiatement après un infarctus du myocarde en phase aiguë n’est pas recommandée tant que l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette situation. L’utilisation d’inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation d’oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de l’infarctus du myocarde bien que la milrinone n’augmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Il y a une possibilité d’augmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec d’autres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du nœud A-V.

Des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez des patients à risque élevé de troubles du rythme. Chez quelques patients, une augmentation de l’ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Les patients, et en particulier ceux souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, doivent par conséquent être surveillés en permanence par ECG et au moyen d’examens cliniques durant le traitement par la milrinone, et le dosage doit être soigneusement ajusté.

Si un traitement diurétique intensif antérieur est suspecté d’avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque, la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la posologie de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

L’activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant d’hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu’au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Une diminution du taux d’hémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas d’insuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou d’anémie sous milrinone, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de l’hémoglobine.

Il n’y a pas d’expérience d’essais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d’injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du point d’injection devra être assurée pour éviter tout risque d’extravasation.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Population pédiatrique :

Les recommandations suivantes sont à prendre en considération en plus des mises en garde et précautions décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, la surveillance inclura le rythme et la fréquence cardiaques, la pression artérielle systémique par l’intermédiaire d’un cathéter artériel ombilical ou d’un cathéter périphérique, la pression veineuse centrale, l’index cardiaque, le débit cardiaque, la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pression auriculaire. Les valeurs de laboratoire qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique et la fonction rénale.

La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de départ et il est nécessaire d’évaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées n’est pas établi. Par conséquent l’utilisation de la milrinone n’est pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque d’hémorragie intraventriculaire (c’est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de milrinone est envisagée (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.2 et 5.3).

Utilisation chez les personnes âgées :

Aucune recommandation particulière n’est requise pour les personnes âgées. Il n’a pas été observé de lien entre l’incidence des réactions indésirables et l’âge. D’après les études contrôlées de pharmacocinétique, aucun changement dans le profil pharmacocinétique de la milrinone chez les personnes âgées n’a été observé.

Utilisation chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Une attention particulière doit être portée sur les changements hydroélectrolytiques et les variations de la créatininémie lors du traitement par milrinone. Il existe un risque de potentialisation de l’effet de la milrinone et de l’effet des diurétiques. Des effets additifs, diurétiques et hypokaliémiants ont été observés. Une amélioration du débit cardiaque et, par conséquent, de la diurèse peut nécessiter une réduction de la posologie d’un diurétique. La perte de potassium résultant d’une diurèse excessive peut prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. L’hypokaliémie doit, par conséquent, être corrigée par une supplémentation en potassium avant ou durant l’administration de la milrinone.

Si des agents inotropes (par exemple, la dobutamine) sont coadministrés, les effets inotropes positifs peuvent être potentialisés.

Pour les incompatibilités, voir la rubrique 6.2.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L’information concernant l’excrétion de la milrinone par le lait maternel est insuffisante. La décision d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement par Milrinone Carinopharm doit être prise en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité

Voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude de l’effet de la milrinone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

¹ L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

L’administration par voie intraveineuse de posologies trop élevées de Milrinone Carinopharm peut entrainer une hypotension (du fait de son effet vasodilatateur) et une arythmie cardiaque. En cas de surdosage, il est recommandé de réduire la posologie ou de cesser temporairement l’administration de Milrinone Carinopharm jusqu’à ce stabilisation de l’état du patient. Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase, code ATC : C01CE02.

La milrinone est une molécule associant des propriétés inotropes positives et un vasodilatateur dont l’action chronotrope, bathmotrope et dromotrope est peu importante.

Sa structure et son mode d’action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

À des concentrations exerçant les effets inotrope et vasodilatateur, la milrinone est un inhibiteur sélectif de l’isoenzyme AMPc phosphodiestérase de pointe III du myocarde et du muscle lisse vasculaire. Cette action inhibitrice concorde avec les augmentations des ions calcium intracellulaires et de la force contractile du myocarde où l’AMPc sert d’intermédiaire, ainsi qu’avec la relaxation du muscle lisse vasculaire et la phosphorylation des protéines contractiles qui dépendent de l’AMPc. D’autres résultats expérimentaux indiquent également que la milrinone n’est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu’elle n’inhibe pas l’activité de l’adénosine triphosphatase sodium-potassium, contrairement aux glycosides digitaliques.

Des études cliniques menées auprès de sujets atteints d’une insuffisance cardiaque congestive montrent que la milrinone produit une augmentation du taux maximal de la pression du ventricule gauche liée à la dose et à la concentration plasmatique. Des études chez des sujets sains révèlent une augmentation de la pente de la courbe pression/volume ventriculaire gauche lors du traitement par la milrinone, indiquant un effet inotrope direct de la substance. Chez des patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, la milrinone a également conduit à une élévation du débit sanguin de l’avant-bras en fonction de la dose et de la concentration plasmatique, ce qui est révélateur d’un effet vasodilatateur direct sur les artères.

En plus de l’augmentation de la contractilité myocardique, la milrinone améliore la fonction diastolique, comme le montre l’amélioration de la relaxation du ventricule gauche durant la diastole.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l’injection de milrinone dans l’intervalle usuel de doses augmente le débit cardiaque et réduit la pression capillaire pulmonaire et les résistances vasculaires. Le débit cardiaque a augmenté de 3 à 10 % en fonction de la dose. En fonction de la dose, la pression sanguine artérielle moyenne a chuté de 5 à 17 %. Les améliorations hémodynamiques sont liées à la dose et à la concentration plasmatique de la milrinone et s’accompagnent d’une amélioration des symptômes cliniques. Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

La milrinone a également montré un effet inotrope positif chez les patients digitalisés. Rien n’indique que la milrinone augmente la toxicité des glycosides. Des effets quasi maxima de la milrinone sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire sont observés à des concentrations plasmatiques de milrinone se situant entre 150 ng/ml et 250 ng/ml.

Population pédiatrique

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les doses recommandées étaient une dose de charge de 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimes au niveau de la fréquence cardiaque et la consommation d’oxygène myocardique.

Les études concernant l’utilisation à long terme de milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de temps de plus de 35 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Il a été démontré, lors d’essais in vitro, que la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre, en fonction de la méthode d’essai utilisée, de 70 à 91 % à des concentrations pertinentes plasmatiques d’intérêt thérapeutique. Après une perfusion continue de 0,50 µg/kg/min qui a duré environ six à douze heures, les taux plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre sont de 200 ng/ml approximativement.

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie moyenne d’élimination terminale 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

Ces paramètres pharmacocinétiques ne sont pas proportionnels à la dose administrée alors que la surface sous la courbe « concentration plasmatique-temps » après injection d’un bolus était proportionnelle à la dose de façon significative. Par ultracentrifugation, il a été montré que la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre de plus de 70 % pour des taux plasmatiques compris entre 70 et 400 ng/ml.

La clairance et la demi-vie sont prolongées chez les patients en insuffisance cardiaque en fonction de leur insuffisance rénale par comparaison aux sujets sains. Les données provenant de patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ont montré que la demi-vie d’élimination terminale est prolongée en cas d’insuffisance rénale.

Métabolisme, excrétion

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %). L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines dans les deux heures suivant l'administration et 90 % dans les urines dans les huit heures suivant l'administration. La clairance rénale de la milrinone administrée par voie IV est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.

Population pédiatrique

La milrinone est éliminée plus rapidement chez l’enfant que chez l’adulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à l’adulte, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de la milrinone sont plus basses chez l’enfant que chez l’adulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 μg/kg/min sont autour de 100 à 300 ng/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 μg/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litre/kg sans différence significative entre les différents groupes d’âge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 μg/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est d’environ 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, la clairance augmente avec l’âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est d’environ 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil d’efficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais qu’elle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à l’espace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l’élimination de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë

Après administration orale, la DL₅₀ chez les souris mâles est de 137 mg/kg et chez les souris femelles de 170 mg/kg contre 91 mg/kg pour les rats mâles et 153 mg/kg pour les rats femelles. Après administration intraveineuse de milrinone, des hémorragies focales de l’épicarde et de l’endocarde et des fibroses focales du myocarde (en particulier dans le muscle papillaire et dans les zones endocardiques) se produisent chez le lapin.

Toxicité subaiguë

La toxicité subaiguë a été examinée chez le rat et le chien. Chez ce dernier, des hémorragies endocardiques et des fibroses myocardiques ont été observées dans tous les groupes traités après administration cumulée et fractionnée de milrinone à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique.

Toxicité subchronique et chronique

L’administration par voie orale et intraveineuse de milrinone à des rats, des chiens et des singes à des doses thérapeutiques ou à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique conduit à des dégénérescences myocardiques, à des fibroses et, en particulier dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche, à des hémorragies sous-endocardiques.

Les lésions des vaisseaux coronariens, caractérisées par un œdème et une inflammation périartériels, n’ont été observées que chez le chien.

Carcinogénicité

Des études à long terme n’ont mis en évidence aucun potentiel carcinogène chez le rat et la souris. Des hémorragies endocardiques et des nécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez le rat. Au dosage le plus élevé, des dégénérescences et des fibroses myocardiques ont été détectées chez la souris. Dans l’estomac de la souris, des nécroses et des ulcères ont été constatés.

Mutagénicité

Une étude in vitro et in vivo détaillée de la mutagénicité a produit des résultats négatifs.

Fécondité/toxicologie sur la reproduction

La milrinone, prise par voie orale à des doses pouvant atteindre 40 fois la dose thérapeutique recommandée, n’a pas d’effet sur la fécondité des rats mâles et femelles.

Des études de la toxicité pour l’appareil reproducteur du rat et du lapin n’ont pas montré d’action tératogène à des doses égales à 10 (orale) et 2,5 (IV) fois la dose thérapeutique recommandée.

Dans une étude couvrant trois générations (génération P, F1, F2) de rats auxquels de la milrinone a été donnée par voie orale n’a révélé un effet sur le développement des animaux et leur capacité de reproduction ni sur la mère ni sur ses descendants, y compris à la dose la plus élevée (40 fois la dose thérapeutique recommandée).

Dose embryonnaire/fœtale en rapport avec la concentration sérique de la mère :

Une transmission transplacentaire de la milrinone au fœtus a été établie dans une étude menée sur des femelles singes gravides auxquelles des doses thérapeutiques ont été administrées par voie intraveineuse. Le rapport taux sériques maternels/taux sériques fœtaux était de 4 à 1.

Jeunes animaux

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canal artériel de bébés rats nés proches du terme, de fœtus de rats proches du terme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal en vasoconstriction induite par l’indométacine ont été étudiés par administration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et d’indométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour 19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dose-dépendante du canal artériel fœtal et post-natal en vasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque l’injection a été faite immédiatement après la naissance plutôt qu’une heure après la naissance. De plus, l’étude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des bébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide lactique, glucose anhydre, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

MILRINONE CARINOPHARM n’est pas compatible avec le furosémide et le bumétanide, et ne doit pas être dilué avec des solutions de bicarbonate de sodium.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture ou dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Ampoule de 10 mL en verre transparent de type I, munie d’un O.P.C.

Boîte de 5 ou de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La milrinone est compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5 %.

MILRINONE CARINOPHARM, avant et après dilution, est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

Ce médicament doit être examiné visuellement avant son administration. Ne pas utiliser la solution si elle présente des particules ou une décoloration (voir également rubrique 4.2).

Elimination des déchets :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CARINOPHARM GMBH

BAHNHOFSTRASSE 18

D-31008 ELZE

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 587 175 1 2 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 5.

· 34009 587 176 8 0 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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