ANSM - Mis à jour le : 19/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYCOPHENOLATE MOFETIL EG 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mycophénolate mofétil......................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur lavande, gravé « APO » sur une face et « MYC500 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYCOPHENOLATE MOFETIL EG est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La mise en œuvre et le suivi du traitement par mycophénolate mofétil doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe rénale. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans)

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de mycophénolate mofétil ne doivent être prescrits qu'aux patients ayant une surface corporelle supérieure à 1,5 m2 à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l’adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique (âgés de moins de 2 ans)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes:

Le mycophénolate mofétil par voie IV doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières :

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet:

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Mode d’administration

Administration par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas écraser les comprimés de mycophénolate mofétil.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).

· Un traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes allaitantes (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B ou d’une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez les patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage de mycophénolate mofétil à un immunosuppresseur alternatif a entraîné le retour à la normal des niveaux sériques d'IgG. Les immunoglobulines sériques des patients sous mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes doivent être mesurées. En cas d’hypogammaglobulinémie soutenue et cliniquement pertinente, une action clinique appropriée doit être envisagée en tenant compte des effets cytostatiques puissants que l'acide mycophénolique a sur les lymphocytes T et B. L'acide mycophénolique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, par conséquent une augmentation de la sévérité de COVID-19 peut se produire, et une action clinique appropriée doit être envisagée.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage de mycophénolate mofétil à un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Il y a également eu des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains ont été fatals (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, soient étudiés.

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infections virales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois le second et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires neutrophiles <1,3 x 103/microlitre) il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par le mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le traitement par mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation. Le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que les syndromes de Lesch-Nyhan et de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que la cholestyramine, doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45- 49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en oeuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtal au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procéer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l’aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Anti-acides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition au MPA a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la Ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

+ Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30%. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’UGT1A9.

La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d’évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que la co-administration de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraîne des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues, comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir rubrique 5.2).

+ Rifampicine:

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Par conséquent lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante, il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique.

+ Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de l'ASC0-12 h du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque du mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus

Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été affectées de manière significative par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus.

Cependant, chez les patients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Autres interactions

La co-administration de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG et entrainer une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la une sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivant

Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse immune aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate mofétil. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33% chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées à Mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

· Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

· Malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie de l’œsophage) ;

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

· Microphtalmie ;

· Kyste congénital du plexus choroïde ;

· Agénésie du septum pellucidum ;

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Hommes

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossesses issues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Allaitement

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'1 an mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à CMV et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Population pédiatrique

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.

Patients âgés

Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous:

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à < 1/1,000); très rare (< 1/10,000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Note: Lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; en ce qui concerne la transplantation cardiaque, 289 patients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g de mycophénolate mofétil IV avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observés depuis la commercialisation:

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observés lors d'études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.

Affections gastro-intestinales

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus, (≥1/100 à <1/10), pancréatite, (≥1/100 à <1/10) et des cas d'atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Des cas d'agranulocytoses (≥1/1000 à <1/100) et de neutropénies ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou «left shift») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales:

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des rapports de bronchectasie chez les enfants et les adultes (fréquence inconnue) ont également été rapportés.

Affections du système immunitaire:

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs (fréquence inconnue).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS, code ATC : L04AA06.

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo de la synthèse des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes T et B est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et complète puis est transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil par voie intraveineuse. L'alimentation n'a aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments.

Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6 à 12 heures après l'administration du médicament des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase (isoforme UGT1A9) en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Élimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose administrée). Une dose de mycophénolate mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 microgrammes/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voir section 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/ 1,73 m2) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC(0-12 h) moyenne du MPA était comparable à celle de patients transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. L'ASC(0-12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé (65 ans ou plus) n'ont pas été totalement évalués.

Patients sous contraceptifs oraux

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles étaient administrés simultanément du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée lors des études animales d'oncogénèse a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle à la dose recommandée de 3 g /jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle chez les patients transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été constaté chez les femelles de première génération ni à la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique à ces doses était environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Se reporter à la rubrique 4.6.

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effets digestifs et rénaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Le profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal semble correspondre aux effets indésirables observés lors des essais cliniques humains. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Opadry violet 20B50135IH [hypromellose 3cP (E464), hydroxypropylcellulose (E643), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hypromellose 50cP (E464), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172)].

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes : 3 ans.

Flacon : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

50, 150 ou 250 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

50 ou 100 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Etant donné qu'il a été démontré que le mycophénolate mofétil a des effets tératogènes sur les rats et les lapins, les comprimés de mycophénolate mofétil ne devront pas être écrasés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 494 663 6 8: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 494 664 2 9: 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 494 665 9 7: 50 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 494 666 5 8: 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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