ANSM - Mis à jour le : 25/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARBOPLATINE TEVA 10 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carboplatine ......................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale.

· Carcinome bronchique à petites cellules.

· Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Monochimiothérapie

La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non pré-traités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de 400 mg/m², injectés par perfusion intraveineuse de 15 à 60 min. Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm³ et le nombre de plaquettes à 100 000/mm³.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale est recommandée chez les malades présentant des facteurs de risque tels qu'une chimiothérapie antérieure ou un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky inférieur à 80).

Les modifications éventuelles de posologie lors des cures suivantes seront déterminées par la surveillance hebdomadaire des paramètres hématologiques (nadir hématologique).

Traitement en association

L’utilisation optimale du carboplatine avec d’autres agents myélosuppresseurs nécessite des ajustements posologiques en fonction du protocole thérapeutique et du calendrier adoptés.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min sont exposés à un risque plus élevé de myélosuppression sévère. La fréquence des leucopénies, neutropénies ou thrombocytopénies sévères a pu être maintenue à environ 25% en suivant les recommandations posologiques ci-dessous :

Clairance initiale de la créatinine	Dose initiale (jour 1)
41-59 mL/min.	250 mg/m2
16-40 mL/min.	200 mg/m2

Les données concernant l'utilisation du carboplatine injectable chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 15 mL/min sont insuffisantes pour établir une recommandation de traitement.

Toutes les recommandations posologiques mentionnées ci-dessus s'appliquent à la première cure de traitement. Les posologies suivantes devront être ajustées en fonction de la tolérance du patient au traitement et du degré acceptable de myélosuppression.

Autres méthodes de détermination de posologie (en mono ou polychimiothérapie, y compris dans le cas d'insuffisance rénale)

L'adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi être approchée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d'Egorin.

· La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire (GFR en mL/min.) et de l'aire sous la courbe (AUC en mg/mL x min.) :

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale en mg, et non en mg/m2).

La méthode de référence pour déterminer le débit de filtration glomérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l'EDTA marqué au chrome 51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En pratique, on estime que le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine (Clcr), elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe qui tient compte de l'âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique (Pcr) :

GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et du protocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou en association :

AUC cible	Chimiothérapie envisagée	Traitement antérieur
6 - 8 mg/mL x min.	Carboplatine en monothérapie	Patient non pré-traité
4 - 6 mg/mL x min.	Carboplatine en monothérapie	Patient pré-traité
4 - 6 mg/mL x min.	Carboplatine en association	Patient non pré-traité

Remarque : les valeurs d'AUC ont été validées pour le carboplatine en association avec le cyclophosphamide chez les patients non pré-traités et avec l'étoposide chez les patients pré-traités et non pré-traités.

· La formule d'Egorin calcule la dose totale en mg/m² :

Patient non pré-traité par chimiothérapie :

Patient pré-traité par chimiothérapie :

Patients âgés

Chez les patients de plus de 65 ans, un ajustement posologique du carboplatine est nécessaire au cours de la première cure et lors des cures suivantes.

Population pédiatrique

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommander une posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Mode d’administration

Voie d'administration : perfusion intraveineuse exclusivement.

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quels à la concentration de 10 mg/mL en dérivation d'une perfusion de solution de glucose à 5 %. Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l'aide d'une solution de glucose à 5%, jusqu'à une concentration minimale de 0,5 mg/mL. Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion de carboplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5 %.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Remarque :

Aucun des composants nécessaires à l'administration intraveineuse par perfusion du carboplatine (aiguilles ou les kits d’administration IV) ne doit contenir en totalité ou en partie de l'aluminium. En effet, une interaction entre l'aluminium et le carboplatine peut être à l’origine d'un précipité et/ou d’une perte d’efficacité.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min, sauf si le médecin et le patient, jugent que les bénéfices possibles du traitement soient supérieurs aux risques).

· Myélosuppression sévère.

· Tumeurs hémorragiques.

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

· Grossesse, sauf en cas d’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les injections de carboplatine ne doivent être pratiquées que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie anticancéreuse. Des numérations sanguines ainsi que des explorations fonctionnelles hépatiques et rénales doivent être effectuées régulièrement; et le carboplatine doit être arrêté si une dépression médullaire anormale ou une anomalie de la fonction rénale ou hépatique survient.

Toxicité hématologique

Les leucopénies, neutropénies, et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et dose-limitantes. Les paramètres hématologiques doivent être fréquemment contrôlés avant chaque cure et dans l'intervalle des cycles ; et en cas de toxicité, jusqu’à ce que le rétablissement soit atteint.

Le nadir moyen de la leucopénie se situe au 21e jour chez les patients recevant le carboplatine en injection, et au 15e jour chez les patients recevant une injection de carboplatine associée à d’autres agents de chimiothérapie. Celui de la thrombopénie se situe au 15e jour (entre le 14e et le 21e) après le traitement. En général, les cures uniques d’administrations intermittentes de carboplatine par injection ne doivent pas être répétées jusqu'à ce que les taux de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes soient revenus à la normale. Le traitement ne doit pas être répété moins de 4 semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit d'au moins 2000 cellules/mm³ et que le nombre de plaquettes soit d'au moins 100 000 cellules /mm³.

L'anémie est fréquente et cumulative, et nécessite dans de très rares cas une transfusion.

L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal.

La gravité de la myélosuppression est augmentée chez les patients ayant reçu au préalable un traitement (en particulier avec le cisplatine) et/ou présentant une anomalie de la fonction rénale. Chez ces patients, les doses initiales de carboplatine à injecter devraient être réduites de manière appropriée (voir rubrique 4.2); et les effets doivent être surveillés attentivement, par de fréquentes numérations sanguines entre les différentes cures. L’injection de carboplatine en association avec d'autres agents myélosuppresseurs doit être envisagée avec beaucoup de prudence en respectant les doses et les intervalles de temps, afin de minimiser les effets cumulatifs des molécules.

Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients souffrant d’une myélosuppression sévère et persistante sont à risque élevé de complications infectieuses, pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces événements survient, le traitement par carboplatine doit être interrompu et une adaptation posologique ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

Syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet indésirable menaçant le pronostic vital. Le carboplatine doit être interrompu dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, comme une chute brutale de l'hémoglobine associée à une thrombopénie, une élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine, ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et une dialyse peut s’avérer nécessaire.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec d'autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques, apparaissant le plus souvent pendant la perfusion, peuvent se produire, et nécessiter l'arrêt de la perfusion, ainsi qu’un traitement symptomatique approprié. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les organoplatines (voir la section 4.3 et rubrique 4.8).

Des cas de réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis (spasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportés.

Toxicité rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l'effet du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé, dure plus longtemps que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une précaution particulière (voir rubrique 4.2).

Neurotoxicité

Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralement fréquente et modérée, limitée à des paresthésies et à une diminution des réflexes ostéotendineux, sa fréquence est augmentée chez les patients de plus de 65 ans, et/ou ayant été traités au préalable par cisplatine. Une surveillance neurologique régulière est recommandée.

Des troubles visuels, et notamment une perte de la vision, ont été rapportés après utilisation de carboplatine en injection, à des doses supérieures à celles recommandées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La vision semble se rétablir totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l'arrêt de ces doses élevées.

Population âgée

Dans les études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par du carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. Parce que la fonction rénale est souvent diminuée chez le sujet âgé, celle-ci doit être évaluée pour déterminer la posologie (voir rubrique 4.2).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant du carboplatine associé à une chimiothérapie. Le SLPR est une maladie neurologique rare, réversible à l'arrêt du traitement, d’évolution rapide, pouvant se manifester par des crises convulsives, une hypertension, des céphalées, de la confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR est confirmé par l’imagerie cérébrale, de préférence l'IRM (imagerie par résonance magnétique).

Maladie veino-occlusive hépatique

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation de carboplatine seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Autres

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours du traitement par carboplatine. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Des cas de perte auditive d’apparition tardive ont été rapportés dans la population pédiatrique. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés mais la réponse à ces vaccins peut être plus faible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, une interaction est possible entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs

(Ciclosporine et par extension tacrolimus et sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Aminosides

L’utilisation concomitante de carboplatine avec les antibiotiques de la famille des aminosides doit être prise en compte en raison de la néphrotoxicité et l’ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Diurétiques de l’anse

L’utilisation concomitante de carboplatine avec les diurétiques de l’anse devrait être prise en considération en raison de la néphrotoxicité et l’ototoxicité cumulées.

Autres médicaments néphrotoxiques (i.e. : produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus)

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Autres médicaments ototoxiques (i.e. : les glycopeptides tels que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et les diurétiques de l’anse)

Majoration de l’ototoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les femmes et les hommes

En raison du potentiel génotoxique du carboplatine, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le carboplatine et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Il est conseillé aux hommes d'utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement par carboplatine et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de carboplatine chez la femme enceinte. Le carboplatine a été révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant ce médicament au cours de l'organogenèse.

CARBOPLATINE TEVA est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf en cas d’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.3). . Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte au cours de la prise de ce médicament, elle doit être informée du risque possible pour le fœtus.

Allaitement

Le carboplatine est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, si un traitement par carboplatine est nécessaire, l’allaitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3)

Fertilité

Une suppression gonadique entraînant une aménorrhée ou azoospermie peut survenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose ainsi qu’à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prédiction du degré d’altération des fonctions testiculaires ou ovariennes est compliquée lors l’utilisation combinée de plusieurs agents antinéoplasiques; ce qui rend difficile l’évaluation des effets de chaque agent pris individuellement.

Il est recommandé aux hommes sexuellement matures traités par carboplatine de s’informer sur les modalités de conservation du sperme avant d’initier une chimiothérapie, en raison de la possible irréversibilité de leur infertilité, suite à la thérapie par carboplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur la capacité à conduire des véhicules et utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, le carboplatine peut engendrer des nausées, des vomissements, des troubles de la vision ainsi qu’une ototoxicité; par conséquent, les patients doivent être avertis de l’impact potentiel de ces évènements sur leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du Carboplatine en monothérapie aux doses recommandées et à partir des données de post-commercialisation.Cette liste d’effets indésirables est présentée par système organe classe, par terminologie des effets indésirables (MedRA preferred term), en utilisant les catégories de fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), et indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Système Organe Classe	Fréquence	Terminologie MedDRA
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (inclus kystes et polypes).	Indéterminé	Tumeurs malignes secondaires liées au traitement de chimiothérapie
Infections et infestations	Fréquent	Infections*
	Indéterminé	Pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie
	Fréquent	Hémorragie*
	Indéterminé	Insuffisance médullaire, neutropénie fébrile, syndrome hémolytique et urémique
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité, réactions de type anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Indéterminé	Déshydratation, anorexie, hyponatrémie, syndrome de lyse tumorale
Affections du système nerveux	Fréquent	Neuropathie périphérique, paresthésie, diminution des réflexes ostéo-tendineux, troubles sensoriels, dysgueusies
	Indéterminé	Accident vasculaire-cérébral* Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)#
Affections oculaires	Fréquent	Troubles visuels Rares cas de perte de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Fréquent	Ototoxicité
Affections cardiaques	Fréquent	Affections cardio-vasculaires*
	Indéterminé	Insuffisance cardiaque*, syndrome de Kounis
Affections vasculaires	Indéterminé	Embolie*, hypertension, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Affections respiratoires, maladie pulmonaire interstitielle, bronchospasme
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Vomissements, nausées, douleurs abdominales
	Fréquent	Diarrhée, constipation, troubles des muqueuses
	Indéterminé	Stomatite, pancréatite#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie, affections cutanées
	Indéterminé	Urticaire, rash, érythème, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Troubles musculo-squelettiques
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Troubles uro-génitaux
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Asthénie
	Indéterminé	Nécrose, extravasation, érythème au niveau du site d’injection, (réaction au site d’injection), malaise
Investigations	Très fréquent	Diminution de la clairance rénale de la créatinine, augmentation de l’urémie, augmentation des phosphatases alkalines, augmentation des ASAT, anomalie de la fonction hépatique. Diminution des taux de sodium, potassium, calcium et magnésium sériques.
	Fréquent	Augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de l’acide urique

* Mortel dans <1% des cas, les événements cardiovasculaires mortels dans <1% des cas incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculaires cérébraux combinés. # basé sur l’expérience post marketing

Hématologiques

La myélosuppression est la toxicité limitant la dose du cytotoxique en injection. Chez les patients dont les constantes biologiques de base sont normales, il a été observé une thrombopénie avec un taux de plaquettes inférieur à 50 000/mm³ chez 25% des patients, une neutropénie avec un taux de granulocytes inférieur à 1000/mm³ chez 18% des patients et une leucopénie avec un taux de globules blancs inférieurs à 2000/mm³ chez 14% des patients. Le nadir apparaît habituellement au 21^ème jour. La myélosuppression peut être aggravée par l’association de carboplatine avec d'autres composés myélosuppresseurs, ou d’autres formes de traitements.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, en particulier ceux ayant été prétraités par la cisplatine, et chez les patients insuffisants rénaux. Des patients présentant un mauvais état général ont également présenté une aggravation de la leucopénie et de la thrombocytopénie. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont donné lieu à des complications infectieuses et hémorragiques, chez respectivement 4% et 5% des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Ces complications ont été fatales chez moins de 1% de ces patients.

Une anémie avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL a été observée chez 15 % des patients présentant des constantes biologiques de base normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition au carboplatine.

Gastro-intestinaux

Des vomissements se produisent chez 65% des patients, et sont sévères pour un tiers d’entre eux. Des nausées se produisent pour 15% de plus. Les patients préalablement traités (en particulier avec le cisplatine) ont semblé être plus sujets aux vomissements. Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et sont généralement contrôlés ou prévenus par un traitement anti-émétique. Les vomissements sont plus fréquents lorsque l'injection de carboplatine est administrée en association avec d'autres produits émétisants.

Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à des douleurs chez 8 % des malades, à des diarrhées et une constipation chez 6 % des malades.

Neurologiques

Des neuropathies périphériques (principalement des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux) s'observent chez 4 % des patients après injection de carboplatine. Les patients de plus de 65 ans et les patients déjà traités par cisplatine, ainsi que ceux recevant un traitement prolongé par injection de cisplatine, sont plus à risque.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles de la vision, troubles du goût (dysgueusie)) ont été rapportés chez 1 % des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant une injection de carboplatine en association. Cette augmentation peut également être liée à l'exposition cumulée plus longue.

Ototoxicité

A l'audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz) dans une série d’évaluations audiométriques chez 15 % des malades. De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

De telles anomalies, lorsqu'elles sont le fait d'un traitement antérieur par le cisplatine, peuvent s'aggraver chez les malades ayant reçu le carboplatine en seconde intention.

Rénaux

Lorsque le carboplatine est administré aux doses habituelles, malgré l’absence d’un grand volume de fluide hydratant et/ou de diurèse forcée, le développement d’une anomalie de la fonction rénale a été peu fréquemment rapporté. L’augmentation de la créatininémie a été observée chez 6% des patients, l’augmentation de l’urémie chez 14% des patients, et l’augmentation de l'acide urique chez 5% des patients. Ces élévations des paramètres biologiques sont généralement bénignes et réversibles pour la moitié des patients environ. La clairance rénale de la créatinine s'est avérée être le paramètre le plus sensible à la mesure de la fonction rénale chez les patients recevant des injections de carboplatine. Parmi les patients ayant une clairance rénale de base de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min, une diminution de la clairance de la créatinine au cours du traitement par injection de carboplatine a été observée chez 27% d’entre eux.

Electrolytes

Des diminutions de concentration sérique en sodium, potassium, calcium, et magnésium se sont produites chez respectivement 29%, 20%, 22%, et 29% des patients. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les déficits électrolytiques sont mineurs et évoluent sans symptômes cliniques.

Hépatiques

Une modification de la fonction hépatique chez les patients présentant des valeurs de base normales a été observée, comprenant une augmentation de la bilirubine totale chez 5%, une augmentation des transaminases chez 15%, ainsi qu’une augmentation des phosphatases alcalines chez 24% d’entre eux. Ces modifications ont été généralement bénignes et réversibles pour environ la moitié des patients. Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées de carboplatine en injection, ainsi qu’une transplantation de moelle osseuse autologue, une forte augmentation des paramètres de la fonction hépatique s'est produite.

Des cas d’hépatites aiguës fulminantes nécrotiques sont survenus après administration de fortes doses de carboplatine.

Réactions allergiques

Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir dans les minutes suivant l'injection du produit: œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme.

Autres effets indésirables

Des tumeurs malignes secondaires aigues après des polythérapies de cytostatiques contenants de la carboplatine ont été rapportées.

Alopécie, fièvre et frissons, inflammation des muqueuses, asthénie, malaise ainsi qu’une dysgueusie ont parfois été observés.

Dans des cas isolés, un syndrome hémolytique et urémique s'est produit.

Des cas isolés d'incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie), ainsi que des cas isolés d'accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Des cas d'hypertension ont été rapportés.

Réactions locales

Des réactions au site d'injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose dans le cadre de l'extravasation) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas d’antidote connu à un surdosage de carboplatine en injection. En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient liés à la myélosuppression, à une anomalie des fonctions hépatique, rénale ou auditive. Il faut donc surveiller de façon stricte les fonctions hématologiques, rénales et auditives afin de guider la thérapeutique symptomatique.

Une diminution de la vision, a été observée avec des doses administrées supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, code ATC : L01XA02.

Le Carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.

Le Carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après l'injection d'une dose de Carboplatine variant de 300 à 500 mg/m² chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min., on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de Carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.

Après administration de Carboplatine (300 à 500 mg/m²), les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de Carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l'administration de Carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le Carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total.

95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25^ème heure.

Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le Carboplatine présente une incompatibilité physique avec tout matériel d'injection intraveineuse contenant de l'aluminium (voir rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois la stabilité de la solution a été démontrée : 8 heures à une température inférieure à 25°C après dilution dans une solution :

· de glucose à 5 %

· de chlorure de sodium 0,9 %

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

5, 15, 45 ou 60 mL en flacon verre brun (type I) avec bouchon à base d'élastomère téfloné. Boîte de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 561 840 8 8 : 5 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 841 4 9 : 5 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 842 0 0 : 5 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 561 843 7 8 : 15 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 844 3 9 : 15 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 846 6 8 : 15 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 561 847 2 9 : 45 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 561 848 9 7 : 45 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 561 849 5 8 : 45 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 565 352 8 6 : 60 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 565 353 4 7 : 60 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 565 312 6 4 : 60 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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