Résumé des caractéristiques du produit - ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable

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	ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 21/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Le flacon de 10 ml de solution injectable contient 100 mg de chlorhydrate d’esmolol.

1 ml de solution aqueuse contient 10 mg de chlorhydrate d’esmolol (10 mg/ml).

Excipients : ce médicament contient environ 0,34 mmol (ou 7,88 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore.

La solution a un pH compris entre 4,5 et 5,5 et une osmolarité d'environ 140 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESMOCARD 100 mg/10 ml est indiqué en cas de tachycardie supraventriculaire (hors cas de syndromes de pré-excitation), en période péri et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d'obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire et dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

ESMOCARD 100 mg/10 ml est également indiqué en cas de tachycardie et d'hypertension artérielle en période péri-opératoire et en cas de tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

ESMOCARD 100 mg/10 ml n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

ESMOCARD 100 mg/10 ml n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La solution injectable ESMOCARD 100 mg/10 ml en flacon de 10 ml est une solution limpide et incolore prête à l’emploi pour une administration en intraveineuse. La concentration de ce produit est de 10 mg/ml de chlorhydrate d’esmolol.

Posologie

Tachyarythmie supraventriculaire

La posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être adaptée à chaque patient. Chaque palier est constitué d’une dose de charge suivie d’une dose d’entretien.

La dose d’entretien efficace d’ESMOCARD 100 mg/10 ml est comprise entre 50 et 200 microgrammes/kg/minute, bien que des doses jusqu’à 300 microgrammes/kg/minute aient été utilisées. Chez quelques patients la dose de 25 microgrammes/kg/minute s’est avérée efficace.

Schéma posologique pour l’initiation et l’entretien du traitement

Dose de charge de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute, PUIS 50 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes
	Réponse adéquate Dose d’entretien de 50 microgrammes/kg/min
Réponse insuffisante au bout de 5 minutes Nouvelle dose de charge de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute Augmentation de la dose d’entretien à 100 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes
	Réponse adéquate Dose d’entretien de 100 microgrammes/kg/min
Réponse insuffisante au bout de 5 minutes Nouvelle dose de charge de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute Augmentation de la dose d’entretien à 150 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes
	Réponse adéquate Dose d’entretien de 150 microgrammes/kg/min
Réponse insuffisante Nouvelle dose de charge de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute Augmentation de la dose d’entretien à 200 microgrammes/kg/min et maintenir

Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien de 50 microgrammes/kg/min à 25 microgrammes/kg/min voire moins. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à 10 minutes.

NB : Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé pour des doses d'entretien dépassant 200 microgrammes/kg/min. De plus, la tolérance des doses supérieures à 300 microgrammes/kg/min n'a fait l'objet d'aucune étude.

En cas de survenue d’un effet indésirable, la posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peut être réduite ou son administration interrompue. Les effets pharmacologiques indésirables devraient disparaître dans un délai de 30 minutes.

En cas de réaction locale au niveau du site de perfusion, il convient d’utiliser un autre site de perfusion et de veiller à éviter l’extravasation.

L’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml sur une période supérieure à 24 heures n’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie. Les durées de perfusion supérieures à 24 heures doivent être utilisées avec précaution.

Table de posologie : microgrammes/kg/min ® ml/min (esmolol à 10 mg/ml)
Poids du patient	Dose de charge de 500 μg/kg/min en 1 minute	Dose d’entretien
		50 μg/kg/min			100 μg/kg/min	150 μg/kg/min		200 μg/kg/min		250 μg/kg/min		300 μg/kg/min
Kg	ml/min	ml/min			ml/min	ml/min		ml/min		ml/min		ml/min
40	2	0,2			0,4	0,6		0,8		1		1,2
45	2,25	0,225			0,45	0,675		0,9		1,125		1,35
50	2,5	0,25			0,5	0,75		1		1,25		1,5
55	2,75	0,275			0,55	0,825		1,1		1,375		1,65
60	3	0,3			0,6	0,9		1,2		1,5		1,8
65	3,25	0,325			0,65	0,975		1,3		1,625		1,95
70	3,5	0,35			0,7	1,05		1,4		1,75		2,1
75	3,75	0,375			0,75	1,125		1,5		1,875		2,25
80	4	0,4			0,8	1,2		1,6		2		2,4
85	4,25	0,425			0,85	1,275		1,7		2,125		2,55
90	4,5	0,45			0,9	1,35		1,8		2,25		2,7
95	4,75	0,475			0,95	1,425		1,9		2,375		2,85
100	5	0,5			1	1,5		2		2,5		3
105	5,25	0,525			1,05	1,575		2,1		2,625		3,15
110	5,5	0,55			1,1	1,65		2,2		2,75		3,3
115	5,75	0,575			1,15	1,725		2,3		2,875		3,45
120	6	0,6			1,2	1,8		2,4		3		3,6
Table de posologie : microgrammes/kg/min ® ml/heure (esmolol à 10 mg/ml)
Poids du patient	Dose de charge de 500 μg/kg/min en 1 minute		Dose d’entretien
			50 μg/kg/min	100 μg/kg/min			150 μg/kg/min		200 μg/kg/min		250 μg/kg/min		300 μg/kg/min
Kg	ml/heure		ml/heure	ml/heure			ml/heure		ml/heure		ml/heure		ml/heure
40	120		12	24			36		48		60		72
45	135		13,5	27			40,5		54		67,5		81
50	150		15	30			45		60		75		90
55	165		16,5	33			49,5		66		82,5		99
60	180		18	36			54		72		90		108
65	195		19,5	39			58,5		78		97,5		117
70	210		21	42			63		84		105		126
75	225		22,5	45			67,5		90		112,5		135
80	240		24	48			72		96		120		144
85	255		25,5	51			76,5		102		127,5		153
90	270		27	54			81		108		135		162
95	285		28,5	57			85,5		114		142,5		171
100	300		30	60			90		120		150		180
105	315		31,5	63			94,5		126		157,5		189
110	330		33	66			99		132		165		198
115	345		34,5	69			103,5		138		172,5		207
120	360		36	72			108		144		180		216

On ignore si l’arrêt brusque de l’esmolol entraîne des symptômes de sevrage tels que ceux qui peuvent être observés lors de l’arrêt brusque d’un traitement chronique par les bêta-bloquants chez des patients coronariens. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'arrêt brusque de l’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml chez des patients coronariens.

Tachycardie et hypertension en période péri-opératoire

Pour les tachycardies et l’hypertension artérielle en période péri-opératoire, les schémas posologiques peuvent varier comme suit :

a) Pour un traitement per-opératoire, pendant l'anesthésie, quand un contrôle immédiat est nécessaire :

· injection IV d’une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en 15 à 30 secondes, suivie d’une perfusion de 150 microgrammes/kg/min, qui peut être augmentée jusqu'à 300 microgrammes/kg/mn.

b) Lors du réveil anesthésique

· perfusion d’une dose de 500 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes suivie d’une perfusion à la dose de 300 microgrammes/kg/mn.

c) En période post-opératoire, quand une augmentation progressive de la posologie est possible

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgrammes/kg/min en 1 minute au début de chaque palier afin d'obtenir une action rapide, puis utiliser une dose d’entretien progressive de 50, 100, 150, 200, 250 et 300 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes jusqu'à obtention de l’effet thérapeutique recherché.

Remplacement d’ESMOCARD 100 mg/10 ml par d’autres médicaments

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu’un état clinique stable sont atteints chez le patient, le relais par d’autres médicaments (ex : anti-arythmiques ou inhibiteurs calciques) peut être envisagé.

Réduction de la posologie : Lorsqu’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être remplacé par d’autres médicaments, le médecin devra attentivement se référer aux instructions sur l’étiquetage du produit choisi et réduire la posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml comme suit :

· 1) Dans la première heure suivant l’administration de la première dose de l’autre médicament, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusion d’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

· 2) Après l’administration de la deuxième dose de l’autre médicament, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquence cardiaque est maintenue constante pendant la première heure, arrêter la perfusion d’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Information de posologie complémentaire : Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien à 12,5 - 25 microgrammes/kg/min. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à 10 minutes.

Le traitement par ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être interrompu lorsque la fréquence cardiaque ou la pression artérielle approchent rapidement ou dépassent une limite de sécurité, puis repris sans dose de charge à une dose inférieure dès que la fréquence cardiaque ou la pression artérielle sont revenues à un niveau acceptable.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés doivent être traités avec prudence, en commençant par une dose plus faible. Aucune étude n’a été réalisée spécifiquement chez le sujet âgé. Néanmoins, l’analyse des données recueillies chez 252 patients de plus de 65 ans n’a pas mis en évidence de modification des effets pharmacodynamiques en comparaison avec des patients de moins de 65 ans.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, il conviendra de faire preuve de prudence lors de l’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml par perfusion, en raison de l’élimination rénale du métabolite acide inchangé d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. L’élimination du métabolite acide est considérablement réduite chez les patients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vie d’élimination étant décuplée par rapport à la normale et les concentrations plasmatiques étant considérablement augmentées.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'est nécessaire en raison du rôle majeur joué par les estérases érythrocytaires dans le métabolisme d’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité d’ESMOCARD 100 mg/10 ml n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

En conséquence, ESMOCARD 100 mg/10 ml n’est pas indiqué pour l’utilisation dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.1).

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (en l’absence de stimulateur cardiaque), bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Administration concomitante ou récente de vérapamil par voie intraveineuse. ESMOCARD 100 mg/10 ml ne doit pas être administré dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil (voir rubrique 4.5) ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Il est conseillé de surveiller continuellement la pression artérielle et l'ECG chez tous les patients traités par l'esmolol. En cas d'épisode hypotensif, le débit de la perfusion devra être ralenti et, si nécessaire, interrompu.

ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires en cas d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantes ou certaines d’entre elles : résistances périphériques, remplissage ventriculaire, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde. Malgré la rapidité du début et de l’arrêt des effets d’ESMOCARD 100 mg/10 ml, de graves réactions peuvent se produire, y compris une perte de conscience, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque. Plusieurs cas de décès ont été rapportés chez des patients aux situations cliniques complexes pour lesquels ESMOCARD 100 mg/10 ml avait été utilisé pour contrôler la fréquence ventriculaire.

L’effet secondaire le plus fréquemment observé est l’hypotension, qui est liée à la dose, mais qui peut survenir à n’importe quelle dose. Il peut être grave. En cas d’épisode hypotensif, le débit de la perfusion devra être diminué et, si nécessaire, interrompu. L’hypotension est habituellement réversible (dans les 30 minutes suivant l’arrêt de l’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml). Dans certains cas, des interventions supplémentaires peuvent être nécessaires pour rétablir la pression artérielle. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant la titration et pendant la perfusion d’entretien.

Une bradycardie, y compris une bradycardie grave et un arrêt cardiaque s’est produite lors de l’utilisation d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients ayant un rythme cardiaque bas avant le traitement et seulement lorsque les avantages potentiels sont considérés comme l’emportant sur le risque.

ESMOCARD 100 mg/10 ml est contre-indiqué chez les patients atteints de bradycardie sinusale sévère préexistante (voir rubrique 4.3). Si la fréquence cardiaque devient inférieure à 50 – 55 battements par minute au repos et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou l’administration stoppée.

Il est recommandé d’arrêter progressivement la perfusion en raison du risque de tachycardie par effet rebond.

Les sujets âgés doivent être traités avec précaution, en débutant avec une posologie plus faible, mais la tolérance est généralement bonne chez les sujets âgés.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour maintenir la fonction circulatoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’action des bêta-bloquants risque de diminuer davantage la contractilité myocardique et d’aggraver l’insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocarde par des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfois entraîner une insuffisance cardiaque.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’EMOCARD 100 mg/10 ml chez des patients dont la fonction cardiaque est compromise. Au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, il conviendra d’interrompre le traitement par ESMOCARD 100 mg/10 ml. Bien que l’interruption du traitement puisse être suffisante en raison de la courte demi-vie d’élimination d’ESMOCARD 100 mg/10 ml, un traitement spécifique peut également être envisagé (voir rubrique 4.9). ESMOCARD 100 mg/10 ml est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée (voir rubrique 4.3).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré ou d’autres troubles de la conduction cardiaque (voir rubrique 4.3).

ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec prudence et seulement après un prétraitement avec des inhibiteurs des récepteurs alpha chez les patients atteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

La prudence est de mise lorsque ESMOCARD 100 mg/10 ml est utilisé pour traiter l’hypertension après une hypothermie induite.

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relative et de la possibilité d’adaptation de la posologie, ESMOCARD 100 mg/10 ml devra être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies bronchospastiques. Néanmoins, la sélectivité bêta-1 n’étant pas absolue, la dose d’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être ajustée avec prudence pour obtenir la plus faible dose efficace possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doit être administré si nécessaire.

Chez un patient déjà traité par un agoniste bêta-2, il peut être nécessaire d’en revoir la dose.

ESMOCARD 100 mg/10 ml devra être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de respiration sifflante ou d’asthme.

Précautions

Utiliser ESMOCARD 100 mg/10 ml avec prudence chez les patients diabétiques ou en cas de soupçon d’hypoglycémie. La gravité de l’hypoglycémie est moins importante que celle constatée avec des β-bloquants moins cardio-sélectifs. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie.

Cependant, les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas être affectés. L’utilisation concomitante de bêta-bloquants et d’agents antidiabétiques peut augmenter l’effet des agents antidiabétiques (baisse de la glycémie) (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de concentration de 20 mg/ml a été associée à une irritation veineuse importante et à une thrombophlébite chez l’animal et chez l’homme. L’extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une réaction locale sévère voire une nécrose cutanée.

Des réactions au niveau du site de perfusion ont été observées lors de l’utilisation de concentrations de 10 mg/ml. Les perfusions dans des petites veines ou avec des aiguilles à ailettes doivent être évitées.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patients et les β-bloquants bêta 1 sélectifs seront administrés avec la plus grande prudence.

Chez les patients hypovolémiques, ESMOCARD 100 mg/10 ml peut entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’un collapsus circulatoire. C’est pourquoi ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec précaution chez de tels patients.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuvent aggraver ces troubles.

Certains bêta-bloquants, en particulier ceux administrés par voie intraveineuse, y compris ESMOCARD 100 mg/10 ml, ont été associés à une augmentation des taux de potassium sérique et à l’hyperkaliémie. Le risque est accru chez les patients présentant des facteurs de risque comme l’insuffisance rénale et ceux en hémodialyse.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants ont été associés au développement du psoriasis ou à des éruptions psoriasiformes et à une aggravation du psoriasis. Chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’après une évaluation attentive des avantages potentiels et des risques.

Les bêta-bloquants, comme le propranolol et le métoprolol, peuvent masquer certains signes cliniques d’hyperthyroïdie (comme la tachycardie). L’arrêt soudain du traitement par bêta-bloquants chez les patients à risque ou soupçonnés de développer une thyrotoxicose peut précipiter la tempête thyroïdienne et ces patients doivent être surveillés de près.

Utilisation dans la population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité d’ESMOCARD 100 mg/10 ml chez les enfants n'ont pas été établies.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon c.à-d. qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il faut toujours faire preuve de prudence lorsque ESMOCARD 100 mg/10 ml est utilisé avec d’autres agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments qui peuvent causer une hypotension ou une bradycardie : les effets d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peuvent être renforcés ou les effets secondaires de l’hypotension ou de la bradycardie peuvent être exacerbés.

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure, le diltiazem ont un effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. Ne pas administrer cette thérapie combinée aux patients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter par ESMOCARD 100 mg/10 ml dans les 48 heures qui suivent l'arrêt du vérapamil (voir rubrique 4.3).

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (par exemple, la nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et recevant un inhibiteur calcique, le traitement avec les agents bêtabloquants peut conduire à une insuffisance cardiaque. Une adaptation de la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L'administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec des agents anti-arythmiques de classe I par exemple : disopyramide, quinidine) ainsi que l'amiodarone peut avoir un effet potentialisant sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire un effet inotrope négatif.

L'administration d'ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec l’insuline ou des antidiabétiques oraux peut intensifier l’hypoglycémie (en particulier les β-bloquants non sélectifs). Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie, mais d'autres signes comme les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas être masqués.

Médicaments anesthésiques

Si le statut volémique du patient est incertain ou si des médicaments antihypertenseurs sont administrés en association avec l'esmolol, une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque hypotenseur sont possibles.

La prolongation du β-blocage réduit le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit prendre en compte un traitement par bêta-boquant déjà existant en plus de celui par ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent être augmentés par l’administration concomitante d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. La posologie d'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantir l'hémodynamique désirée.

L’association d'ESMOCARD 100 mg/10 ml avec des agents de blocage ganglionnaire peut majorer l'effet hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent diminuer les effets hypotenseurs des bêta-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration de floctafénine ou d'amisulpride et de bêta-bloquants comme l’esmolol.

L'administration en association d’antidépresseurs tricycliques, (comme l’imipramine et l’amitriptyline), de barbituriques et de phénothiazines (comme la chlorpromazine) aussi bien que d’autres antihypertenseurs (comme la clozapine) peut augmenter l’effet hypotenseur. Diminuer la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml pour éviter une hypotension.

Lors de l'utilisation de bêta-bloquants, les patients à risque de réactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l’exposition aux allergènes (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique). Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4).

Les effets d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peuvent être neutralisés par l’administration en association de médicaments sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste adrénergique. La dose de l’un ou l’autre agent peut devoir être ajustée en fonction de la réponse du patient ou il faut envisager l’utilisation d’autres agents thérapeutiques.

Les agents dépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuvent avoir un effet additif s'ils sont administrés avec des agents bêta-bloquants. C'est pourquoi les patients traités par ESMOCARD 100 mg/10 ml et un dépléteur de catécholamine doivent être sous stricte surveillance afin de détecter d'éventuels signes d'hypotension ou de bradycardie marquée (vertiges, syncope ou hypotension orthostatique).

L’utilisation de bêta-bloquants avec la moxonidine ou des agonistes alpha 2 (tels que la clonidine) augmente le risque de rebond hypertensif lors de l’arrêt. Si la clonidine ou la moxonidine sont utilisées en association avec un bêta-bloquant et que les deux traitements doivent être interrompus, il faut d’abord interrompre l’administration du bêta-bloquant, puis celle de la clonidine ou de la moxonidine après quelques jours.

L’utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l’ergot peut entraîner une vasoconstriction périphérique sévère et de l’hypertension. Les données d'une étude d'interaction entre ESMOCARD 100 mg/10 ml et la warfarine ont montré que l'administration concomitante d'ESMOCARD 100 mg/10 ml et de warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Les concentrations d'ESMOCARD, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'il était administré avec la warfarine.

L’administration de digoxine et d'ESMOCARD 100 mg/10 ml, par voie intraveineuse, chez des volontaires sains, entraîne une augmentation de 10 à 20% des concentrations plasmatiques de digoxine. La combinaison des digitaliques et de l'ESMOCARD 100 mg/10 ml peut allonger le temps de conduction auriculo-ventriculaire. La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Chez les sujets sains, l’association entre la morphine et l'ESMOCARD 100 mg/10 ml n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de morphine. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ont été augmentées de 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n'a été modifié.

L'effet d'ESMOCARD 100 mg/10 ml sur la curarisation induite par le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez les patients devant subir une intervention chirurgicale. ESMOCARD 100 mg/10 ml n’a pas modifié le début du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium, mais la durée du blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes. ESMOCARD 100 mg/10 ml a modérément prolongé la durée clinique (18,6%) et l’indice de récupération (6,7%) du mivacurium.

Bien que les interactions constatées dans les études avec la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium n’aient pas un impact clinique majeur, l’adaptation de posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être réalisée avec prudence chez les patients qui reçoivent également la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate d’esmolol chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate d’esmolol n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol pendant la grossesse pour pouvoir déterminer les effets nocifs possibles.

A ce jour, aucune donnée n'est disponible sur une majoration des anomalies congénitales chez l'homme.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En cas de prise en fin de grossesse et compte tenu des propriétés pharmacologiques de l'esmolol, des effets secondaires, plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension et une bradycardie peuvent survenir chez le fœtus et les nouveau-nés.

Si le traitement par le chlorhydrate d’esmolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Allaitement

Le chlorhydrate d’esmolol ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

On ne sait pas si le chlorhydrate / les métabolites d’esmolol sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du chlorhydrate d’esmolol sur la fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

En cas d’effets indésirables, la posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peut être réduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers et transitoires. Le plus important a été l’hypotension.

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes de systèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables est classée comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)>

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de systèmes d’organes	Fréquence
Classe de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Très rare	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie			Hyperkaliémie Acidose métabolique
Affections psychiatriques		Dépression Anxiété	Pensées anormales
Affections du système nerveux		Etourdissements¹, Somnolence, céphalées, Paresthésie, Troubles de l’attention, Confusion, Agitation	Syncope, Convulsions, Troubles de la parole
Affections oculaires			Déficience visuelle
Troubles cardiaques			Bradycardie, Bloc auriculoventriculaire, Augmentation de la pression artérielle pulmonaire, Défaillance cardiaque, Extrasystoles ventriculaires, Rythme nodal Angine de poitrine	Arrêt sinusal, Asystole	Rythme idio-ventriculaire accéléré, Artériospasme coronaire, Arrêt cardiaque
Affections vasculaires	Hypotension		Ischémie périphérique, Pâleur, Bouffées vasomotrices	Thrombo-phlébite²
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée, Œdème pulmonaire, Bronchospasme, Respiration sifflante, Congestion nasale, Ronchus, Râles
Affections gastro-intestinales		Nausées, Vomissements	Dysgueusie, Dyspepsie, Constipation, Bouche sèche, Douleur abdominale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Diaphorèse¹		Erythème², Changement de couleur de la peau²	Nécrose cutanée due à l’extravasation²	Psoriasis³ Œdème de Quincke Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Douleur musculo-squelettique
Affection du rein et des voies urinaires			Rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Asthénie, Fatigue, Réaction au site d’injection, Réaction au site de perfusion, Inflammation au site de perfusion, Induration au site de perfusion	Frissons, Fièvre, Œdème², Douleur², Brûlure au site de perfusion, Douleur thoracique		Phlébite au site de perfusion Vésicules du site de perfusion, Vésication²

Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotension symptomatique.

² En association avec des réactions au niveau du site d'injection et de perfusion.

³Les β-bloquants par effet classe peuvent parfois déclencher ou aggraver le psoriasis.

⁴Y compris les douleurs scapulaires et la costochondrite

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages accidentels importants d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ont été rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels, d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Des injections en doses de charge de 625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 - 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

Traitement

En raison de la courte demi-vie d'élimination d’ESMOCARD 100 mg/10 ml (environ 9 minutes), en cas d'apparition d'effets indésirables, la première mesure à prendre est l'arrêt de la perfusion. Le temps de disparition des symptômes suite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD 100 mg/10 ml administrée. Cela peut durer plus longtemps que les 30 minutes observées à l’arrêt des doses thérapeutiques d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. La respiration artificielle peut être nécessaire. D'après les conséquences cliniques observées, les mesures générales suivantes doivent également être prises en considération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autres agents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter la bradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérer nécessaire.

En cas de bronchospasme : Dans les cas de bronchospasme, administrer des sympathomimétiques bêta 2 en aérosol. En cas de réponse insuffisante, des sympathomimétiques bêta 2 peuvent être administrés par voie intraveineuse.

En cas d’hypotension : un remplissage vasculaire approprié et/ou l’administration de drogues vasopressives doivent être effectués.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : des diurétiques ou des sympathomimétiques peuvent s'avérer nécessaires. La dose de sympathomimétiques dépend de l'effet thérapeutique (administrer en fonction des symptômes dobutamine, dopamine, noradrénaline, isoprénaline, etc).

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivants peuvent être donnés par voie intraveineuse, en fonction de la situation clinique et du jugement du professionnel de la santé traitant :

· Atropine: 0,5 à 2 mg

· Substance à effet inotrope positif

· Ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents β-bloquants, sélectifs, Code ATC : C07AB09.

Le chlorhydrate d’esmolol est un agent bêta sélectif (cardiosélectif) bloquant les récepteurs adrénergiques.

Mécanisme d’action

Aux doses thérapeutiques, le chlorhydrate d’esmolol n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) significative ni d’activité stabilisante de la membrane.

Le chlorhydrate d’esmolol, l’ingrédient actif d’ESMOCARD 100 mg/10 ml, est chimiquement lié à la classe phénoxy propanolamine des bêta-bloquants.

Effets pharmacodynamiques

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent une grande rapidité d'action et une très courte durée d'action, ce qui permet d’ajuster rapidement la dose.

Lorsqu’une dose de charge appropriée est administrée, on obtient des concentrations sanguines stables en 5 minutes. L'effet thérapeutique est cependant obtenu plus rapidement que l'état d'équilibre. La vitesse de perfusion peut alors être ajustée afin d'obtenir l'effet thérapeutique désiré.

Efficacité et sécurité clinique

Le chlorhydrate d’esmolol possède les effets hémodynamiques et électro-physiologiques connus des bêta-bloquants.

· Diminution de la fréquence cardiaque au repos et lors d'un effort ;

· Ralentissement de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline ;

· Augmentation de la période réfractaire du nœud sinusal ;

· Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ;

· Prolongement de l'intervalle auriculo-ventriculaire en rythme sinusal normal et pendant la stimulation auriculaire sans retard dans les fibres de Purkinje ;

· Prolongement de l'intervalle PQ, induction d'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ;

· Prolongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes et des ventricules ;

· Effet inotrope négatif avec diminution de la fraction d'éjection ;

· Diminution de la pression artérielle.

Enfants

Une étude d'efficacité / pharmacocinétique non contrôlée a été réalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant de tachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de 1000 microgrammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La TSV s'est arrêtée, pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début de l'administration de chlorhydrate d'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée, l'efficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de 1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'une coarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de 125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion continue de 125 microgrammes/kg/min, 250 microgrammes/kg/min ou 500 microgrammes/kg/min respectivement. Aucune différence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage en matière d'effet hypotensif. Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autre médicament que le chlorhydrate d'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenir une régulation satisfaisante de la pression artérielle. Aucune différence apparente n'a été révélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La cinétique du chlorhydrate d’esmolol est linéaire chez les adultes sains et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si une dose de charge n’est pas utilisée, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de 30 minutes pour des doses comprises entre 50 et 300 microgrammes/kg/min.

Distribution

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d’esmolol est très courte, environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de l'ordre de 3,4 l/kg.

Biotransformation

Le chlorhydrate d'esmolol est métabolisé par les estérases en un métabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse de la liaison ester dans les érythrocytes.

Le métabolisme du chlorhydrate d’esmolol ne dépend pas de la dose dans l’intervalle posologique 50 à 300 microgrammes /kg/min.

Le chlorhydrate d’esmolol est lié à 55% aux protéines plasmatiques contre seulement 10% pour le métabolite acide.

Elimination

La demi-vie d'élimination se situe aux environs de 9 minutes après administration intraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min ; celle-ci ne dépend ni de la circulation hépatique ni d'aucun autre organe. L'esmolol est éliminé par les reins, partiellement inchangé (moins de 2% de la substance administrée), partiellement sous forme de métabolite acide qui n'a pas une action bêta-bloquante importante (moins de 0.1% d’esmolol). Le métabolite acide est excrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Enfants

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patients pédiatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de 1 000 microgrammes/kg de chlorhydrate d’esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La clairance corporelle totale moyenne observée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen de distribution de 283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 6,9 min, ce qui indique que la cinétique du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants est similaire à celle des adultes. Néanmoins, une importante variabilité a été observée entre les individus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez le lapin, un effet embryotoxique a été observé (augmentation des pertes implantatoires) possiblement lié au traitement par le chlorhydrate d’esmolol. Cet effet a été mis en évidence à des doses au moins 10 fois plus élevées que la dose thérapeutique. Aucune étude de l'effet du de chlorhydrate d'esmolol sur la fertilité et les conséquences péri et postnatales n'a été effectuée. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence lors de plusieurs tests de fécondation in vitro et in vivo. Aucune étude de la sécurité d'emploi à long terme du chlorhydrate d'esmolol n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, acide acétique 99 %, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

La solution injectable d'ESMOCARD 100 mg/10 ml NE DOIT PAS être utilisée en association avec des solutions de carbonate de sodium ou autres médicaments chimiquement incompatibles avec ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable (par ex. le furosémide, le diazépam et le thiopental).

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Le produit ouvert est physico-chimiquement stable pendant 24 heures à 2° - 8°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, l’utilisateur est responsable des conditions avant l’utilisation et des durées de stockage. Normalement, la durée d’utilisation ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° et 8°C, sauf en cas d’ouverture, réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Concernant les conditions de stockage, lire le paragraphe 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’Esmolol (10 mg/ml). Le flacon est en verre transparent muni d'un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) et contient 10 ml de solution injectable. Les flacons sont emballés dans un emballage extérieur en carton.

Conditionnement : 5 flacons par boîte.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant administration de la solution, il convient d'inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules ou de coloration dans le liquide. N'utiliser qu'une solution limpide et incolore.

Toute solution non utilisée ainsi que les contenants doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 957 1 0 : flacon de 10 ml. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]