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ETOPOPHOS 100 mg, lyophilisat pour usage parentéral - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/08/2024
ETOPOPHOS 100 mg, lyophilisat pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Phosphate d'étoposide.................................................................................................... 113,60 mg
Quantité correspondant à étoposide................................................................................. 100,00 mg
Pour un flacon
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable pour perfusion
Poudre blanche à blanc cassé
4.1. Indications thérapeutiques
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.
Cancer du poumon à petites cellules
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chez l’adulte.
Lymphome de Hodgkin
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte et les enfants.
Lymphome non-hodgkinien
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l’adulte et les enfants.
Leucémie aiguë myéloïde
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l’adulte et les enfants.
Néoplasies trophoblastiques gestationnelles
ETOPOPHOS est indiqué en traitement de première et de seconde intention en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l’adulte.
Cancer de l’ovaire
ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chez l’adulte.
ETOPOPHOS est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire résistant/réfractaire au platine, chez l’adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicaux antinéoplasiques (voir rubrique 4.4).
La dose recommandée d’ETOPOPHOS chez l’adulte est de 50 à 100 mg/m2/jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à d’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présence d’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm3, qui n’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. En présence d’une clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 ml/min, une diminution de la dose de 25 % est recommandée.
Précautions d’administration : Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution d’ETOPOPHOS. Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle à ETOPOPHOS peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution d’ETOPOPHOS entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer la muqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).
Population âgée
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémie aiguë myéloïde :
ETOPOPHOS a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m2/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association avec d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.
Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasies trophoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire :
La sécurité et l’efficacité d’ETOPOPHOS chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivante de la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.
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Clairance de la créatinine mesurée |
Dose de phosphate d’étoposide |
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> 50 ml/min |
100 % de la dose |
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15-50 ml/min |
75 % de la dose |
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologique supplémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide est davantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieures chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4). L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicament peut être administré avant et après l’hémodialyse (voir rubrique 4.9).
Mode d’administration
Perfusion
Le phosphate d’étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où ETOPOPHOS est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par ETOPOPHOS doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicité récurrente d’autre part.
Myélosuppression
La myélosuppression qui est dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOPHOS. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l’administration de phosphate d’étoposide. Les patients traités par ETOPOPHOS devront faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque nouvelle dose d’ETOPOPHOS : numération plaquettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. ETOPOPHOS ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm3 ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm3, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm3, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.
Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l’instauration du traitement par ETOPOPHOS.
Leucémie secondaire
La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulé et les possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sont inconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des doses cumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.
Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d’épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ 32 mois.
Hypersensibilité
Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible de réactions anaphylactiques à ETOPOPHOS, pouvant se manifester par des frissons, une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique.
Il y a lieu d’interrompre immédiatement le traitement par ETOPOPHOS et d’administrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à la discrétion du médecin.
Hypotension
ETOPOPHOS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d’une durée de 30 à 60 minutes) car l’hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injection intraveineuse trop rapide.
Réaction au site d’injection
Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendant l’administration d’ETOPOPHOS. En raison du risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l’administration du médicament.
Sérumalbumine basse
Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue à l’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l’étoposide.
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 15 ml/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit être administré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d’'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés lorsque ETOPOPHOS à haute dose (2220 mg/m2 ou 60 mg/kg) et l’irradiation totale du corps ont été utilisés dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques, surtout chez les enfants. La fonction rénale doit être évaluée avant et après l’administration d’ETOPOPHOS jusqu’à la récupération complète de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez les patients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les signes possibles de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.
Potentiel mutagène
En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).
Ce médicament contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du phosphate d’étoposide
La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiques supérieures à 2000 ng/ml, a entraîné, lorsqu’elle était associée à l’étoposide oral, une augmentation de l’exposition (AUC) à l’étoposide de 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.
Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l’étoposide.
Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l’étoposide et à une réduction de son efficacité, et d’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance d’ETOPOPHOS et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.
In vivo, le phosphate d’étoposide étant converti en étoposide par phosphorylation, il convient d’être prudent lors de l’administration du phosphate d’étoposide avec d’autres médicaments que l’on sait être des inhibiteurs de l’activité phosphatase car une telle association pourrait diminuer l’efficacité du phosphate d’étoposide.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique (aspirine) peuvent déplacer l’étoposide de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques.
Effets du phosphate d’étoposide sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’ETOPOPHOS peut diminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments.
Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement l’INR.
Interactions pharmacocinétiques
Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).
On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de l’étoposide/de l’étoposide phosphate induise des effets additifs ou synergiques (voir rubrique 4.4).
Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l’étoposide au cours d’études précliniques.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du phosphate d’étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. ETOPOPHOS ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.
L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOPHOS pour l’enfant allaité. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par ETOPOPHOS, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil d’innocuité
La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOPHOS. Dans les études cliniques avec ETOPOPHOS administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m2, les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur ETOPOPHOS et noms associés et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000), très rare (1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classes de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effet indésirable (termes MedDRA) |
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Infections et infestations |
Fréquent |
Infection* |
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Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (dont kystes et polypes) |
Fréquent |
Leucémie aiguë |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Anémie, leucopénie, myélosuppression**, neutropénie, thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Réactions anaphylactiques*** |
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Indéterminée |
Angio-œdème, bronchospasme |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Indéterminée |
Syndrome de lyse tumorale |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Étourdissements |
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Peu fréquent |
Neuropathie périphérique |
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Rare |
Cécité corticale transitoire, neurotoxicités (par ex., somnolence et fatigue), névrite optique, convulsions**** |
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Affections cardiaques |
Fréquent |
Arythmies, infarctus du myocarde |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypertension, hypotension systolique transitoire après une administration intraveineuse rapide |
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Peu fréquent |
Hémorragie |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
Pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire |
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Indéterminée |
Bronchospasme |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Douleur abdominale, anorexie, constipation, nausées et vomissements |
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Fréquent |
Diarrhée, mucosite (dont stomatite et œsophagite) |
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Rare |
Dysgueusie, dysphagie |
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Affections hépatobiliaires |
Très fréquent |
Elévation de l’alanine aminotransférase, élévation de la phosphatase alcaline, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de la bilirubine, hépatotoxicité |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Alopécie, pigmentation |
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Fréquent |
Prurit, éruption, urticaire |
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Rare |
Syndrome de rappel de la radiothérapie (dermatologique), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Indéterminée |
Insuffisance rénale aiguë |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Indéterminée |
Infertilité |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Très fréquent |
Asthénie, malaise |
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Fréquent |
Extravasation*****, phlébite |
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Rare |
Fièvre |
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*y compris infections opportunistes telles que pneumonie à Pneumocystis jirovecii **Une myélosuppression fatale a été rapportée. ***Les réactions anaphylactiques peuvent être fatales ****Les convulsions sont parfois associées à des réactions allergiques. *****Les complications post-AMM signalées pour l’extravasation étaient : toxicité locale pour les tissus mous, gonflement, douleur, cellulite, et nécrose, dont nécrose cutanée. |
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Description de certaines réactions indésirables
Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé ETOPOPHOS en monothérapie.
Hématotoxicité
Une myélosuppression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapporté à la suite de l’administration de phosphate d’étoposide. La myélosuppression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20ème jour, et aucune toxicité cumulative n’a été rapportée. Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l’administration de phosphate d’étoposide, en fonction de la voie d’administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale. Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (moins de 1 000 cellules/mm3) ont été observés chez 91 % et 17 % des patients, respectivement, avec le phosphate d’étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50 000 cellules/mm3) ont été observés chez 23 % et 9 % des patients, respectivement, avec le phosphate d’étoposide.
Des cas de fièvre et d’infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par phosphate d’étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.
Toxicité gastro-intestinale
Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales du phosphate d’étoposide. Les nausées et les vomissements sont généralement pris en charge par traitement antiémétique.
Alopécie
L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 44 % des patients traités par phosphate d’étoposide.
Hypotension
Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par phosphate d’étoposide et n’a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à l’électrocardiogramme. L’hypotension se rétablit généralement à l’arrêt de la perfusion de phosphate d’étoposide et/ou répond à d’autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d’utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n’a été observée.
Hypertension
Dans les études cliniques sur le phosphate d’étoposide, des épisodes d’hypertension ont été signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez les patients recevant le phosphate d’étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.
Hypersensibilité
Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l’administration intraveineuse de phosphate d’étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminé. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l’arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale de phosphate d’étoposide.
Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4) se manifestant par des frissons, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, une diaphorèse, une pyrexie, un prurit, une hypertension ou hypotension, une syncope, des nausées, et des vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par ETOPOPHOS dans 7 études cliniques) des patients traités par ETOPOPHOS. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 % des patients. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à l’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs, de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.
Des réactions aiguës fatales associées à un bronchospasme ont été rapportées avec le phosphate d’étoposide. L’apnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.
Complications métaboliques
Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals, ont été rapportés après l’utilisation de phosphate d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés depuis la mise sur le marché (voir la rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite à l’administration de doses totales de 2,4 g/m2 à 3,5 g/m2 par voie intraveineuse pendant 3 jours. Des cas d’acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que celles recommandées. On peut s’attendre à des toxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d’aucun antidote spécifique. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
In vivo, le phosphate d’étoposide est métabolisé en la substance active étoposide par déphosphorylation. Le mécanisme d’action du phosphate d’étoposide est considéré comme étant le même que celui de l’étoposide.
L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. L’appareil microtubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal de l’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs de Cmax et d’AUC ont montré une variabilité importante intra et inter-sujets.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à 29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97%) aux protéines du plasma humain.
Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au taux d’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.
Biotransformation
Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6 0-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’un isomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de l’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voie impliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.
Élimination
En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5 heure et une demi-vie d’élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m2 et comme la demi-vie d’élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100- 600 mg/m2.
Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14 (100-124 mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après 120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.
Linéarité/non-linéarité
La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’AUC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à l’état d’équilibre sont diminués (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.
Population âgée
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de 65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Population pédiatrique
Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en 24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne de l’étoposide est de 7 à 10 ml/min/m2, soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent, l’étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’une maladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connu chez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT est associée à une diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.
Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumine plasmatique et la clairance rénale de l’étoposide.
Sexe
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Interactions médicamenteuses
Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l’étoposide marqué au C14 aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par le phénylbutazone, l’acide acétylsalicylique (aspirine) et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).
5.3. Données de sécurité préclinique
L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chez les rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légère détérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose (d’après des doses en mg/m2) pour ces observations au niveau de dose sans effet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ 0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, les espèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agents cytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de la spermagénèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats et les souris.
Mutagénicité
L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.
Toxicité pour la reproduction
Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré une embryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.
Potentiel cancérigène
Étant donné son mécanisme d’action, le phosphate d’étoposide doit être considéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.
Citrate de sodium
Dextran 40
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
3 ans
Conditions de stockage après reconstitution de la solution
Après reconstitution : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température de 15 à 30°C et pendant 7 jours à une température de 2 à 8°C. D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement non diluée ou doit être diluée. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et le stockage ne devrait normalement pas dépasser 7 jours à une température de 2 à 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
Après dilution : lorsque la solution reconstituée est diluée immédiatement après la reconstitution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température de 15 à 30°C et pendant 7 jours à une température de 2 à 8°C. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Flacon en verre de type I avec bouchon élastomère butyle et capsule amovible en aluminium. Boîte de 1, 5, 10, 20, 25 flacons.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les procédures pour la manipulation et l’élimination des médicaments anticancéreux doivent être suivies.
La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation d’agents cytotoxiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviter l’exposition. Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de la préparation des solutions d’ETOPOPHOS.
Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle à ETOPOPHOS peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si le phosphate d’étoposide entre en contact de la peau ou des muqueuses, laver immédiatement et abondamment la peau à l’eau et au savon et rincer les muqueuses à l’eau.
Les solutions d’ETOPOPHOS doivent être préparées dans des conditions d’asepsie.
Préparation d’ETOPOPHOS 100 mg, poudre pour solution injectable
Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit être reconstitué avec 5 ou 10 ml de :
· eau pour préparation injectable ou
· solution glucosée à 5% ou
· solution de chlorure de sodium à 0.9 %.
Cela va donner une solution mère reconstituée contenant 20 mg/ml ou 10 mg/ml d'étoposide.
Après reconstitution, la solution pourra être administrée sans être davantage diluée ou elle pourra être diluée avec une solution glucosée à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0.9 %, afin d’obtenir des concentrations de seulement 0.1 mg/ml d’étoposide.
Les produits administrés par voie parentérale doivent être visuellement inspectés afin de vérifier l’absence de particule ou de changement de couleur avant l’administration. En présence de particules ou de changement de couleur, la solution reconstituée doit être jetée.
ETOPOPHOS est à usage unique, exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZIEGELHOF 24,
17489 GREIFSWALD
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 559 650 0 8 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 1.
· 34009 559 651 7 6 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 5.
· 34009 559 652 3 7 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 10.
· 34009 559 654 6 6 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 20.
· 34009 559 655 2 7 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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