ANSM - Mis à jour le : 11/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BUPIVACAINE AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de bupivacaïne monohydraté............................................................................ 5,28 mg

Quantité correspondant à chlorhydrate de bupivacaïne anhydre............................................. 5,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 20 ml contient 105,54 mg de chlorhydrate de bupivacaïne monohydraté.

Excipient à effet notoire : sodium

Chaque ml de solution injectable contient 3,15 mg de sodium, équivalent à 0,14 mmol. Chaque flacon de 20 ml de solution injectable contient 63 mg de sodium, équivalent à 2,7 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Anesthésie chirurgicale chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans.

· Traitement de la douleur aigue chez l’adulte, le nourrisson et l’enfant de plus d’un an.

· Anesthésie rachidienne chez l’adulte et l’enfant de tous âges

4.2. Posologie et mode d'administration  

La bupivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés avec les techniques d’anesthésie locale ou régionale. L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et à la réanimation d’urgence devront être immédiatement disponibles (voir rubrique 4.4). Une voie d’abord intraveineuse doit être mise en place chez les patients avant la réalisation de blocs périphérique ou central ou l’infiltration de doses importantes. Le suivi du tracé ECG doit être permanent.

Le chlorhydrate de bupivacaïne existe sous forme adrénalinée (1/200 000) ou non, aux concentrations de 2,5 mg/mL et 5 mg/ml. La forme et la concentration utilisées varient en fonction de l'indication et du but recherché (anesthésie chirurgicale ou analgésie pure), de l'âge et des éventuelles pathologies associées du patient. L’emploi des formes adrénalinées allonge la durée d’action. Les formes les plus concentrées procurent un bloc moteur plus constant et plus intense.

On doit administrer la plus faible concentration d’anesthésique et la plus faible dose capable de provoquer une anesthésie efficace.

Posologie

Adultes

Les doses figurant au tableau suivant sont recommandées pour une utilisation chez l’adulte moyen, défini comme étant un jeune homme sain pesant 70 kg. Quel que soit le type d’anesthésie, la dose de la première injection ne devra pas dépasser 150 mg, à l’exception de la rachianesthésie pour laquelle la dose injectée ne devra pas dépasser 20 mg.

Réinjections : l’injection de doses répétées de bupivacaïne peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques en raison d’une accumulation du produit. Pour ces raisons les consignes suivantes seront respectées :

· la deuxième injection ne sera pas pratiquée avant au moins le 1/3 de la demi-vie de la bupivacaïne, soit 45 minutes.

· la dose utilisée pour cette deuxième injection doit correspondre au plus au tiers de la dose initiale maximale autorisée si la réinjection est pratiquée à 45 minutes de la première dose ou bien à sa moitié si la réinjection est pratiquée après 90 minutes.

· à partir de la troisième injection : injection du tiers de la dose initiale après la moitié d’une demi-vie, soit 75 minutes, ou bien injection de la moitié de la dose après une demi-vie, soit 150 minutes.

Chez le sujet âgé une réduction de la posologie doit être envisagée, surtout lors des réinjections (voir rubrique 4.4).

Tableau 1 : Posologies pour une première administration chez l’adulte et l’enfant à partir de 12**ans

* dose test comprise

** 40 kg

Population Pédiatrique :

Enfants âgés de un an à douze ans

En pédiatrie, les techniques d’anesthésie régionales doivent être utilisées par des médecins expérimentés et habitués à ce type de patients et de pratiques.

Les doses indiquées dans le tableau doivent être considérées comme des posologies recommandées pour les patients pédiatriques car des variations inter-individuelles peuvent survenir. Chez les enfants avec un poids corporel élevé, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire en se basant sur un poids corporel idéal. Il est recommandé de se référer aux manuels de pratique médicale pour identifier les facteurs pouvant influencer les techniques spécifiques de bloc et les besoins spécifiques à chaque patient. La plus petite dose efficace doit être utilisée pour obtenir l’analgésie recherchée.

Tableau 2 : Posologies recommandées chez l’enfant de moins de 12 ans*

* ou 40 kg

a) Le délai d’action et la durée du bloc des nerfs périphériques dépendent du type de bloc et de la dose administrée.

b) Le bloc péridural thoracique doit se faire par doses incrémentales jusqu'à obtention du niveau de l’anesthésie recherchée.

Chez l’enfant, la dose sera être calculée en fonction du poids corporel et jusqu’à 2 mg/kg.

Pour éviter une injection intravasculaire, des aspirations doivent être répétées avant et pendant l’administration de la dose principale. L’injection doit se faire lentement et en doses incrémentales, particulièrement pour les injections péridurales lombaires et thoraciques, et en observant constamment et étroitement les fonctions vitales du patient.

Des infiltrations péri-amygdaliennes ont été réalisé chez l’enfant de plus de 2 ans avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à une dose de 7.5-12,5 mg par amygdale.

Des blocs ilio-inguinaux/ilio-hypogastriques ont été réalisés chez l’enfant de 1 ans ou plus avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à une dose de 0.1-0.5 ml/kg équivalent à 0.25-1.25 mg/kg. Les enfants de 5 ans et plus, ont reçu de la bupivacaïne 5 mg/ml à une dose de 1.25-2 mg/kg.

Pour les blocs péniens, la bupivacaïne 5 mg/ml a été utilisée à des doses totales de 0.2-0.5 ml/kg équivalent à 1-2,5 mg/kg.

Nouveaux nés, nourrissons et enfants

En comparaison des adultes, les jeunes enfants (nouveau-né et nourrisson) possèdent un volume de liquide céphalo-rachidien relativement important et nécessitent une dose par kg de poids corporel plus élevée pour obtenir un niveau de bloc rachidien comparable à celui d’un adulte.

Tableau 3 : doses recommandées chez les nouveaux nés, nourrissons et enfants pour la voie intra-rachidienne :

La tolérance et l’efficacité de la BUPIVACAINE AGUETTANT 5 mg/ml, solution pour injection n’ont pas été établies chez les enfants de moins d’1 an, sauf pour l’administration par voie intrarachidienne. Seules des données limitées sont disponibles.

La tolérance et l’efficacité l’injection péridurale intermittente en bolus ou en perfusion continu n’ont pas été établies. Seules des données limitées sont disponibles.

Mode d’administration

Les règles suivantes s’appliquent aussi bien à la réalisation de blocs centraux qu’à celles des blocs périphériques. Aucune de ces règles ne met totalement à l’abri d’un possible accident (en particulier convulsif ou cardiaque), néanmoins elles permettent d’en diminuer la fréquence et la gravité.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Il est conseillé de procéder d’abord à l’injection d’une dose-test de 3 à 5 ml (1 à 2 chez l’enfant) de bupivacaïne 2,5mg/ml adrénalinée au 1/200 000, en l’absence de contre-indications. Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération de la fréquence cardiaque et une chute de la pression artérielle systolique, survenant dans la minute suivant l’injection ; une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachianesthésie (parésie des jambes, diminution de la sensibilité au niveau des fesses, chez le patient éveillé).

Puis la dose principale devra être injectée lentement et de façon fractionnée par paliers de 5 ml environ tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques (voir rubrique 4.9) apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

Lorsque l’on associe deux techniques simultanément (par exemple bloc fémoral et bloc sciatique), les règles de prudence doivent s’appliquer de la même manière : la dose totale, même fractionnée est la dose qui doit être prise en compte.

En cas d’administration d’un mélange d’anesthésiques locaux, le risque toxique doit prendre en compte la somme des doses injectées et la règle de l’addition de la toxicité des mélanges doit s’appliquer avec rigueur.

Cas particulier des anesthésies centrales :

· Il est recommandé d’administrer une solution dont la température est d’environ 20°C, l’injection d’une solution plus fraîche pouvant être douloureuse.

· Lors d’une rachianesthésie, il faut se souvenir que l’étendue de l’anesthésie dépend de plusieurs facteurs dont le volume injecté et la position du patient avant et pendant l’injection. En raison du risque potentiel d’avoir un bloc spinal trop étendu, la posologie sera diminuée chez le sujet âgé et en fin de grossesse.

Ne pas réutiliser un flacon entamé.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la bupivacaine, aux anesthésiques locaux à liaison amide, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· anesthésie régionale intraveineuse,

· bloc paracervical en obstétrique,

· contre-indications générales propres à l’anesthésie péridurale et rachidienne,

· injection au niveau d’un tissu inflammatoire ou infecté.

L’injection de bupivacaine adrénalinée dans des zones d’artères terminales (block pénien, bloc d’Oberst) peut causer une nécrose tissulaire ischémique.

Note : Il n’a pas été identifié de contre-indication spécifique pour les enfants

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Précautions d'emploi

Précautions générales

Une voie d’abord intraveineuse doit être mise en place chez les patients avant la réalisation de blocs périphériques ou centraux ou l’infiltration de doses importantes.

S'assurer de ne pas faire l'injection en intravasculaire.

Des concentrations sanguines toxiques peuvent être observées après une injection intravasculaire accidentelle, un surdosage ou une résorption rapide dans une zone très vascularisée. Elles peuvent être à l’origine de réactions indésirables sévères, notamment neurologiques et cardiaques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Comme pour tous les anesthésiques locaux, il existe des règles concernant le mode d’administration de la bupivacaïne, afin de réduire au maximum l’apparition de concentrations toxiques (voir rubrique 4.2) Aucune de ces règles ne met totalement à l’abri d’un possible accident néanmoins elles permettent d’en diminuer la fréquence et la gravité.

De plus la bupivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésie locale ou régionale. L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d’urgence devront être immédiatement disponibles. Le matériel de réanimation devra comporter obligatoirement : des anticonvulsivants (thiopental, benzodiazépines), des vasopresseurs, de l’atropine, le matériel nécessaire pour intuber et oxygéner le patient, un défibrillateur. Enfin l’équipement devra comporter un cardioscope et permettre une surveillance continue de la pression artérielle.

Précautions liées à la technique d’anesthésie

Anesthésie par infiltration : lorsque les surfaces à anesthésier sont importantes ou hypervascularisées, on utilisera une solution de bupivacaïne adrénalinée, en l’absence de contre-indications.

Lors d’une anesthésie péridurale et rachidienne, les patients en état d’hypovolémie (quelle que soit l’origine de l’hypovolémie) peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères et une bradycardie indépendamment de l’anesthésique local utilisé. Les hypotensions seront alors traitées par des vasopresseurs et/ou un remplissage vasculaire.

L’apparition d’un hématome devra être recherchée dans la période post anesthésique, après un bloc périphérique ou une infiltration réalisée chez les patients recevant un traitement anticoagulant à visée curative ou prophylactique. Pour les mêmes raisons, les patients recevant un traitement susceptible de diminuer l’agrégation plaquettaire (aspirine, ticlopidine, etc…), ayant une thrombopénie importante ou de façon plus générale des anomalies importantes de la crase sanguine, seront étroitement surveillés.

Certaines techniques d’anesthésie régionale de la tête et du cou nécessitent des précautions d’emploi particulières.

Une injection intravasculaire accidentelle, même faite avec de faibles doses, peut induire une toxicité cérébrale.

Injection rétrobulbaire et péribulbaire : une brèche dans l’espace sous arachnoïdien peut entraîner des réactions toxiques telles que cécité temporaire, collapsus cardiovasculaire, apnée, convulsions. De plus avec cette technique, il existe un faible risque de troubles moteurs oculaires prolongés pouvant résulter d’une lésion et/ou d’un effet toxique local sur les muscles ou les nerfs (voir rubrique 4.8).

Possibilité d'extension du bloc cervical en cas de mise trop prolongée en position de Trendelenburg.

Des cas de chondrolyse chez des patients recevant une perfusion intra-articulaire d’anesthésiques locaux, dont de la bupivacaine, ont été rapportés en post commercialisation. Les perfusions de bupivacaine intra-articulaire en continue doivent être évitées car l’efficacité et la sécurité de cette voie n’ont pas été établies.

Précautions dues à la toxicité cardiaque de la bupivacaïne

Les consignes concernant son mode d’administration doivent être particulièrement respectées pour éviter tout risque de concentration plasmatique trop élevée, qui pourrait être à l’origine de troubles du rythme ventriculaires sévères : torsades de pointes ; tachycardie ventriculaire pouvant conduire à une fibrillation ventriculaire puis une asystolie.

Les patients présentant des troubles de la conduction ventriculaire, c’est-à-dire un élargissement important du complexe QRS devront être soumis à une surveillance particulièrement attentive.

La bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un allongement de l’espace QT car elle allonge la période réfractaire effective.

Bien qu’aux doses recommandées, la bupivacaïne n’ait pas d’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire, en raison d’un possible ralentissement en cas de surdosage accidentel, l’ECG des patients porteurs d’un bloc auriculo-ventriculaire complet non appareillé et recevant de la bupivacaïne sera surveillé avec attention.

Avec la bupivacaïne et contrairement à la plupart des anesthésiques locaux, des signes de toxicité cardiaque peuvent apparaître en même temps que les signes de neurotoxicité, notamment chez l’enfant.

Autres précautions dans certaines populations de patients

Insuffisance hépatique : la bupivacaïne étant métabolisée par le foie, les doses doivent être limitées chez l’insuffisant hépatique sévère et un renouvellement éventuel des injections, par exemple pour l’anesthésie péridurale, doit être strictement surveillé chez de tels sujets pour éviter un surdosage.

Pour la même raison, la bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chaque fois qu’une pathologie (état de choc, insuffisance cardiaque) ou une thérapeutique concomitante (bêta-bloquant) risque de diminuer le débit sanguin hépatique.

Sujets âgés : en raison de la diminution de la clairance de la bupivacaïne observée chez les sujets âgés, il convient d’être prudent lors de la répétition des injections afin d’éviter une toxicité aiguë par accumulation.

L’hypoxie et l’hyperkaliémie majorent le risque de toxicité cardiaque de la bupivacaïne et peuvent nécessiter l’adaptation des doses. L’acidose majore la fraction libre de la bupivacaïne et de ce fait peut augmenter sa toxicité neurologique et cardiaque. De même l’insuffisance rénale sévère risque de majorer la toxicité de la bupivacaïne en raison de l’acidose qu’elle peut entraîner.

. Ce médicament contient 63 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce qui équivaut à 3,2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique :

Lors des anesthésies péridurales chez l’enfant, il faut administrer des doses incrémentales proportionnelles à l’âge et au poids, en particulier lors des péridurales thoraciques qui peuvent induire une hypotension sévère et une défaillance respiratoire.

L’utilisation de la bupivacaine pour le bloc intra articulaires chez l’enfant de 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

L’utilisation de la bupivacaine pour le bloc des gros nerfs chez l’enfant de 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

Echec du bloc rachidien

Des manques d'efficacité sont couramment rapportés pour les blocs rachidiens réalisés avec des anesthésiques locaux et peuvent impliquer des problèmes de la voie d'abord, erreurs de préparation ou d'injection des produits, diffusion inadéquate des produits dans le liquide céphalorachidien, action insuffisante des produits sur les tissus nerveux, et difficultés liées à la prise en charge des patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale tels que la lidocaïne et l’aprindine, car les effets toxiques sont additifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ne pas utiliser dans un bloc paracervical en anesthésie obstétricale, en raison d’un risque d’hypertonie utérine avec retentissement néonatal (hypoxie).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais une foetotoxicité.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de la bupivacaïne lorsqu’elle est administrée au cours du premier trimestre de la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la bupivacaïne au cours du premier trimestre de la grossesse.

Néanmoins, à ce jour, lors de l’utilisation obstétricale de la bupivacaïne en fin de grossesse ou pour l’accouchement aucun effet foetotoxique particulier n’a été rapporté.

Allaitement

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne passe dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des faibles quantités excrétées dans le lait, l’allaitement est possible au décours d’une anesthésie régionale.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du chlorhydrate de bupivacaïne sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Ce produit peut altérer les capacités de réactions pour la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables liés aux anesthésiques locaux sont très rares en l’absence de surdosage, d’absorption systémique anormalement rapide ou d’injection intravasculaire accidentelle ; dans ces cas, ils peuvent être très graves, notamment sur le plan cardiaque et neurologique (voir rubrique 4.9).

En l’absence de taux plasmatiques anormalement élevés, le profil des effets indésirables de la bupivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide de longue durée d’action.

Les effets indésirables observés en l’absence de surdosage sont :

Très fréquents (> 1/10) :

· affections vasculaires : hypotension,

· affections gastro-intestinales : nausées.

Fréquents (> 1/100) :

· affections du système nerveux : céphalées liées à ponction lombaire, paresthésies.

· affections de l'oreille et du labyrinthe : vertiges,

· affections cardiaques : bradycardie, tachycardie,

· affections gastro-intestinales : vomissements,

· affections du rein et des voies urinaires : rétention d'urine,

· troubles généraux et anomalies au site d’administration : hyperthermie.

Peu fréquents (> 1/1 000) :

· affections du système nerveux : hypoesthésies.

Rares (> 1/10 000) :

· affections du système immunitaire : réactions allergiques (choc anaphylactique),

· affections oculaires : strabisme, diplopie.

Fréquence indéterminée :

· affections du système nerveux : anesthésie péridurale ou administrations régionales dans la région thoracique ou dans la région de la tête et/ou du cou pouvant induire un blocage sympathique entraînant des symptômes transitoires tels qu'un syndrome de Horner, un syndrome d'Harlequin.

Les effets indésirables liés à l'administration du médicament peuvent être difficiles à différencier des effets physiologiques du bloc nerveux (par exemple : baisse de la pression artérielle, bradycardie durant une anesthésie centrale), des effets induits directement (hématome rachidien) ou indirectement (méningite, abcès péridural) par une aiguille de ponction ou des effets associés à une fuite du liquide céphalorachidien (exemple: céphalée par brèche dure-mérienne).

Lors d'une rachianesthésie, les céphalées plus fréquentes chez les jeunes patients, peuvent être prévenues par l'utilisation d'aiguilles de 25 gauges.

De plus, les complications neurologiques suivantes peuvent survenir après une anesthésie épidurale ou une rachianesthésie. Ces complications peuvent être lentement résolutives ou persister définitivement :

· radiculopathie persistante,

· neuropathie périphérique,

· paraplégie,

· syndrome partiel ou complet de la queue de cheval se manifestant par la rétention urinaire, une incontinence fécale et urinaire, la perte des sensations périnéales et des fonctions sexuelles, anesthésie persistante, paresthésie, faiblesse, paralysie des membres inférieurs et perte du contrôle des sphincters. Tous ces symptômes peuvent être irréversibles ou incomplètement, lentement résolutifs.

· Hématome sous dural intracrânien.

Données pédiatriques

Le profil de sécurité chez les enfants est comparable à celui observé chez l'adulte. Cependant, chez les enfants, les premiers signes de toxicité de l'anesthésique local peuvent être difficiles à détecter dans les cas où le bloc est réalisé pendant la sédation ou l’anesthésie générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (dans les quelques secondes à quelques minutes). Lors d'un surdosage, la toxicité systémique apparaît plus tard (15 à 60 minutes après l'injection) en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine d'anesthésiques locaux.

L'injection dans le liquide céphalorachidien d'une quantité excessive de bupivacaïne est susceptible d'entrainer une extension du bloc qui peut conduire à une rachianesthésie totale.

Un surdosage, une injection intravasculaire accidentelle, une absorption systémique anormalement rapide ou une accumulation par élimination retardée peuvent induire des concentrations plasmatiques excessives de bupivacaïne ; il en résulte des signes de toxicité aiguë, pouvant conduire à des effets indésirables très graves. Ces réactions toxiques concernent le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

En général avec les anesthésiques locaux, les signes de neurotoxicité précèdent les signes de toxicité cardiaque ; cependant en raison du profil particulier de la toxicité cardiaque de la bupivacaïne et en raison de l’association relativement fréquente d’une anesthésie locale à une sédation voire à une anesthésie générale, en particulier chez l’enfant, les signes de toxicité cardiaque peuvent être observés en même temps (voire avant) que les signes de neurotoxicité. Mesurées sur sang veineux, les concentrations circulantes totales de bupivacaïne auxquelles peuvent apparaître les premiers signes de toxicité neurologique et cardiaque sont de 1,6 µg/ml.

Ces effets sont les suivants :

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels qu’une agitation, une appréhension, une logorrhée, des bâillements, des sensations ébrieuses, des paresthésies péribuccales, un engourdissement de la langue, des bourdonnements d’oreilles et une hyperacousie. Ces signes d’appel ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Des troubles de la vue et des secousses ou des contractions musculaires sont des signes plus graves qui peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l’activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères.

Toxicité cardiovasculaire

La bupivacaïne a une toxicité cardiaque particulière. Des concentrations plasmatiques élevées peuvent induire des troubles du rythme ventriculaires graves tels que des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire pouvant conduire à une fibrillation ventriculaire puis à une asystolie par dissociation électromécanique. Des concentrations plasmatiques excessives peuvent également induire une bradycardie majeure et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire ; sur le plan hémodynamique, une baisse de la contractilité avec hypotension peut également s’observer. L’ensemble de ces perturbations peuvent conduire à l’arrêt cardiaque.

Traitement

Il est nécessaire d’avoir à disposition immédiate des médicaments et du matériel de réanimation.

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë pendant l’injection de l’anesthésique local, celle-ci devra être arrêtée immédiatement.

Une ventilation au masque en oxygène pur doit être immédiatement instaurée ; elle est parfois suffisante pour faire cesser les convulsions. Il faut également s’assurer de la bonne perméabilité des voies aériennes.

Si les convulsions ne cessent pas en 15-20 secondes, un anticonvulsivant sera administré par voie veineuse comme par exemple du thiopenthal (1-4 mg/kg) ou des benzodiazépines (0,1 mg/kg de diazépam ou à 0,05 mg/kg de midazolam) ; de la succinylcholine sera administrée pour faciliter une intubation en cas de convulsions subintrantes.

Les défaillances circulatoires seront traitées par des bolus de 5-10 µg/kg d’adrénaline, sans dépasser cette dose afin de ne pas provoquer de tachycardie ou fibrillation ventriculaires. Les troubles du rythme ventriculaires seront traités par défibrillation. L'administration d’émulsions lipidiques devrait être envisagée.

On prendra les mesures nécessaires pour lutter contre l’acidose, respiratoire et métabolique, et contre l’hypoxie afin d’éviter une aggravation des signes de toxicité.

La surveillance sera prolongée en raison de la forte fixation tissulaire de la bupivacaïne.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE LOCAL, code ATC : N01BB01 : système nerveux central.

Mécanisme d’action

La bupivacaïne fait partie du groupe des anesthésiques à liaison amide.

L'activité anesthésique de la bupivacaïne se caractérise par :

· un délai lent de l'installation de l'anesthésie,

· une longue durée d'action (allongée lors de l'utilisation de la forme adrénalinée),

· l'obtention d'un bloc sensitif presque exclusif avec la concentration à 2,5 mg/ml ou associé à un bloc moteur plus ou moins important avec la concentration à 5 mg/ml.

Lors d’une anesthésie par infiltration, la durée moyenne de l’anesthésie avec une solution sans adrénaline est de 200 minutes.

Lors d’une anesthésie péridurale lombaire, un début d’effet anesthésique est observé en 5 minutes, avec une extension complète en 20 minutes et une durée variant de 200 (solution à 2,5 mg/ml) à 300 minutes (solution à 5 mg/ml).

Lors de blocs périphériques, le délai d’anesthésie est de 15-20 minutes avec une durée de l’effet très variable selon l’élément pouvant aller de 6 à 24 heures lors d’anesthésie de certains plexus.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'absorption et la diffusion de la bupivacaïne dépendent de très nombreux paramètres :

· type d'injection,

· profil du patient,

· concentration, dose totale injectée,

· caractéristiques physico-chimiques de cet anesthésique : solubilité dans les graisses élevée (fixation préférentielle sur les tissus riches en graisse : cœur, poumon, cerveau) ; pka de 8,1; au pH de 7,4 ; 83 % de la fraction libre du produit est sous forme ionisée.

Distribution

Fixation aux protéines plasmatiques (préférentiellement les alpha 1 glucoprotéines) très élevée : de l'ordre de 95 % aux doses utilisées en thérapeutique.

La demi-vie de distribution tissulaire est d'environ 30 minutes et le volume de distribution est de 72 litres.

Il existe une diffusion placentaire : le rapport sang fœtal/sang maternel est de l'ordre du tiers.

Élimination

La bupivacaïne est presque exclusivement métabolisée par le foie par dégradation par le système mono-oxygénasique dépendant du cytochrome P 450. La presque totalité de la bupivacaïne injectée est éliminée sous forme de métabolites. Le métabolite principal est le 2,6 pipécoloxylidine. Aucun des métabolites de la bupivacaïne n’est actif ou toxique aux concentrations plasmatiques observées.

Environ 5 à 10 % du produit sont éliminés par voie urinaire sous forme active.

La demi-vie apparente d'élimination est de 2h30 à 3h30.

Concentrations plasmatiques

Lors d'une anesthésie péridurale réalisée avec une dose totale de 150 mg de bupivacaïne, la concentration plasmatique maximale est obtenue en 10 à 30 minutes et atteint environ 1 µg/ ml.

Après anesthésie péridurale en obstétrique réalisée avec des doses de 50 mg à 100 mg de bupivacaïne, les concentrations plasmatiques chez la mère varient entre 0,4 à 0,8 µg/ml.

Après bloc du plexus brachial réalisé avec 150 mg de bupivacaïne la concentration plasmatique maximale est obtenue en 15 à 20 minutes et atteint de l'ordre de 1,50 à 1,70 µg/ml.

Les concentrations plasmatiques auxquelles peuvent apparaître les premiers signes de toxicité neurologique et cardiaque est de 1,6 µg/ml.

Données pédiatriques

Chez les enfants, la pharmacocinétique de la bupivacaïne est similaire à celle des adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

Bouchon (chlorobutyle)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Instructions d’utilisation :

Le produit doit être inspecté visuellement avant l’administration pour déceler la présence de particules et d’une coloration anormale. Seule une solution limpide, incolore à légèrement jaune et dépourvue de particules ou de précipité doit être utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE AGUETTANT

1 rue Alexander Fleming

69007 Lyon

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 559 049 5 3: 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 565 131 1 6 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 559 052 6 4 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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