ANSM - Mis à jour le : 01/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TOBRAMYCINE SUN 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Une ampoule de 5 mL contient 300 mg de tobramycine sous forme d'une dose unique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution claire, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles, au pH compris entre 4,5 et 6,5, d'une osmolalité entre 135 et 285 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

TOBRAMYCINE SUN s'administre par inhalation et non par voie parentérale.

Posologie

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est d'une ampoule deux fois par jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après 28 jours de traitement, le patient doit interrompre le traitement par tobramycine pendant les 28 jours suivants. Des cycles de 28 jours de traitement actif suivis de 28 jours sans traitement seront maintenus.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patients reçoivent une ampoule de TOBRAMYCINE SUN (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 mois selon le schéma d’administration de la tobramycine ci-dessous, ont montré que l'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'état de base pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d’administration de la tobramycine au cours des essais cliniques contrôlés

Cycle 1		Cycle 2		Cycle 3
28 jours	28 jours	28 jours	28 jours	28 jours	28 jours
Tobramycine 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels	Soins habituels	Tobramycine 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels	Soins habituels	Tobramycine 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels	Soins habituels

La tolérance et l'efficacité ont été évaluées au cours d'essais contrôlés en ouvert sur une période allant jusqu'à 96 semaines (12 cycles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoire maximum seconde (VEMS) < 25 % ou > 75 %, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le domaine de la mucoviscidose. Le traitement par tobramycine doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient dès l'inclusion de la tobramycine dans son traitement. En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, on envisagera un traitement antipseudomonal additionnel. Les essais cliniques ont montré qu'une résistance in vitro à la tobramycine ne signifiait pas nécessairement une absence de bénéfice clinique pour le patient.

Populations particulières

Patients âgés

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n'est disponible dans cette population pour recommander ou non une adaptation posologique de la tobramycine. Voir également les informations sur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l'élimination en rubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n'étant pas métabolisée au niveau du foie, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.

Patients transplantés d'organe

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de tobramycine chez les patients transplantés d'organe.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la tobramycine chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Le contenu d'une ampoule doit être vidé dans le nébuliseur et administré par inhalation sur une période de 15 minutes environ, à l'aide d'un nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS, équipé d'un compresseur approprié (vitesse d'administration du médicament de 7,2 mg/min ; quantité totale de médicament administrée 115 mg ; diamètre aérodynamique moyen en masse : 4,3 ; répartition de la taille des gouttelettes : D₁₀ 1.7 micromètres, D₅₀ 4.7 micromètres, D₉₀ 11.4 micromètres; dose de particules fines de 48,8 mg/ampoule, écart-type géométrique de 2,2). Les compresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS, fournissent un débit de 4-6 l/min. et/ou une contre-pression de 110-217 kPa. Pour l'utilisation et l'entretien du nébuliseur et du compresseur, suivre les instructions du fabricant.

La tobramycine doit être inhalée par le patient en position assise ou debout en respirant normalement au travers de la pièce buccale du nébuliseur. Un pince-nez peut aider le patient à respirer par la bouche. Le patient doit continuer sa kinésithérapie respiratoire habituelle. L'usage de bronchodilatateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela paraît nécessaire. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant : bronchodilatateur, kinésithérapie respiratoire, autres médicaments en inhalation et enfin, la tobramycine.

Dose quotidienne maximale tolérée

La dose quotidienne maximale tolérée de tobramycine n'a pas été établie.

4.3. Contre-indications  

L'administration de tobramycine est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoside ou à l'un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde générales

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voir rubrique 4.6.

La tobramycine doit être administrée avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBRAMYCINE SUN, le traitement par tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique chute sous 2 microgrammes/mL.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou d'autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme et des cas ont été rapportés avec la tobramycine par nébulisation. La première dose de tobramycine doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation, si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par tobramycine doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

La tobramycine doit être utilisée avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés, tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur les fonctions neuromusculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec la tobramycine n'ont révélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, avec une créatinine sérique > 2 mg/dL (176,8 micromoles/L), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par tobramycine (180 jours de traitement par aminosides nébulisés). Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec la tobramycine n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n’ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étaient restés normaux.

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à la tobramycine. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par tobramycine. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par tobramycine. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

La tobramycine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenter ces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Les patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial, en particulier la substitution du nucléotide 1555 A par G du gène ARNr 12S, peuvent présenter un risque plus élevé d’ototoxicité, même si les niveaux sériques d'aminoside du patient se situaient dans la l’intervalle recommandé. En cas d’antécédents familiaux de surdité induite par les aminosides ou de mutations connues de l’ADN mitochondrial du gène ARNr 12S, il peut être nécessaire d’envisager des traitements alternatifs autres que les aminosides.Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de tobramycine chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Résistance

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous tobramycine. Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée développent des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec la tobramycine.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par tobramycine et par dornase alpha, bêta-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de tobramycine avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. La tobramycine ne doit pas être administrée de façon concomitante avec l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d’augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale :

· amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité) ;

· dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité) ;

· anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

La tobramycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. En cas d'utilisation de la tobramycine pendant la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement par tobramycine, la patiente doit être informée des risques encourus par le fœtus

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer si l’administration de tobramycine entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par tobramycine.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

4.8. Effets indésirables  

Synthèse du profil de sécurité

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avec la tobramycine chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints de mucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) avec la tobramycine dans les études contrôlées contre placebo ont été : toux, pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre, troubles pulmonaires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée, hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme, vomissements, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont été rapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chez les patients traités par tobramycine. La dysphonie et les acouphènes sont les seuls effets indésirables rapportés par un nombre significativement supérieur de patients traités par tobramycine ; (groupe tobramycine 12,8 % vs. placebo 6,5 %) et (groupe tobramycine 3,1 % vs. placebo 0 %) respectivement. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement par tobramycine sans perte définitive d'audition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au cours des cycles d'administration par tobramycine (voir rubrique 4.4 Ototoxicité).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leurs extensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au total ont été traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.

Le Tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables survenus sous traitement en fonction des critères suivants : rapportés avec une incidence ≥ 2 % chez les patients traités par tobramycine, survenus à une fréquence plus élevée dans le bras tobramycine et évalués comme imputables au médicament chez ≥ 1 % des patients.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sont listés par classe de système organe selon MedDRA. Au sein de chaque classe de système organe, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques

Effets indésirables	Catégorie de fréquence
Infections et infestations
Laryngite	Fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Troubles pulmonaires	Très fréquent
Rhinite	Très fréquent
Dysphonie	Très fréquent
Expectoration teintée	Très fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Malaise	Fréquent
Investigations
Exploration fonctionnelle respiratoire diminuée	Très fréquent

À mesure que la durée d'exposition à la tobramycine augmentait au cours des deux études d'extension en ouvert, l'incidence de la toux productive et de la diminution de la fonction pulmonaire semblaient augmenter ; toutefois l'incidence de la dysphonie semblait diminuer. Dans l'ensemble, l'incidence des événements indésirables relatifs aux classes de système organe (selon MedDRA) suivantes a diminué avec l'augmentation de l'exposition à la tobramycine : affections respiratoires, thoraciques et médiastinales, affections gastro-intestinales et troubles généraux et anomalies au site d'administration.

Effets indésirables issus des notifications spontanées

Les effets indésirables notifiés spontanément, présentés ci-dessous, ont été notifiés de manière volontaire et il n'est pas toujours possible d'établir avec fiabilité leur fréquence ou la relation de causalité avec l'exposition au médicament.

Affections du système nerveux

Aphonie, dysgueusie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Perte auditive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, douleurs oropharyngées, augmentation des expectorations, douleurs thoraciques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité, prurit, urticaire, éruption cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Diminution de l'appétit.

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives ont été observées chez des patients ayant bénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à la tobramycine (voir rubrique 4.4). Des réactions d'hypersensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associées à l'administration par voie parentérale d'aminosides (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. Un enrouement prononcé peut être un des symptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de tobramycine, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration accidentelle de tobramycine par voie intraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles peuvent survenir : étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par tobramycine et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'élimination de la tobramycine ou d'autres médicaments.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Aminosides antibactériens, code ATC : J01GB01.

Mécanisme d'action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.

Limites de sensibilité

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol du médicament.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97 % des patients recevant de la tobramycine présentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue et 95 % présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de même été obtenu.

Sensibilité

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou de l'insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation. Les études cliniques avec la tobramycine ont toutefois révélé qu'un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substance n'est pas nécessairement synonyme d'une absence de bénéfice clinique pour le patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par tobramycine une CMI < 128 microgrammes/mL à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont présenté une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayant au début du traitement par tobramycine, une CMI ≥ 128 microgrammes/mL vis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54 %) ayant acquis sous traitement des souches avec une CMI ≥ 128 microgrammes/mL, ont présenté une amélioration de leur fonction pulmonaire.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI₅₀ de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 microgrammes/mL et la CMI₉₀ a augmenté de 8 à 32 microgrammes/mL.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour les bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est le suivant :

Espèces sensibles	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Espèces résistantes	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

Les essais cliniques avec la tobramycine ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches de P. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence de l'antibiotique.

Autres informations

Il n'a pas été démontré que les patients traités par tobramycine pendant 18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas de tobramycine. Des espèces d'Aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients sous tobramycine ; cependant, des conséquences cliniques telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Les données cliniques de sécurité et d'efficacité disponibles sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints de mucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de 6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primocolonisation (infection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 jours par tobramycine. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n=45) soit pour 28 jours supplémentaires de traitement (n=43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l'infection à P. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de 26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a été constaté que 93 % et 92 % des patients ne présentaient plus d'infection à P. aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 jours de traitement, respectivement. L'utilisation de la tobramycine selon un schéma posologique de plus de 28 jours de traitement continu, n'est pas approuvée.

Efficacité clinique

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude 1 et Etude 2) ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidose par P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise sur le marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus 520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de la valeur normale théorique.

Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec un taux de créatinine > 2 mg/dL à la sélection et ceux infectés par Burkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patients ont reçu un traitement par tobramycine en ambulatoire à l'aide d'un nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS^TM, équipé d'un compresseur DeVilbiss^® Pulmo-Aide^®.

Dans chaque étude, les patients traités par tobramycine ont présenté une amélioration significative de la fonction pulmonaire et une réduction significative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dans les expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen est resté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement de 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. La densité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densité bactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cycle successif.

Les patients traités par tobramycine ont en moyenne présenté moins de jours d'hospitalisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotique à visée antipseudomonale par voie parentérale que les patients sous placebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et 2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé aux extensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ont été traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines. Le taux de diminution de la fonction pulmonaire était significativement plus faible après l'initiation du traitement par tobramycine que celui observé chez les patients recevant le placebo au cours de la période de traitement randomisé en double aveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaire estimée au moyen d'un modèle de régression était de - 6,52 % au cours du traitement en aveugle par placebo et de - 2,53 % au cours du traitement par tobramycine (p = 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pas facilement la membrane épithéliale. L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de tobramycine devrait résulter de l'absorption pulmonaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale. La biodisponibilité de la tobramycine peut varier en raison des différences interindividuelles selon les performances du nébuliseur utilisé et selon l'atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations

10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de tobramycine, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 microgrammes/g (de 35 à 7414 microgrammes/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations ; après 20 semaines de traitement par tobramycine, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutes après l'inhalation, était de 1154 microgrammes/g (de 39 à 8085 microgrammes/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques

La concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de tobramycine chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 microgramme/mL (d'indétectable à 3,62 microgrammes/mL). Après 20 semaines de traitement par tobramycine, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 microgrammes/mL (d'indétectable à 3,41 microgrammes/mL). Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d'une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 microgrammes/mL.

Distribution

À la suite de l'administration de tobramycine, la tobramycine se concentre principalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalation d'une dose unique de 300 mg de tobramycine était de 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose.

La fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine. Cependant, les données ne sont pas disponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 micromoles/L) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n'ayant pas été inclus dans les études cliniques.

À la suite de l'administration de tobramycine, il est probable que la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sur la base des études de pharmacologie, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité ou de toxicité sur la reproduction, les principaux risques chez l'homme mis en évidence par les données précliniques sont une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études de toxicité par administration réitérée, les organes cibles de la toxicité sont le rein et les fonctions vestibulaire et cochléaire. En général, cette toxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés que ceux pouvant être atteints par inhalation à la dose recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis en évidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. La tobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de tests de génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec la tobramycine en inhalation, mais l'administration sous-cutanée de tobramycine à des doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de 20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l'organogenèse ne s'est pas révélée tératogène. La tératogénicité ne peut pas être évaluée à des doses parentérales supérieures (supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour) chez le lapin, car ces doses induisent une toxicité maternelle et des avortements. L'ototoxicité n'a pas été évaluée chez la progéniture lors des études non cliniques de toxicité sur la reproduction avec la tobramycine. Sur la base des données disponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex. : ototoxicité) ne peut être exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de doses allant jusqu'à 100 mg/kg de tobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré la fécondité chez des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide sulfurique (E513) (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être dilué ni mélangé avec d'autres médicaments dans le nébuliseur.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Pour usage unique. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture (voir rubrique 6.6). Toute solution restante après ouverture doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Hors du réfrigérateur ou si la réfrigération est impossible, les poches de TOBRAMYCINE SUN (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25°C pendant 28 jours au maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

TOBRAMYCINE SUN 300 mg/5 mL, solution pour inhalation par nébuliseur est conditionné dans des ampoules en polyéthylène à faible densité (PEBD), prêtes à l'emploi, contenant 5 mL de solution pour inhalation par nébuliseur. Les ampoules sont conditionnées dans des pochettes métallisées ; une pochette métallisée contient 4 ampoules, ce qui correspond à 2 jours de traitement.

Boîtes de 56, 112 ou 168 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture et toute solution restante doit être éliminée. Les ampoules ouvertes ne doivent jamais être conservées pour être réutilisées.

La solution TOBRAMYCINE SUN est normalement incolore à jaune clair. Toutefois, des variations de couleur peuvent être observées, la solution pouvant ainsi être jaune foncé. Cela n'indique pas de perte de l'activité si le produit a été conservé conformément aux recommandations.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARIS AVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 630 7 8 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule de 5mL. Boîte de 56

· 34009 550 599 0 5 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule de 5mL. Boîte de 112

· 34009 550 599 1 2 : Solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule de 5mL. Boîte de 168

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint.

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