ANSM - Mis à jour le : 17/10/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA 350 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Daptomycine........................................................................................................................ 350 mg

Pour un flacon.

Un mL fournit 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 7 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée jaune pâle à marron clair.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).

· Chez les patients adultes présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne de l’organisme et de l’avis d’un expert. Voir rubriques 4.4 et 5.1.

· Chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). La daptomycine doit être utilisée chez les patients adultes présentant une bactériémie associée à une EID ou à une IcPTM, tandis que la daptomycine doit être utilisée chez les patients pédiatriques présentant une bactériémie associée à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1). En cas d’infections polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être co-administré avec un ou plusieurs antibactériens adaptés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de la daptomycine en perfusion de 30 minutes au minimum. Il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients recevant de la daptomycine en injection de 2 minutes. Ce mode d’administration a été étudié uniquement chez les sujets sains. Cependant, aucune différence cliniquement importante de la pharmacocinétique et du profil de sécurité de la daptomycine n’a été observée par rapport à des doses identiques administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir également rubriques 4.8 et 5.2).

Posologie

Adultes

· IcPTM sans BSA concomitante : DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA 4 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu’à résolution de l’infection (voir rubrique 5.1).

· IcPTM associée à une BSA concomitante : DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA 6 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les adaptations posologiques chez les pateients présentant une insuffisance rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.

· EID due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA 6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les adaptations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est administré par voie intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA ne doit pas être administré plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’inclusion et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La daptomycine est principalement éliminée par les reins.

Compte tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (ClCr < 80 mL/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillés chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, quel que soit son degré (voir également rubriques 4.4 et 5.2). Le schéma posologique de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Adaptations de dose chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale en fonction de l’indication et de la clairance de la créatinine.

icPTM = infections compliquées de la peau et des tissus mous ; BSA = bactériémie à S. aureus

(1) La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle de doses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur des résultats de modélisation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

(2) Les mêmes adaptations posologiques, basées sur des données de pharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisation pharmacocinétique, sont recommandées pour les patients adultes sous hémodialyse (HD) ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Lorsque cela est possible, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise en cas d’administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). La prudence est donc de mise lors de l’administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA à ces patients.

Patients âgés

Les doses recommandées doivent être utilisées chez les patients âgés, à l'exception de ceux présentant une insuffisance rénale sévère (voir ci-dessus et rubrique 4.4).

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans)

Les schémas posologiques recommandés pour les patients pédiatriques, basés sur l’âge et l’indication sont détaillés ci-dessous.

IcPTM = infections compliquées de la peau et des tissus mous ; BSA = bactériémie à S. aureus

(1) La durée minimale du traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA dans les BSA pédiatriques doit être fonction du risque de complications estimé pour chaque patient. Un traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA peut être d’une durée supérieure à 14 jours selon le risque de complications estimé pour chaque patient. Dans l’étude pédiatrique sur la BSA, la durée moyenne d’administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA par voie IV a été de 12 jours, avec un intervalle allant de 1 à 44 jours. La durée du traitement doit être déterminée en tenant compte des recommandations officielles disponibles.

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est administré par voie intraveineuse dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA ne doit pas être administré plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’inclusion et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

La daptomycine ne doit pas être administrée chez les patients pédiatriques âgés de moins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique soit central) ayant été observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Pour utilisation intraveineuse après reconstitution/dilution.

Chez l’adulte, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est administré en perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.6) de 30 minutes ou en injection intraveineuse (voir rubrique 6.6) de 2 minutes.

Chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir rubrique 6.6). Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Généralités

Si un foyer d’infection autre qu’une IcPTM ou une EID est identifié après l’instauration d’un traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA, envisager l’instauration d’un autre traitement antibactérien ayant démontré son efficacité dans le traitement du ou des types spécifiques d'infection(s) présente(s).

Réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas d’apparition d’une réaction allergique à DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA, arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n’était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA n’est pas indiqué dans le traitement des pneumonies.

EID dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour le traitement des EID dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients adultes (voir « Informations sur les essais cliniques » dans la rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche dues à Staphylococcus aureus, n’a pas été démontrée.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront immédiatement bénéficier des interventions chirurgicales requises (par exemple, débridement, retrait de prothèses, remplacement chirurgical valvulaire).

Infections à entérocoques

Les preuves sont insuffisantes pour pouvoir conclure à la possible efficacité clinique de la daptomycine dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium. De plus, les schémas posologiques de la daptomycine qui pourraient être appropriés dans le traitement des infections à entérocoques, associées ou non à une bactériémie, n’ont pas été déterminés. Des échecs au traitement des infections à entérocoques, associés dans la plupart des cas à une bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Certains cas d’échec au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation d’antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de survenue d’une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridioides difficile

Des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d’arrêter le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA et d’instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses/tests de laboratoire

Une valeur inexacte de prolongation du taux de prothrombine (TP) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs contenant une thromboplastine recombinante étaient utilisés pour le test (voir également rubrique 4.5).

Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK, isoenzyme MM) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d’un traitement par daptomycine (voir également rubriques 4.5, 4.8 et 5.3). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK > 5 × la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %).

Par conséquent, les recommandations sont les suivantes :

· Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré à l’inclusion, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.

· Les taux de CPK doivent être mesurés plus fréquemment (par exemple, tous les 2–3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients à risque accru de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (clairance de la créatinine < 80 mL/min ; voir également rubrique 4.2), y compris ceux sous hémodialyse ou DPCA et les patients prenant d’autres médicaments connus pour être associés à une myopathie (par exemple, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).

· On ne peut exclure que les patients présentant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale à l’inclusion, aient un risque élevé d’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement par daptomycine. Cela doit être pris en compte lors de l’instauration du traitement par daptomycine ; si la daptomycine est prescrite, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment qu’une fois par semaine.

· DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA ne doit pas être administré à des patients prenant d’autres médicaments associés à la myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque.

· Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie.

· Les taux de CPK des patients développant des douleurs, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes musculaires inexpliquées doivent être contrôlés tous les 2 jours. Le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une neuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doivent être examinés, et l’arrêt du traitement par daptomycine doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Population pédiatrique

La daptomycine ne doit pas être administrée chez les patients pédiatriques âgés de moins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique soit central) ayant été observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Pneumonie à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients recevant la daptomycine (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas rapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas sont survenus après plus de 2 semaines de traitement par daptomycine et se sont améliorés après l’arrêt de la daptomycine et l’instauration d’une corticothérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doivent bénéficier rapidement d’un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire afin d’exclure d’autres causes (par exemple, infection bactérienne, infection fongique, parasites, autres médicaments). Le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être immédiatement arrêté et une corticothérapie par voie systémique doit être instaurée si nécessaire.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), y compris une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une éruption cutanée vésiculobulleuse avec ou sans atteinte des membranes muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou nécrolyse épidermique toxique [NET]), pouvant engager le pronostic vital, ou être d’issue fatale, ont été rapportés avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes des effets cutanés sévères et faire l’objet d’une surveillance étroite. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces effets, la daptomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un effet indésirable cutané sévère suite à l'utilisation de la daptomycine, le traitement par daptomycine ne doit à aucun moment être réinstauré chez ce patient.

Néphrite tubulo-interstitielle

La néphrite tubulo-interstitielle (NTI) a été rapportée après la commercialisation de la daptomycine. Une évaluation médicale doit être réalisée chez les patients qui développent de la fièvre, un rash, une éosinophilie et/ou une insuffisance rénale nouvelle ou s’aggravant lors du traitement par daptomycine. En cas de suspicion de NTI, le traitement par daptomycine doit être arrêté rapidement et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés pendant un traitement par daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également entraîner une augmentation des taux de daptomycine, pouvant accroître le risque de développer une myopathie (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster l’intervalle posologique de la daptomycine chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La sécurité et l’efficacité de l’adaptation posologique n’ont pas été évaluées au cours d’essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA ne doit donc être utilisé que chez les patients pour lesquels il est estimé que le bénéfice clinique attendu l’emporte sur le risque potentiel.

La prudence est de mise en cas d’administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA à des patients présentant déjà une insuffisance rénale quel qu’en soit son degré (clairance de la créatinine < 80 mL/min) avant de commencer un traitement par daptomycine. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale (voir également rubrique 5.2).

Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de la fonction rénale du patient (voir également rubrique 4.5).

Le schéma posologique de la daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Obésité

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m² mais présentant une clairance de la créatinine > 70 mL/min, l’ASC_0-∞de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets témoins non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, la prudence est recommandée. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose (voir rubrique 5.2).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le cytochrome P450 (CYP450) intervient peu voire pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Des études d’interaction ont été réalisées entre la daptomycine et l’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même, ces médicaments n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été modifiée de façon significative par l’aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d’une co-administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n’ont pas été statistiquement significatifs. L’interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose autorisée de daptomycine n’est pas connue. La prudence est de rigueur lors de la co-administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA et de tobramycine.

Les données sur l’administration concomitante de la daptomycine et de la warfarine sont limitées. Aucune étude n'a été menée sur l'association de la daptomycine avec des anticoagulants autres que la warfarine. L’activité anticoagulante des patients recevant DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA et la warfarine doit faire l’objet d’une surveillance durant les premiers jours suivant l’instauration du traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA.

On dispose d’une expérience limitée concernant l’administration concomitante de la daptomycine et d’autres médicaments pouvant entraîner une myopathie (par exemple, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase). Toutefois, chez des patients prenant l’un de ces médicaments en même temps que la daptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Dans la mesure du possible, il est recommandé d’interrompre provisoirement l’administration d’autres médicaments associés à la myopathie pendant le traitement par DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA, à moins que les bénéfices d’une administration concomitante ne l’emportent sur les risques. Si la co-administration est inévitable, les taux de CPK doivent être mesurés plus d’une fois par semaine et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie. Voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3.

La daptomycine étant principalement éliminée par filtration rénale, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas de co-administration avec des médicaments réduisant la filtration rénale (par exemple, AINS et inhibiteurs de la COX-2). Par ailleurs, en raison d’effets rénaux additifs, il existe un risque d’interaction pharmacodynamique en cas de co-administration. Par conséquent, la prudence est de mise en cas de co-administration de la daptomycine et d’un autre médicament connu pour réduire la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du taux de prothrombine/rapport international normalisé (TP/INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l’INR. Si des anomalies inexpliquées du TP/INR sont observées chez des patients sous daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire doit être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur l’utilisation de la daptomycine pendant la grossesse n’est disponible. Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque éventuel.

Allaitement

Dans le seul cas rapporté chez l’être humain, la daptomycine a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour chez une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de 24 heures au Jour 27. La concentration de la daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045 µg/mL, soit une concentration faible. Par conséquent, en l’absence de données supplémentaires, l’allaitement doit être interrompu en cas d’administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA chez la femme qui allaite.

Fertilité

Aucune donnée clinique concernant les effets de la daptomycine sur la fertilité n’est disponible. Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, la daptomycine n’a probablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre des études cliniques, 2 011 sujets adultes ont reçu de la daptomycine. Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Au cours des études pédiatriques, 372 patients ont reçu de la daptomycine, dont 61 ont reçu une dose unique et 311 ont reçu le schéma thérapeutique pour une IcPTM ou une BSA (les doses quotidiennes variaient de 4 mg/kg à 12 mg/kg). Des effets indésirables (c’est-à-dire considérés par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liés au médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour la daptomycine et les schémas thérapeutiques comparateurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquents [≥ 1/100, < 1/10]) sont les suivants : infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à Candida, anémie, anxiété, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, hypertension, hypotension, douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulences, ballonnements et distension, tests hépatiques anormaux (alanine aminotransférase [ALAT] augmentée, aspartate aminotransférase [ASAT] augmentée ou phosphatase alcaline [PAL] augmentée), éruption cutanée, prurit, douleurs des membres, créatine phosphokinase (CPK) sérique augmentée, réactions au site de perfusion, fièvre, asthénie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves incluent des réactions d’hypersensibilité, une pneumonie à éosinophiles (se présentant occasionnellement comme une pneumonie organisée), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), un angiœdème et une rhabdomyolyse.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et au cours du suivi aux fréquences correspondant à très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables issus des études cliniques et des notifications depuis la commercialisation

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent :	Infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à Candida
	Peu fréquent :	Fongémie
	Fréquence indéterminée* :	Diarrhée associée à Clostridioides difficile**
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent :	Anémie
	Peu fréquent :	Thrombocytémie, éosinophilie, rapport international normalisé (INR) augmenté, leucocytose
	Rare :	Temps de prothrombine (TP) allongé
	Fréquence indéterminée* :	Thrombopénie
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée* :	Hypersensibilité** se manifestant, d’après les cas rapportés de façon isolée, notamment par un angiœdème, une éosinophilie pulmonaire, une sensation de gonflement oropharyngé, une anaphylaxie**, des réactions à la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, sibilances, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices systémiques, vertige, syncope et goût métallique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent :	Appétit diminué, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique
Affections psychiatriques	Fréquent :	Anxiété, insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent :	Sensations vertigineuses, céphalées
	Peu fréquent :	Paresthésie, troubles du goût, tremblement, irritation oculaire
	Fréquence indéterminée* :	Neuropathie périphérique**
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Peu fréquent :	Vertige
Affections cardiaques	Peu fréquent :	Tachycardie supraventriculaire, extrasystole
Affections vasculaires	Fréquent :	Hypertension, hypotension
	Peu fréquent :	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée* :	Pneumonie à éosinophiles1**, toux
Affections gastro-intestinales	Fréquent :	Douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulences, ballonnement et distension
	Peu fréquent :	Dyspepsie, glossite
Affections hépatobiliaires	Fréquent :	Tests hépatiques anormaux2 (alanine aminotransférase [ALAT] augmentée, aspartate aminotransférase [ASAT] augmentée ou phosphatase alcaline [PAL] augmentée)
	Rare :	Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent :	Eruption cutanée, prurit
	Peu fréquent :	Urticaire
	Fréquence indéterminée* :	Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)**, éruption cutanée vésiculobulleuse avec ou sans atteinte des membranes muqueuses (SSJ ou NET)**
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Fréquent :	Douleurs des membres, créatine phosphokinase (CPK) sérique augmentée2
	Peu fréquent :	Myosite, myoglobine augmentée, faiblesse musculaire, douleur musculaire, arthralgie, lactate déshydrogénase (LDH) sérique augmentée, crampes musculaires
	Fréquence indéterminée* :	Rhabdomyolyse3**
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent :	Atteinte de la fonction rénale incluant une altération de la fonction rénale et une insuffisance rénale, créatinine sérique augmentée
	Fréquence indéterminée* :	Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)**
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent :	Vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent :	Réactions au site de perfusion, fièvre, asthénie
	Peu fréquent :	Fatigue, douleur

* Sur la base de notifications recueillies depuis la commercialisation. Etant donné que ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires et qu’ils concernent une population dont la taille n’est pas connue avec précision, il est difficile d’estimer leur fréquence de manière fiable. Cette dernière a donc été catégorisée en « fréquence indéterminée ».

** Voir rubrique 4.4.

¹ Même si l’incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la daptomycine est indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

² Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique.

La majorité des cas d’augmentation des transaminases étaient des toxicités de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l’arrêt du traitement.

³ Sur la base d’informations cliniques jugées suffisantes, environ 50 % des cas sont survenus chez des patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou recevant, de façon concomitante, des médicaments connus pour être à l’origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité concernant l’administration de daptomycine en injection intraveineuse de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez des volontaires sains adultes. Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d’administration de la daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité et de tolérance. Aucune différence notable n’a été démontrée concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, des soins de soutien sont conseillés. La daptomycine s’élimine lentement par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Autres antibactériens, Code ATC : J01XX09.

Mécanisme d’action

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l’ADN et de l’ARN. Il en résulte une mort cellulaire bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relation PK/PD

La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis à vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l’être humain adulte correspondent aux ratios ASC/CMI et C_max/CMI évocateurs de l’efficacité et de l’activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.

Mécanismes de résistance

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pour certaines souches, en particulier au cours du traitement des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d’administrations prolongées de daptomycine. Chez des patients ayant une infection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium en particulier, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitement associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance avérée à la daptomycine pendant le traitement ont été rapportés.

Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n’est (ne sont) pas totalement élucidé(s).

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les staphylocoques et streptocoques (à l’exception de S. pneumoniae) sont : sensible ≤ 1 mg/L et résistant > 1 mg/L.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement d’infections sévères. Le cas échéant, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Espèces naturellement résistantes

Bactéries à Gram négatif

* désigne les espèces pour lesquelles l’activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

Efficacité clinique chez les adultes

Au cours des deux essais cliniques chez l’adulte, dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par daptomycine ont répondu aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité a été l’infection de plaies (38 % des patients), tandis que 21 % des patients ont présenté des abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreinte de patients traités lors de la décision d’utiliser DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA.

Au cours d’une étude en ouvert, randomisée et contrôlée menée chez 235 patients présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c’est-à-dire au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir la première dose), 19 des 120 patients traités par daptomycine répondaient aux critères d’une EID. Sur ces 19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méticilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Les taux de succès chez les patients présentant une EID figurent dans le tableau ci- dessous.

Population	Daptomycine	Comparateur	Différences de taux de succès
	n/N (%)	n/N (%)	Taux (IC à 95 %)
Population ITT (en intention de traiter)
EID	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	-1,6 % (-34,6 ; 31,3)
Population PP (per protocole)
EID	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (-44,7 ; 44,7)

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureus persistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8 %) patients traités par daptomycine, 9/53 (16,7 %) patients traités par vancomycine et 2/62 (3,2 %) patients traités par pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcique. Parmi ces échecs, six patients traités par daptomycine et 1 patient traité par vancomycine, ont été infectés par Staphylococcus aureus dont les CMI à la daptomycine avaient augmenté pendant ou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). La plupart des patients en échec du fait d’une infection à Staphylococcus aureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n’avaient pas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

Efficacité clinique chez les patients pédiatriques

L’efficacité et la sécurité de la daptomycine ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans (étude DAP-PEDS-07-03) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans une démarche progressive par groupes d’âge bien définis et ont reçu des doses en fonction de l’âge une fois par jour jusqu’à 14 jours, comme suit :

· Groupe d’âge 1 (n = 113) : 12 à 17 ans, traité par la daptomycine à des doses de 5 mg/kg ou par le traitement de référence (TDR) comparateur.

· Groupe d’âge 2 (n = 113) : 7 à 11 ans, traité par la daptomycine à des doses de 7 mg/kg ou par le TDR.

· Groupe d’âge 3 (n = 125) : 2 à 6 ans, traité par la daptomycine à des doses de 9 mg/kg ou par le TDR.

· Groupe d’âge 4 (n = 45) : 1 à < 2 ans, traité par la daptomycine à des doses de 10 mg/kg ou par le TDR.

L’objectif principal de l’étude DAP-PEDS-07-03 était d’évaluer la sécurité du traitement. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de l’efficacité des doses de daptomycine administrées par voie intraveineuse en fonction de l’âge en comparaison au traitement de référence. Le critère principal en termes d’efficacité était la réponse clinique telle que définie par le promoteur au moment du test de guérison (TOC), et selon une évaluation médicale en aveugle.

Au total, 389 sujets ont été traités dans l’étude, incluant 256 sujets ayant reçu la daptomycine et 133 sujets ayant reçu le traitement de référence. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès clinique étaient comparables entre les groupes de traitement daptomycine et TDR, en cohérence avec l’analyse principale d’efficacité sur la population ITT.

Résumé de la réponse clinique définie par le promoteur au moment du TOC :

Le taux de réponse thérapeutique globale était également similaire pour les bras de traitement daptomycine et TDR concernant les infections dues à SASM, SARM et Streptococcus pyogenes (voir tableau ci-dessous, population ME) ; les taux de réponses étaient > 94 % pour les deux bras de traitement pour ces pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène à l’inclusion (population ME) :

^a Les sujets ayant présenté un succès clinique (réponse clinique « guérison » ou « amélioration ») et un succès microbiologique (réponse par rapport au pathogène « éradiqué » ou « présumé éradiqué ») sont classés comme succès thérapeutique global.

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans (étude DAP-PEDBAC-11-02) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 dans les groupes d'âge suivants et ont reçu des doses en fonction de l'âge, une fois par jour jusqu'à 42 jours, comme suit :

· Groupe d'âge 1 (n = 21) : 12 à 17 ans traité par la daptomycine à des doses de 7 mg/kg ou par le traitement de référence (TDR) comparateur.

· Groupe d'âge 2 (n = 28) : 7 à 11 ans traité par la daptomycine à des doses de 9 mg/kg ou par le TDR.

· Groupe d'âge 3 (n = 32) : 1 à 6 ans traité par la daptomycine à des doses de 12 mg/kg ou par le TDR.

L'objectif principal de l’étude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité de la daptomycine administrée par voie intraveineuse par rapport aux antibiotiques de référence. Les objectifs secondaires incluaient le résultat clinique basé sur l’analyse de la réponse clinique effectuée en aveugle par l’évaluateur (succès [guérison, amélioration], échec ou non évaluable) à la visite du TOC et la réponse microbiologique (succès, échec ou non évaluable) à la visite du TOC en fonction du pathogène isolé à l’inclusion.

Au total, 81 sujets ont été traités dans l’étude, incluant 55 sujets ayant reçu la daptomycine et 26 sujets ayant reçu le traitement de référence. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été recruté dans l'étude. Dans toutes les populations, les taux de succès clinique ont été comparables entre les bras de traitement daptomycine et TDR.

Résumé de la réponse clinique définie en aveugle par l’évaluateur à la visite du TOC :

	Succès clinique dans les BSA pédiatriques
	Daptomycine n/N (%)	Comparateur n/N (%)	Différence en %
Intention de traiter modifiée (ITTm)	46/52 (88,5 %)	19/24 (79,2 %)	9,3 %
Intention de traiter microbiologiquement modifiée (ITTmm)	45/51 (88,2 %)	17/22 (77,3 %)	11,0 %
Cliniquement évaluable (CE)	36/40 (90,0 %)	9/12 (75,0 %)	15,0 %

Les résultats microbiologiques à la visite du TOC des bras de traitement daptomycine et TDR pour les infections à SARM et SASM sont présentés dans le tableau ci-dessous (population ITTmm).

Pathogène	Succès microbiologique dans les BSA pédiatriques n/N (%)
	Daptomycine	Comparateur
Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SASM)	43/44 (97,7 %)	19/19 (100,0 %)
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM)	6/7 (85,7 %)	3/3 (100,0 %)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne, pendant une durée allant jusqu’à 14 jours chez des volontaires sains adultes. Les concentrations à l’état d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour l’intervalle de doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et C_max) a été démontrée chez des sujets adultes sains après l’administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études chez l’animal ont révélé que la daptomycine n’était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chez des volontaires sains adultes était d’environ 0,1 L/kg et était indépendant de la dose. Les études menées chez le rat sur la distribution tissulaire ont révélé, après l’administration d'une dose unique ou de doses multiples, que la daptomycine ne pénétrait que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains adultes et les patients adultes traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Biotransformation

Au cours d’études in vitro, la daptomycine n’était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains révèlent que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induit pas l’activité des isoformes suivants du cytochrome CYP450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez des volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l’a montré la différence entre les concentrations radioactives totales et les concentrations microbiologiquement actives. Au cours d’une autre étude, aucun métabolite n’a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de trois métabolites oxydés et d’un composé non identifié ont été retrouvées dans les urines. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

Elimination

La daptomycine est principalement éliminée par les reins. L’administration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l’être humain, ce qui suggère que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale voire inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est d’environ 7 à 9 mL/h/kg et sa clairance rénale est de 4 à 7 mL/h/kg.

Une étude d’équilibre de masse utilisant le radiomarquage a révélé que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine retrouvée inchangée dans les urines s’élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières

Sujets âgés

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était environ 35 % plus faible et la moyenne de l’ASC_0-∞ environ 58 % plus élevée chez les sujets âgés (≥ 75 ans) par rapport aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgés de 18 à 30 ans). Aucune différence n’a été observée au niveau de la C_max. Les différences retrouvées s’expliquent vraisemblablement par la diminution normale de la fonction rénale communément observée dans la population gériatrique.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge uniquement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose doit être réduite en cas d’insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les sujets pédiatriques a été évaluée au cours de 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale normalisée par le poids et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les adolescents (12 à 17 ans) présentant une infection à Gram positif étaient similaires à celle des adultes. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale de la daptomycine chez les enfants âgés de 7 à 11 ans présentant une infection à Gram positif était plus élevée que chez les adolescents, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte. Après une dose unique de 4, 8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totale et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à 6 ans étaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale était plus élevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez les adolescents. Après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine, la clairance et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à 24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayant reçu une dose unique de 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études révèlent que les expositions (ASC) chez les patients pédiatriques à toutes les doses sont généralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Patients pédiatriques présentant une IcPTM

Une étude de phase IV (DAP-PEDS-07-03) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM à Gram positif. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 2. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 4 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l’étude IcPTM.

Tableau 2 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étude DAP-PEDS-07-03

Groupe d’âge	12-17 ans (N = 6)	7-11 ans (N = 2)a	2-6 ans (N = 7)	1 à < 2 ans (N = 30)b
Dose Durée de la perfusion	5 mg/kg 30 minutes	7 mg/kg 30 minutes	9 mg/kg 60 minutes	10 mg/kg 60 minutes
ASC0-24h (µg×h/mL)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (µg/mL)	62,4 (10,4)	64,9 ; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
T1/2 apparent (h)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
Cl/poids (mL/h/kg)	13,3 (2,9)	16,0	21,4 (5,0)	21,5

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse non compartimentale

^a Valeurs individuelles rapportées car seuls deux patients de ce groupe d'âge ont fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l’analyse pharmacocinétique ; l’ASC, le t_1/2 apparent et la Cl/poids n’ont pu être déterminés que pour un seul des deux patients

^b Analyse pharmacocinétique réalisée sur le profil pharmacocinétique combiné avec les concentrations moyennes des sujets évalués à chaque temps

Patients pédiatriques présentant une BSA

Une étude de phase IV (DAP-PEDBAC-11-02) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 3. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kg une fois par jour chez l’adulte) dans l'étude BSA.

Tableau 3 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étude DAP-PEDBAC-11-02

Groupe d’âge	12-17 ans (N = 13)	7-11 ans (N = 19)	1 à 6 ans (N = 19)*
Dose Durée de la perfusion	7 mg/kg 30 minutes	9 mg/kg 30 minutes	12 mg/kg 60 minutes
ASC0-24h (µg×h/mL)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (µg/mL)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
T1/2 apparent (h)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
Cl/poids (mL/h/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'une approche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant de patients de l’étude, et collectés de manière sporadique.

* Moyenne (écart-type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans, aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ayant été recruté pour l'étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a démontré que l'ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps à l'état d’équilibre) de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 2 ans et recevant 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle des patients adultes recevant 6 mg/kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l’exposition systémique à la daptomycine mesurée par l’ASC était plus élevée d’environ 28 % chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25–40 kg/m²) et plus élevée de 42 % chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle de > 40 kg/m²). Cependant, aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base de l’obésité seulement.

Sexe

Aucune différence liée au sexe cliniquement significative n’a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les sujets Noirs ou Japonais par rapport aux sujets Caucasiens.

Insuffisance rénale

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultes présentant différents degrés d’insuffisance rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l’exposition systémique (ASC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

D’après ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l’ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients adultes présentant une fonction rénale normale et recevant la même dose. Le deuxième jour après l’administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD et DPCA, l’ASC de la daptomycine était environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients adultes présentant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultes sous HD ou DPCA reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 heures à la dose recommandée en fonction du type d’infection traitée (voir rubrique 4.2).

Le schéma posologique de la daptomycine chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B de la classification de l’insuffisance hépatique) par rapport à celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d’âge et de poids après administration d’une dose unique de 4 mg/kg. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration de la daptomycine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’administration de daptomycine a été associée à des modifications dégénératives/régénératives minimes à légères des muscles squelettiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (environ 0,05 % de myofibres atteintes) et s’accompagnaient d’élévations des CPK aux doses plus élevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n’a été observée. Selon la durée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, étaient complètement réversibles en l’espace de 1 à 3 mois après l’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique n’a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale avec effet observé (DMEO) chez le rat et le chien correspond à des niveaux d’exposition de 0,8 à 2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques chez l’être humain atteintes à la dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Etant donné que la pharmacocinétique est comparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécurité sont très similaires pour les deux modes d’administration.

Une étude menée chez le chien a démontré que la myopathie squelettique était réduite par une administration journalière unique par rapport à une posologie fractionnée comportant une même dose journalière totale, ce qui suggère que les effets myopathiques chez l’animal étaient essentiellement liés à l’intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez le rat et le chien adulte, et étaient principalement liés à la C_max plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénération axonale minime à légère et s’accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effets microscopique et fonctionnel étaient l’un et l’autre complètement réversibles dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chez le rat et le chien sont respectivement 8 et 6 fois supérieures, d’après la comparaison des valeurs de C_max à la dose sans effet observé (DSEO), avec la C_max atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg une fois par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises en place dans le but d’étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycine ont révélé que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. La cible directe spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas été identifiée. Une altération/perte mitochondriale avait également été observée. Cependant, le rôle et la portée de ces données sur la pathologie elle-même ne sont pas connus. Ces données n’étaient pas associées à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu’à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots nouveau-nés, la daptomycine à des doses ≥ 50 mg/kg/jour a induit des signes cliniques importants de contractions musculaires, de rigidité musculaire des membres, et des difficultés d’utilisation des membres, ayant entraîné une diminution du poids corporel et une dégradation de l’état général, ce qui a nécessité l’interruption précoce du traitement dans ces groupes de dose. A des doses plus faibles (25 mg/kg/jour), des signes cliniques légers et réversibles de contractions musculaires et un cas de rigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel. Il n’y a pas eu de corrélation histopathologique au niveau du tissu du système nerveux central et périphérique, ou au niveau du muscle squelettique, quelle que soit la dose. Le mécanisme et la pertinence clinique de ces signes cliniques indésirables restent par conséquent non connus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal ou post-natal. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (voir rubrique 5.2). L’excrétion de la daptomycine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal allaitant.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA n’est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C et jusqu’à 48 heures entre 2 °C et 8 °C.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les poches de perfusion établie est de 12 heures à 25 °C ou de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservation combiné (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion ; voir rubrique 6.6) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 24 heures entre 2 °C et 8 °C).

Pour l’injection intraveineuse de 2 minutes, le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon (voir rubrique 6.6) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 48 heures entre 2 °C et 8 °C).

Cependant, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Aucun conservateur ou agent bactériostatique n’est présent dans ce produit. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons de 15 mL en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchouc et d’une fermeture en aluminium avec capsule amovible en plastique vert.

Flacons de 20 mL en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchouc et d’une fermeture en aluminium avec capsule amovible en plastique vert.

Présentations : 1 flacon ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chez l’adulte, après reconstitution/dilution, la daptomycine peut être administrée par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes ou en injection de 2 minutes. La daptomycine ne doit pas être administrée en injection de 2 minutes chez les patients pédiatriques. Les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans doivent recevoir la daptomycine en perfusion de 30 minutes. Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 7 ans recevant une dose de 9 à 12 mg/kg, la daptomycine doit être administrée pendant 60 minutes (voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solution pour perfusion nécessite une étape supplémentaire de dilution, comme décrit ci-dessous.

Administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA en perfusion intraveineuse de 30 ou 60 minutes

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est obtenue en reconstituant la poudre lyophilisée avec 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La poudre lyophilisée se dissout en 15 minutes environ. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA pour perfusion intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution ou de la dilution de la poudre lyophilisée de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA.

Pour la reconstitution :

1. La capsule amovible en polypropylène doit être retirée de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc à l’aide d’un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Prélever 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. La solution reconstituée doit être examinée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer visuellement de l’absence de particules avant utilisation. La solution reconstituée de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est de couleur jaune pâle à marron clair.

5. La solution reconstituée doit ensuite être diluée avec du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (volume habituel : 50 mL).

Pour la dilution :

1. Prélever lentement la quantité appropriée de liquide reconstitué (50 mg de daptomycine/mL) du flacon à l’aide d’une nouvelle aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre en retournant le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. A l’aide d’une seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant de retirer l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour prélever l’intégralité de la solution du flacon retourné.

2. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

3. Transférer la dose reconstituée nécessaire dans 50 mL de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

4. La solution reconstituée et diluée doit ensuite être perfusée par voie intraveineuse pendant 30 ou 60 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

La compatibilité des substances suivantes ajoutées à des solutions pour perfusion contenant de la daptomycine a été mise en évidence : aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Administration de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA en injection intraveineuse de 2 minutes (chez les patients adultes uniquement)

L’eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA pour injection intraveineuse. DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA doit être exclusivement reconstitué avec du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est obtenue en reconstituant la poudre avec 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La poudre lyophilisée se dissout en 15 minutes environ. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA pour injection intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution de la poudre lyophilisée de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA.

1. La capsule amovible en polypropylène doit être retirée de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc à l’aide d’un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Prélever 7 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. La solution reconstituée doit être examinée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer visuellement de l’absence de particules avant utilisation. La solution reconstituée de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA est de couleur jaune pâle à marron clair.

5. Prélever lentement le liquide reconstitué (50 mg de daptomycine/mL) du flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre.

6. Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. A l’aide d’une nouvelle seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant de retirer l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour prélever l’intégralité de la solution du flacon retourné.

7. Remplacer l’aiguille par une nouvelle aiguille pour l’injection intraveineuse.

8. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

9. La solution reconstituée doit ensuite être injectée lentement par voie intraveineuse pendant 2 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

Les flacons de DAPTOMYCINE HIKMA PHARMA sont exclusivement à usage unique.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO 8, 8-A E 8-B FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 551 011 2 3 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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