ANSM - Mis à jour le : 09/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MELPHALAN TILLOMED 50 mg/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Hydrochlorure de melphalan......................................................................................... 55,97325 mg

Equivalent à 50 mg de melphalan

Pour 10 ml de solution reconstituée.

Excipients à effet notoire :

Après reconstitution, chaque flacon contient 53,5 mg de sodium, 0,4243 g d'éthanol et 6,2148 g de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion.

Poudre : Poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pale.

Solvant : solution clair et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de:

· myélome multiple,

· lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),

· leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,

· neuroblastome de l'enfant,

· adénocarcinome ovarien,

· adénocarcinome mammaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

· Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique.

· Le schéma posologique est le suivant: une dose de 100 à 200 mg/m² de surface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m².

· Se référer aussi au paragraphe sur le propylène glycol dans la rubrique 4.4.

· Traitement du neuroblastome de l'enfant:

· Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle, (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.

· Chez le sujet âgé:

· Il n'existe pas de recommandation posologique pour l'utilisation du melphalan.

· Chez le sujet insuffisant rénal modéré ou sévère :

La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié (voir rubrique 4.4). Se référer aussi au paragraphe sur le propylène glycol dans la rubrique 4.4.

Mode d’administration

· Le melphalan ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Un risque d'extravasation est possible avec l'administration du melphalan par voie intraveineuse périphérique.

L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.

Il est recommandé d'injecter la solution du melphalan lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale.

Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centrale est recommandée.

La solution du melphalan peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible.

La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution.

Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25°C.

En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans la solution diluée, la préparation devra être jetée.

La solution du melphalan a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.

· Femme enceinte ou qui allaite: voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

MELPHALAN TILLOMED est un agent cytotoxique actif A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE.

Surveillance du traitement :

En raison de l'effet myélosuppresseur de MELPHALAN TILLOMED, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, pour éviter les risques d'hypoplasie médullaire profonde ou d'aplasie médullaire irréversible.

La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Le traitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

MELPHALAN TILLOMED doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique (risque de majoration de l'effet cytopéniant).

Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer des traitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront être administrés au besoin.

Il est recommandé de vérifier l'état général et rénal de toutes personnes devant recevoir de fortes doses de MELPHALAN TILLOMED.

Insuffisance rénale :

Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chez l'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.

Sodium :

Ce médicament contient 53,5 mg du sodium par flacon, ce qui équivaut à 23% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS. Cela représente 2 g de sodium pour un adulte.

Sept flacons reflètent le nombre le plus faible de flacons pour lesquels le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est atteint/dépassé.

Ethanol :

Ce médicament contient 424,3 mg d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 7 mg/kg (4% p/v). La quantité de 10 ml de ce médicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Propylène glycol :

Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l'alcool.

Une surveillance médicale est requise en cas d'utilisation chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'administration de MELPHALAN TILLOMED, à fortes doses, par voie intraveineuse, et d'acide nalidixique chez l'enfant, peut provoquer des entérocolites hémorragiques fatales.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine):

Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Associations à prendre en compte

+ Vaccins vivants atténués:

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Éthanol

Se référer au paragraphe sur le propylène glycol dans la rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par MELPHALAN TILLOMED.

L'utilisation de MELPHALAN TILLOMED devra être autant que possible évitée durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

· Effets hématologiques :

L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie et thrombopénie.

Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par MELPHALAN TILLOMED ont été rapportés.

· Effets gastro-intestinaux :

Les effets les plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements, diarrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant de fortes doses intraveineuses de MELPHALAN TILLOMED.

Il a été démontré qu'un pré-traitement par du cyclophosphamide réduisait la sévérité des atteintes digestives.

· Réactions allergiques :

De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patients traités au long cours.

Chez 2 patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable.

Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façon occasionnelle.

· Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont été décrits.

· Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont l'évolution peut être fatale, ont également été décrits.

· Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, une dégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée (voir rubrique 4.2).

· Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés.

· Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements, a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubles hématologiques graves, recevant de fortes doses de MELPHALAN TILLOMED par voie centrale.

· Possible modification de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombre significatif de patientes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglante a été rapportée après surdosage intraveineux.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie, neutropénie et thrombopénie.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage.

Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie, facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique et immunomodulateur, code ATC : L01AA03

MELPHALAN TILLOMED est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées.

Mécanisme d’action

Le melphalan agent alkylant cytostatique bifonctionnel empêche la séparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, il établit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalan évoluent de façon bi-exponentielle.

Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minutes et 90 minutes respectivement.

Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement une dégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.

Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan) ont été détectés dans le plasma des patients; les pics plasmatiques se situent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes après l'injection.

Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.

La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %.

L'élimination urinaire est la voie prépondérante.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Pouvoir mutagène:

MELPHALAN TILLOMED est mutagène chez l'animal; des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par MELPHALAN TILLOMED Injectable.

Pouvoir cancérogène:

Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.

Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru.

Pouvoir tératogène:

Le potentiel tératogène de MELPHALAN TILLOMED n'a pas été étudié. En raison de ses propriétés mutagènes et de sa similitude structurelle avec des produits tératogènes connus, le melphalan est susceptible de provoquer des malformations congénitales dans la descendance de patients traités par MELPHALAN TILLOMED (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Povidone, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH),

Solvant : Citrate de sodium dihydraté, propylène glycol (E1520), eau pour préparations injectables, éthanol (96%).

6.2. Incompatibilités  

MELPHALAN TILLOMED est incompatible avec les solutions de perfusion à base de glucose et de dextrose et il est recommandé d’utiliser UNIQUEMENT des solutions injectables de chlorure de sodium 0,9% m/v.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. Tout produit non utilisé doit être éliminé après 30 min. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur, car la substance active peut précipiter. Le melphalan a une durée de vie limitée et le taux de décomposition augmente rapidement avec la température.

Solution reconstituée et diluée pour une utilisation ultérieure : Le temps total entre la préparation de la solution reconstitué et la réalisation de la dilution pour injection ne doit pas excéder 1 heure et demie.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Le produit doit être conservé dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre : Flacon en verre moulé transparent de type I, scellé avec un bouchon en caoutchouc de bromobutyle revêtu d’omniflex 3G, et un joint en aluminium rabattable muni d’un bouton en polypropylène orange avec une finition mate. Les flacons peuvent ou non être munis d'une gaine thermorétractable.

Conditionnement : 1 flacon contenant 50 mg de melphalan.

Solvant :

Flacon en verre moulé de type I transparent scellé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un joint en aluminium à rabattre muni d'un bouton en polypropylène de couleur orange avec une finition mate.

Conditionnement : 1 flacon de 10 ml.

Boite de 1 flacon de poudre et de 1 flacon de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les procédures permettant de manipuler et d’éliminer correctement les médicaments cytotoxiques doivent être observées :

· Les employés doivent être informés de la reconstitution du médicament.

· Les femmes enceintes doivent être exclues de la manipulation de ce médicament.

· Lors de la reconstitution de la préparation, le personnel doit porter un vêtement de protection approprié comprenant un masque, des lunettes de protection et des gants.

· Tous les articles utilisés pour l’administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être jetés dans des conteneurs à déchets contenant des matières contaminées pouvant provoquer une combustion à haute température. Les déchets liquides peuvent être évacués avec beaucoup d'eau.

En cas de contact accidentel des yeux avec le Melphalan, rincer immédiatement avec un lavage oculaire au chlorure de sodium ou beaucoup d'eau et consulter immédiatement un médecin. En cas de contact avec la peau, laver immédiatement les zones touchées avec du savon et beaucoup d'eau froide et consulter un médecin immédiatement. La solution renversée doit être immédiatement essuyée avec une serviette en papier humide, qui doit ensuite être éliminée en toute sécurité. Les surfaces contaminées doivent être lavées à grande eau.

Préparation de la solution melphalan poudre et de solvant pour solution injectable / pour perfusion :

Avant de commencer la reconstitution, il est important que la poudre et le solvant fournis soient à une température d'environ 25 ° C.

Le melphalan doit être préparé à une température d'environ 25 ° C en reconstituant la poudre avec le solvant-diluant fourni.

Les 10 ml de solvant doivent être ajoutés rapidement, en une seule quantité, dans le flacon contenant la poudre à l'aide d'une aiguille stérile (une « aiguille de calibre 21 ou plus » doit être utilisée pour percer le bouchon du flacon lors de la reconstitution, pour une pénétration douce et efficace, pas trop rapide ou trop rude, et bien perpendiculaire au bouchon sans torsion de l’aiguille) et d’une seringue. Agitez immédiatement le flacon vigoureusement (pendant environ 5 minutes) jusqu'à obtention d'une solution claire, sans particules visibles. Une addition rapide de diluant suivie par une agitation vigoureuse immédiate est importante pour une dissolution correcte.

Il convient également de noter que le fait de secouer la formulation entraîne une quantité importante de très petites bulles d'air.

Ces bulles peuvent rester en place et cela peut prendre encore 2 à 3 minutes avant de se dissoudre, car la solution résultante est assez visqueuse. Cela peut rendre difficile l’évaluation de la clarté de la solution.

Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette manière. La solution obtenue contient l'équivalent de 5 mg par ml de melphalan anhydre. Le non-respect des étapes de préparation mentionnées ci-dessus peut entraîner une dissolution incomplète du melphalan.

La solution de melphalan a une stabilité limitée et doit être préparée immédiatement avant son utilisation. Toute solution reconstituée non utilisée au bout de 30 minutes doit être éliminée conformément aux instructions standard pour la manipulation et l'élimination des médicaments cytotoxiques.

Si de la turbidité visible ou une cristallisation se produit dans la solution diluée pour perfusion, cette solution doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur concernant les médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRAßE 5 / 5A

12529 SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 701 8 4 : poudre en flacon (verre) + 10 ml de solution en flacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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