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RISPERIDONE EG 1 mg, comprimé orodispersible - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 19/09/2023
RISPERIDONE EG 1 mg, comprimé orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Rispéridone............................................................................................................................. 1 mg
Pour un comprimé orodispersible.
Excipient à effet notoire :
chaque comprimé orodispersible contient 0.80 mg de aspartam.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés sont ronds, légèrement biconvexes, roses marbrés.
Le comprimé ne doit pas être divisé.
4.1. Indications thérapeutiques
RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.
RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.
RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement de courte durée (jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante chez les patients présentant une démence d'Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approches non-pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou les autres.
RISPERIDONE EG est indiqué dans le traitement symptomatique de courte durée (jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante dans le trouble des conduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents présentant un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental diagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels la sévérité des comportements agressifs ou d'autres comportements perturbateurs nécessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doit faire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant des mesures psychosociales et éducatives. Il est recommandé que la rispéridone soit prescrite par un spécialiste en neurologie de l'enfant et en psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent ou un médecin très familier du traitement du trouble des conduites de l'enfant et de l'adolescent.
4.2. Posologie et mode d'administration
Schizophrénie
Adultes
RISPERIDONE EG peut être administré en une ou deux prises par jour.
Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone. La posologie peut être augmentée à 4 mg le 2ème jour. La posologie sera ensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. La majorité des patients bénéficient de posologies journalières comprises entre 4 et 6 mg. Chez certains patients, une titration plus lente et une dose initiale et d'entretien plus faibles peuvent s'avérer nécessaires.
Les posologies de plus de 10 mg/jour n'ont pas montré d'efficacité supérieure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentation de l'incidence des symptômes extrapyramidaux.
La sécurité d'emploi de posologies supérieures à 16 mg/jour n'a pas été évaluée, et elles ne sont donc pas recommandées.
Populations particulières
Patients âgés
Une posologie initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de 0,5 mg deux fois par jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique
L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans présentant une schizophrénie en l'absence de données d'efficacité.
Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires
Adultes
RISPERIDONE EG doit être administré une fois par jour, en débutant par 2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptations posologiques se feront par paliers de 1 mg par jour en respectant un délai minimum de 24 heures entre chaque palier de dose. La rispéridone peut être administrée à doses flexibles comprises entre 1 et 6 mg par jour afin d’optimiser le niveau d’efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses journalières supérieures à 6 mg de rispéridone n’ont pas été étudiées chez des patients présentant des épisodes maniaques.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de RISPERIDONE EG doit faire l’objet d’une réévaluation et être justifiée à intervalles réguliers.
Populations particulières
Patients âgés
Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux fois par jour à 1 à 2 mg deux fois par jour. L’expérience étant limitée chez le sujet âgé, la prudence est nécessaire.
Population pédiatrique
L’utilisation de la rispéridone n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans présentant des épisodes maniaques des troubles bipolaires en l’absence de données d’efficacité.
Agressivité persistante chez le patient présentant une maladie d'Alzheimer modérée à sévère
Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux fois par jour, en respectant un délai minimum de deux jours, si nécessaire. La posologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la majorité des patients. Toutefois, certains patients peuvent bénéficier de posologies allant jusqu'à 1 mg deux fois par jour.
RISPERIDONE EG ne doit pas être utilisé pendant plus de 6 semaines chez les patients Alzheimer présentant une agressivité persistante. Au cours du traitement, les patients doivent faire l'objet d'une réévaluation fréquente et régulière, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée.
Trouble des conduites
Enfants et adolescents de 5 à 18 ans
Pour les sujets ≥ 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois par jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg une fois par jour, au maximum tous les deux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mg une fois par jour. Toutefois, chez certains patients, une posologie de 0,5 mg une fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter une posologie de 1,5 mg une fois par jour.
Pour les sujets < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une fois par jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous les deux jours. Pour la plupart des patients, la posologie optimale est de 0,5 mg une fois par jour. Toutefois, chez certains patients, une posologie de 0,25 mg une fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter une posologie de 0,75 mg une fois par jour.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement par RISPERIDONE EG doit faire l'objet d'une réévaluation et être justifiée à intervalles réguliers.
RISPERIDONE EG n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 5 ans, car il n'existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de 5 ans concernant ces troubles.
Insuffisance rénale et insuffisance hépatique
Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer la fraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénale normale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.
Indépendamment de l'indication, les posologies initiales et d'entretien doivent être divisées par deux, et l'augmentation posologique des doses doit être plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.
RISPERIDONE EG sera utilisé avec précaution chez ces groupes de patients.
Mode d'administration
RISPERIDONE EG est destiné à l'administration orale. La nourriture ne modifie pas l'absorption de RISPERIDONE EG.
Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologie est recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausées, vomissements, sudation et insomnie ont été très rarement décrits lors de l'arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (voir rubrique 4.8). La résurgence des symptômes psychotiques peut également survenir, et la survenue de mouvements anormaux involontaires (tels que akathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.
Relais d'un traitement par d'autres antipsychotiques
En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitement antérieur est recommandée pendant l'instauration du traitement par RISPERIDONE EG. De même, lorsque la substitution d'un traitement antipsychotique par voie parentérale à action prolongée s'avère nécessaire, le traitement par RISPERIDONE EG sera mis en place le jour prévu pour la prochaine injection. La nécessité de poursuivre les médicaments antiparkinsoniens sera réévaluée à intervalles réguliers.
RISPERIDONE EG 1 mg, comprimé orodispersible
N'ouvrir la plaquette qu'avant administration immédiate. Ouvrir la plaquette pour voir le comprimé. Ne pas pousser le comprimé à travers le film de la plaquette car il pourrait se casser. Retirer le comprimé de la plaquette avec des mains sèches.
Placer le comprimé immédiatement sur la langue. Le comprimé se désintègre en quelques secondes. De l'eau peut être utilisée, si nécessaire.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patient âgé dément
Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées démentes
Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec des antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, des patients âgés déments traités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation de la mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridone orale dans cette population, l'incidence de la mortalité était de 4,0 % pour les patients traités par rispéridone comparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L'odds ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L'âge moyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes 67-100 ans). Les données de deux études observationnelles conduites à grande échelle ont également montré que les personnes âgées démentes traitées par des antipsychotiques conventionnels présentaient un risque de mortalité légèrement augmenté comparativement à celles non traitées. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleur précise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue. L’imputabilité de ces résultats d’augmentation de la mortalité dans les études observationnelles au médicament antipsychotique plutôt qu’à certaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.
Utilisation concomitante avec le furosémide
Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridone chez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalité a été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone (7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75-97 ans) comparativement aux patients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans, extrêmes 70-96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans, extrêmes 67-90 ans). L'augmentation de la mortalité chez les patients traités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques. L'utilisation concomitante de rispéridone avec d'autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques administrés à faible dose) n'a pas été associée à des observations similaires.
Aucun mécanisme physiopathologique n'a été identifié pour expliquer cet effet, et aucun motif cohérent de décès n'a été observé. Toutefois, il convient d'être prudent et le rapport risque/bénéfice de cette association ou d'un traitement concomitant par d'autres diurétiques puissants doit être pris en compte préalablement à toute décision d'utilisation. Il n'a pas été observé d'augmentation de la mortalité chez les patients prenant d'autres diurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone. Indépendamment du traitement, la déshydratation est un facteur de risque de mortalité global et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgés déments.
Evènements indésirables cérébrovasculaires
Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez les patients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque de survenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 fois supérieur a été observé. L'analyse des données poolées de six essais contrôlés versus placebo menés avec la rispéridone principalement chez des patients âgés (> 65 ans) déments montre que les événements indésirables cérébrovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3 % (33/1 009) des patients traités par la rispéridone et chez 1,2 % (8/712) des patients traités par placebo. L'odds ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ; 7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques ou d'autres populations de patients.
La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d'accident vasculaire cérébral.
Le risque d'évènements indésirables cérébrovasculaires était significativement plus élevé chez les patients présentant une démence de type mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladie d'Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d'autres types de démence que la maladie d'Alzheimer ne doivent pas être traités par la rispéridone.
Il est recommandé aux médecins d'évaluer les risques et les bénéfices de l’utilisation de la rispéridone chez les patients âgés déments, en prenant en compte les facteurs de risque prédictifs de survenue d'accident vasculaire cérébral pour chaque patient. Les patients et les aidants doivent être avertis de la nécessité de rapporter immédiatement les signes et symptômes d'accident cérébrovasculaire potentiel tels que faiblesse ou insensibilité soudaines au niveau du visage, des bras ou des jambes, ainsi que la survenue de troubles de l'élocution ou de la vision. Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, dont l'arrêt du traitement par la rispéridone.
La rispéridone doit être utilisée uniquement à court terme dans l'agressivité persistante chez le patient présentant une maladie d'Alzheimer modérée à sévère en complément des mesures non-pharmacologiques qui ont montré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel de préjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.
Les patients doivent faire l'objet d'une réévaluation régulière, et la nécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée.
Hypotension orthostatique
En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, une hypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la période d'instauration progressive du traitement. Une hypotension cliniquement significative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur.
La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des risques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivement augmentée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une diminution de la posologie doit être envisagée en cas de survenue d'une hypotension.
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportés avec les antipsychotiques, dont la rispéridone. Une agranulocytose a été très rarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillance après commercialisation.
Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de faible numération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/neutropénie d’origine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiers mois de traitement et l'arrêt de la rispéridone doit être envisagé au premier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absence d'autres facteurs causaux.
Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent être attentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absolue de neutrophiles < 1 x 109/l) doivent arrêter la rispéridone et leur NGB doit être suivie jusqu'à rétablissement.
Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux (DT/SEP)
Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiques ont été associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/ou du visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.
La prudence s'impose chez les patients recevant, de façon concomitante, des psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) et de la rispéridone, car des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir lors de l'ajustement de l’un des médicaments ou des deux médicaments. Une diminution progressive du traitement par stimulants est recommandée (voir rubrique 4.5).
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniques supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En cas de survenue, tous les antipsychotiques, dont la rispéridone, doivent être arrêtés.
Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy
Les médecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de la prescription d'antipsychotiques, dont la rispéridone, chez des patients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy. La maladie de Parkinson peut s'aggraver sous rispéridone. Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques ainsi qu'une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus des essais cliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure une confusion, un trouble de la conscience avec ralentissement de la pensée, une instabilité posturale avec chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.
Hyperglycémie et diabète
Hyperglycémie, diabète et exacerbation d'un diabète pré-existant ont été rapportés au cours de traitement par la rispéridone. Dans certains cas, une prise de poids antérieure a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association à une acidocétose a été très rarement rapportée et l’association à un coma diabétique rarement rapportée. Un suivi clinique adéquat est recommandé conformément aux recommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone. Une surveillance régulière doit être effectuée afin de détecter une aggravation de la glycémie chez les patients diabétiques.
Prise de poids
Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avec l’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlé régulièrement.
Hyperprolactinémie
L’hyperprolactinémie est un effet secondaire fréquent du traitement par la rispéridone. Une évaluation du taux plasmatique de prolactine est recommandée chez les patients présentant des signes d'effets secondaires possibles liés à la prolactine (par exemple, gynécomastie, troubles menstruels, anovulation, trouble de la fertilité, diminution de la libido, dysfonctionnement érectile et galactorrhée).
Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs du sein chez l'Homme peut être stimulée par la prolactine. Bien qu'une association claire avec l'administration d'antipsychotiques n'ait pas été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents médicaux significatifs. La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hyperprolactinémie et chez les patients présentant des tumeurs potentiellement prolactine-dépendantes.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté après commercialisation. Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est nécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d'effets arythmogènes, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
Convulsions
La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres situations cliniques pouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.
Priapisme
Un priapisme peut survenir au cours du traitement par rispéridone du fait de ses propriétés de blocage alpha-adrénergique.
Régulation de la température corporelle
Une altération de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques. La prudence est recommandée en cas de prescription de rispéridone à des patients susceptibles d'être exposés à certaines situations pouvant contribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à une température extrême, traitement concomitant par des médicaments ayant une activité anticholinergique ou tendance à la déshydratation.
Effet antiémétique
Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniques réalisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chez l’Homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certains médicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusion intestinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.
Insuffisance rénale et hépatique
Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer la fraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénale normale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone (voir rubrique 4.2).
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par la rispéridone et des mesures préventives doivent être prises.
Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire
Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé au cours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traités par des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a- adrénergiques, y compris la rispéridone (voir rubrique 4.8).
Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant un effet antagoniste des récepteurs alpha1a- adrénergiques doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale. Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avant l’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doit être mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.
Population pédiatrique
Avant de prescrire de la rispéridone à un enfant ou à un adolescent présentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causes physiques et sociales du comportement agressif telles que douleur ou stimulations environnementales inappropriées est nécessaire.
Les effets sédatifs de la rispéridone doivent faire l'objet d'un suivi rapproché dans cette population du fait des conséquences potentielles de la sédation sur les capacités d'apprentissage.
Une modification de l'horaire d'administration de la rispéridone peut améliorer l'impact de la sédation sur les facultés d'attention des enfants et des adolescents.
La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids et de l'indice de masse corporelle (IMC). Une mesure du poids de base avant le traitement et un contrôle régulier du poids sont recommandés. Les modifications de la taille au cours des études d'extension à long terme en ouvert étaient dans les limites normales attendues en fonction de l'âge. Les effets d'un traitement à long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n'ont pas été étudiés de façon appropriée.
Du fait des effets potentiels d'une hyperprolactinémie prolongée sur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, une évaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée, incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, un suivi du cycle menstruel, et des autres effets potentiels liés à la prolactine.
Les résultats d'une petite étude d'observation post-commercialisation ont montré que les sujets exposés à la rispéridone âgés de 8 à 16 ans étaient en moyenne plus grands d'environ 3,0 à 4,8 cm que ceux qui recevaient d'autres antipsychotiques atypiques. Cette étude n'était pas suffisante pour déterminer si l'exposition à la rispéridone avait un impact sur la taille finale à l'âge adulte, ou si le résultat était dû à un effet direct de la rispéridone sur la croissance osseuse, ou à l'effet de la maladie sous-jacente elle-même sur la croissance osseuse, ou au résultat d'un meilleur contrôle de la maladie sous-jacente avec l'augmentation de la croissance linéaire qui en résulte.
Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière des symptômes extrapyramidaux et d'autres troubles de la motricité doit également être réalisée.
Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et aux adolescents, voir rubrique 4.2.
Excipients
L'aspartam est une source de phénylalanine. Il peut être dangereux pour les patients atteints de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement par l’organisme.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions liées à la pharmacodynamique
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
Comme pour tout autre antipsychotique, la prudence est recommandée lorsque la rispéridone est prescrite de façon concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple, quinidine, disopyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseurs tétracycliques (maprotiline), certains antihistaminiques, d'autres antipsychotiques, certains antipaludéens (quinine et méfloquine), et certains médicaments entraînant des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), une bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolisme hépatique de la rispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.
Médicaments à action centrale et alcool
La rispéridone doit être utilisée avec prudence en association avec d'autres médicaments agissant au niveau central en particulier l'alcool, les opiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d'une augmentation du risque d'effet sédatif.
Lévodopa et agonistes de la dopamine
La rispéridone peut antagoniser l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques. Si l'utilisation concomitante est néanmoins nécessaire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimale efficace de chaque traitement doit être prescrite.
Médicaments à effet hypotenseur
Une hypotension cliniquement significative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur.
Psychostimulants
L'utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) avec la rispéridone peut entraîner des symptômes extrapyramidaux lors de la modification de l’un des traitements ou des deux traitements (voir rubrique 4.4).
Palipéridone
L'utilisation concomitante de la rispéridone orale avec la palipéridone n'est pas recommandée car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et l'association des deux peut conduire à une exposition additive de la fraction active de l'antipsychotique.
Interactions liées à la pharmacocinétique
L'alimentation n'affecte pas l'absorption de RISPERIDONE EG.
La rispéridone est principalement métabolisée par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxy-rispéridone, sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient l'activité du CYP2D6, ou les substances inhibantes ou induisant fortement l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp, peuvent influencer la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.
Inhibiteurs forts du CYP2D6
L'administration simultanée de rispéridone et d'un inhibiteur fort du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais moins celles de la fraction antipsychotique active. Des doses plus élevées d'un inhibiteur fort du CYP2D6 peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone (par exemple, la paroxétine, voir ci-dessous). On s'attend à ce que d'autres inhibiteurs du CYP2D6, comme la quinidine, puissent affecter les concentrations plasmatiques de la rispéridone de façon similaire. Lorsque l'administration concomitante de paroxétine, de quinidine ou d'un autre inhibiteur fort du CYP2D6, en particulier à des doses plus élevées, est initiée ou interrompue, le médecin doit réévaluer la posologie de la rispéridone.
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
L'administration concomitante de rispéridone et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp peut augmenter de façon substantielle les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lorsque l'administration concomitante d'itraconazole ou d'un autre inhibiteur fort du CYP3A4 et/ou de la P-gp est initiée ou interrompue, le médecin doit réévaluer la posologie de la rispéridone.
Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
L'administration concomitante de rispéridone avec un inducteur fort du CYP3A4 et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lorsque l'administration concomitante de carbamazépine ou d'un autre inducteur fort du CYP3A4 et/ou de la P-gp est initiée ou interrompue, le médecin doit réévaluer la posologie de la rispéridone. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière dépendante du temps, et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, à l'arrêt du traitement, l'induction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines pour diminuer.
Médicaments fortement liés aux protéines
Lorsque la rispéridone est prise en même temps que des médicaments fortement liés aux protéines, il n'y a pas de déplacement cliniquement pertinent de l'un ou l'autre des médicaments à partir des protéines plasmatiques.
En cas d'utilisation de médicaments concomitants, il convient de consulter la notice correspondante pour obtenir des informations sur la voie de métabolisation et la nécessité éventuelle d'ajuster la posologie.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. La pertinence des résultats de ces études chez les patients pédiatriques est inconnue.
L'utilisation combinée de psychostimulants (par exemple, le méthylphénidate) avec la rispéridone chez les enfants et les adolescents n'a pas modifié la pharmacocinétique et l'efficacité de la rispéridone.
Exemples
Des exemples de médicaments pouvant potentiellement interagir ou dont il a été démontré qu'ils n'interagissaient pas avec la rispéridone sont listés ci-dessous :
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rispéridone
Antibactériens :
· L'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.
· La rifampicine, un inducteur fort du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active.
Anticholinestérases :
· Le donépézil et la galantamine, tous deux substrats du CYP2D6 et du CYP3A4, ne montrent pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.
Antiépileptiques :
· Il a été démontré que la carbamazépine, un fort inducteur du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, diminue les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés avec, par exemple, la phénytoïne et le phénobarbital qui induisent également l'enzyme hépatique CYP3A4, ainsi que la P-glycoprotéine.
· Le topiramate a modestement réduit la biodisponibilité de la rispéridone, mais pas celle de la fraction antipsychotique active. Par conséquent, il est peu probable que cette interaction ait une importance clinique.
Antifongiques :
· L'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, à la dose de 200 mg/jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active d'environ 70 %, à des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour.
· Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, à la dose de 200 mg/jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de la rispéridone et diminué les concentrations plasmatiques de la 9-hydroxy-rispéridone.
Antipsychotiques :
· Les phénothiazines peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.
Antiviraux :
· Inhibiteurs de protéase : Aucune donnée d'étude formelle n'est disponible ; cependant, le ritonavir étant un inhibiteur fort du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir peuvent potentiellement augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.
Bêta-bloquants :
· Certains bêta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.
Inhibiteurs des canaux calciques :
· Le verapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.
Médicaments gastro-intestinaux :
· Antagonistes des récepteurs H2 : La cimétidine et la ranitidine, tous deux inhibiteurs faibles du CYP2D6 et du CYP3A4, augmentent la biodisponibilité de la rispéridone, mais seulement marginalement celle de la fraction antipsychotique active.
SRS et antidépresseurs tricycliques :
· La fluoxétine, un inhibiteur fort du CYP2D6, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone, mais moins celle de la fraction antipsychotique active.
· La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais, à des doses allant jusqu'à 20 mg/jour, moins la fraction antipsychotique active. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.
· Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active. L'amitriptyline n'affecte pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.
· La sertraline, un faible inhibiteur du CYP2D6, et la fluvoxamine, un faible inhibiteur du CYP3A4, à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour ne sont pas associées à des modifications cliniquement significatives des concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Cependant, des doses supérieures à 100 mg/jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.
Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Antiépileptiques :
· La rispéridone ne présente pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.
Antipsychotiques :
· Aripiprazole, un substrat du CYP2D6 et du CYP3A4 : Les comprimés ou les injections de rispéridone n'ont pas affecté la pharmacocinétique de la somme de l'aripiprazole et de son métabolite actif, le déhydroaripiprazole.
Glycosides digitaliques :
· La rispéridone ne présente pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la digoxine.
Lithium :
· La rispéridone ne présente pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lithium.
Utilisation concomitante de la rispéridone avec le furosémide
· Voir rubrique 4.4 concernant l'augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence recevant de façon concomitante du furosémide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la rispéridone chez la femme enceinte. La rispéridone n’a pas montré d’effets tératogènes au cours des études effectuées chez l’animal mais d’autres types de toxicité sur la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu.
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont la rispéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les effets suivants ont été rapportés : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation.
RISPERIDONE EG ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Lorsque l’arrêt est nécessaire au cours de la grossesse, il ne doit pas être réalisé de façon soudaine.
Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel en faibles quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effets indésirables chez le nourrisson allaité.
En conséquence, les avantages de l’allaitement doivent être évalués au regard des risques potentiels pour l’enfant.
Fertilité
Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, la rispéridone augmente le taux de prolactine. L'hyperprolactinémie peut inhiber la GnRH hypothalamique, entrainant une diminution de la sécrétion des gonadotrophines pituitaires. Par la suite, cela peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients hommes et femmes.
Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études non cliniques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 10 %) sont : parkinsonisme, sédation/somnolence, céphalées et insomnie.
Les effets indésirables apparus comme dose-dépendants incluaient le parkinsonisme et l’akathisie.
Les EI suivants sont tous les EI rapportés au cours des essais cliniques et après commercialisation de la rispéridone par catégorie de fréquence estimée à partir des essais cliniques réalisés avec la rispéridone. Les termes et fréquences suivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Classe de systèmes d’organes |
Effet indésirable |
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Fréquence |
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Non connu |
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Infections et infestations |
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pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, infection des voies urinaires, infection auriculaire, grippe |
infection des voies respiratoires, cystite, infection oculaire, amygdalite, onychomycose, cellulite, infection localisée, infection virale, acarodermatite |
infection |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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neutropénie, diminution de la numération des globules blancs, thrombocytopénie, anémie, diminution de l’hématocrite, augmentation de la numération des éosinophiles |
agranulocytosec |
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Affections du système immunitaire |
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hypersensibilité |
réaction anaphylactiquec |
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Affections endocriniennes |
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hyperprolactinémiea |
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sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, présence de glucose urinaire |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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prise de poids, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit |
diabèteb, hyperglycémie, polydipsie, perte de poids, anorexie, augmentation du cholestérol sanguin |
intoxication à l’eauc, hypoglycémie, hyperinsulinémiec, augmentation des triglycérides sanguins |
acidocétose diabétique |
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Affections psychiatriques |
insomnied |
trouble du sommeil, agitation, dépression, anxiété |
manie, état confusionnel, diminution de la libido, nervosité, cauchemar |
catatonie, Somnambulisme, troubles alimentaires liés au sommeil, émoussement affectif, anorgasmie |
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Affections du système nerveux |
sédation/ somnolence, parkinsonismed, céphalées |
akathisied, dystonied, sensation vertigineuse, dyskinésied, tremblements |
dyskinésie tardive, ischémie cérébrovasculaire, non réponse aux stimuli, perte de conscience, diminution du niveau de conscience, convulsionsd, syncope, hyperactivité psychomotrice, trouble de l’équilibre, coordination anormale, vertige orthostatique, perturbation de l’attention, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie |
Syndrome malin des neuroleptiques, trouble cérébrovasculaire, coma diabétique, titubation céphalique |
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Affections oculaires |
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vision trouble, conjonctivite |
photophobie, sécheresse oculaire, augmentation du larmoiement, hyperémie oculaire |
glaucome, trouble du mouvement oculaire, révulsion oculaire, croûtes au bord de la paupière, syndrome de l’iris hypotonique (peropératoire)c |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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vertiges, acouphènes, douleur auriculaire |
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Affections cardiaques |
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tachycardie |
fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, trouble de la conduction, allongement de l’intervalle QT, bradycardie, électrocardio-gramme anormal, palpitations |
arythmie sinusale |
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Affections vasculaires |
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hypertension |
hypotension, hypotension orthostatique, bouffées de chaleur |
embolie pulmonaire, thrombose veineuse |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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dyspnée, douleur pharyngolaryngée, toux, épistaxis, congestion nasale |
pneumonie d’aspiration, congestion pulmonaire, encombrement des voies respiratoires, râles, sifflements, dysphonie, trouble respiratoire |
syndrome d’apnée du sommeil, hyperventilation |
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Affections gastro-intestinales |
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douleur abdominale, gêne abdominale, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, sécheresse buccale, douleur dentaire. |
incontinence fécale, fécalome, gastro-entérite, dysphagie, flatulence |
pancréatite, occlusion intestinale, gonflement de la langue, chéilite |
iléus |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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éruption cutanée, érythème |
urticaire, prurit, alopécie, hyperkératose, eczéma, sécheresse cutanée, décoloration de la peau, acné, dermatite séborrhéique, affection cutanée, lésion cutanée |
toxidermie, pellicules |
angiœdème |
Syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique c |
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Affections musculo-squelettiqueset systémiques |
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spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur dorsale, arthralgie |
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, posture anormale, raideur articulaire, gonflement des articulations, faiblesse musculaire, douleur cervicale |
rhabdomyolyse |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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incontinence urinaire |
pollakiurie, rétention urinaire, dysurie |
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Affections gravidiques, puerpérales et périnatales |
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syndrome de sevrage médicamenteux néonatalc |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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dysfonctionnement érectile, trouble de l’éjaculation, aménorrhée, trouble menstrueld, gynécomastie, galactorrhée, dysfonctionnement sexuel, douleur mammaire, gêne mammaire, écoulement vaginal |
priapismec, menstruation retardée, engorgement mammaire, accroissement mammaire, écoulement mammaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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œdèmed, pyrexie, douleur thoracique, asthénie, fatigue, douleur |
œdème de la face, frissons, augmentation de la température corporelle, démarche anormale, soif, gêne thoracique, malaise, sensation anormale, gêne |
hypothermie, diminution de la température corporelle, froideur des extrémités, syndrome de sevrage médicamenteux, indurationc |
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Affections hépatobiliaires |
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augmentation des transaminases, augmentation des gamma-glutamyl transférases, augmentation des enzymes hépatiques |
jaunisse |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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chute |
douleur liée aux procédures |
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a L’hyperprolactinémie peut dans certains cas entraîner une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une anovulation, une galactorrhée, des troubles de la fertilité, une libido diminuée, un dysfonctionnement érectile.
b Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapporté chez 0,18 % des sujets traités par la rispéridone comparé à un taux de 0,11 % dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniques était de 0,43 % chez tous les sujets traités par la rispéridone.
c Non observé lors des études cliniques avec la rispéridone mais observé dans l’environnement post-commercialisation avec la rispéridone.
d Un trouble extrapyramidal peut inclure : parkinsonisme, (hypersécrétion salivaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme, salivation, (phénomène de) roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, aspect figé du visage, contraction musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigidité musculaire, démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal, tremblement parkinsonien de repos), akathisie (akathisie, impatiences, hyperkinésie, et syndrome des jambes sans repos), tremblements, dyskinésie (dyskinésie, spasme musculaire, choréoathétose, athétose, et myoclonie), dystonie.
La dystonie inclut dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculaires involontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire, paralysie de la langue, spasme du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonos, spasme oropharyngé, pleurothotonos, spasme de la langue, et trismus. Il est à noter qu’un spectre plus large des symptômes est inclus, qui n’est pas nécessairement d'origine extrapyramidale. L’insomnie inclut : insomnie initiale, insomnie du milieu de la nuit. La convulsion inclut : crise de grand mal ; le trouble menstruel inclut : menstruation irrégulière, oligoménorrhée ; l’œdème inclut : œdème généralisé, œdème périphérique, œdème prenant le godet.
Effets indésirables observés avec les formulations à base de palipéridone
La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Par conséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant les deux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. En plus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone et peuvent être attendus avec la rispéridone.
Affections cardiaques : syndrome de tachycardie en posture orthostatique.
Effets de classe
Comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement du QT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone.
Les autres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques qui allongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes.
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).
Prise de poids
Les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par rispéridone et placebo et atteignant le critère de prise de poids ≥ 7 % ont été comparés dans une analyse poolée d’essais contrôlés versus placebo d’une durée de 6 à 8 semaines, montrant une incidence significativement plus élevée de prise de poids dans le groupe rispéridone (18 %) comparé au placebo (9 %). Dans un pool d’études cliniques contrôlées versus placebo d’une durée de 3 semaines chez des adultes présentant un accès maniaque aigu, l’incidence de prise de poids ≥ 7 % en fin d’étude était comparable dans les groupes rispéridone (2,5 %) et placebo (2,4 %), et était légèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5 %).
Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant des troubles des conduites et d’autres troubles de comportement perturbateur, dans les études à long terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après 12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de 5-12 ans est de 3 à 5 kg par an. Entre 12-16 ans, une prise de poids de l’ordre de 3 à 5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que les garçons prennent environ 5 kg par an.
Information complémentaire sur des populations particulières
Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriques que dans la population adulte sont décrits ci-dessous :
Patients âgés déments
Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculaires cérébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgés déments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec une fréquence ≥ 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquence au moins double de la fréquence observée dans d’autres populations adultes : infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.
Population pédiatrique
En règle générale, on peut présumer que les effets indésirables chez les enfants soient de nature similaire à ceux observés chez les adultes.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥ 5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquence au moins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réalisés chez des adultes : somnolence/sédation, fatigue, céphalées, augmentation de l’appétit, vomissements, infections respiratoires hautes, congestion nasale, douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblements, diarrhée et énurésie.
L‘effet d’un traitement au long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n’a pas été étudié de façon appropriée (voir rubrique 4.4, sous-rubrique « Population pédiatrique »).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Symptômes
En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluent somnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômes extrapyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l'intervalle QT et des convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointe ont été rapportées dans le cadre de surdosage associant la rispéridone et la paroxétine.
En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicaments doit être prise en compte.
Traitement
Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbon activé ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prise du médicament est intervenue moins d'une heure avant. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suivi éléctrocardiographique en continu pour détecter d'éventuelles arythmies.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la rispéridone. Des mesures appropriées de soutien doivent donc être mises en œuvre. L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles que l'administration de solutés de remplissage et/ou d'agents sympathomimétiques. En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent être poursuivis jusqu'au rétablissement du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antipsychotiques, code ATC : N05AX08.
Mécanisme d’action
La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant des propriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lie également aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, aux récepteurs histaminergiques H1 et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n'a pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridone soit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle diminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que les neuroleptiques conventionnels. L'équilibre entre l'antagonisme sérotoninergique et l'antagonisme dopaminergique peut diminuer la susceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l'effet thérapeutique aux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.
Effets pharmacodynamiques
Efficacité clinique
Schizophrénie
L'efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de la schizophrénie a été établie dans quatre études, d'une durée de 4 à 8 semaines, dans lesquelles 2 500 patients répondant aux critères de schizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines, contrôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu'à des doses de 10 mg/jour administrées 2 fois par jour, la rispéridone était supérieure au placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Dans une étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant sur quatre doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg/jour, administrées deux fois par jour), les quatre groupes rispéridone ont été supérieurs au placebo sur le score total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Dans une étude de 8 semaines, comparant cinq doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg/jour, administrées deux fois par jour), les groupes rispéridone 4, 8 et 16 mg/jour étaient supérieurs au groupe rispéridone 1 mg/jour sur le score total PANSS. Dans une étude de 4 semaines contrôlée versus placebo comparant deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg/jour administrées une fois par jour), les deux groupes rispéridone étaient supérieurs au placebo sur plusieurs items de la PANSS, incluant le score total PANSS et un critère de réponse (> 20 % de diminution du score total PANSS). Dans une étude à long terme, les patients ambulatoires répondant majoritairement aux critères de schizophrénie du DSM-IV et qui avaient été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines sous un médicament antipsychotique ont été traités après randomisation par la rispéridone 2 à 8 mg/jour ou par l'halopéridol pendant 1 à 2 ans pour évaluer les rechutes. Les patients recevant de la rispéridone ont présenté un délai avant rechute significativement plus long pendant cette période de temps que ceux recevant de l'halopéridol.
Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires
L'efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a été démontrée dans trois études en double aveugle, en monothérapie, contrôlées versus placebo portant sur environ 820 patients présentant un trouble bipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans ces trois études, la rispéridone 1 à 6 mg/jour (dose initiale de 3 mg dans deux études et de 2 mg dans une étude) a été significativement supérieure au placebo sur le critère d'évaluation principal prédéfini, c'est-à-dire la variation du score total de l'échelle de la Young Mania Rating Scale (YMRS) à 3 semaines par rapport à la valeur initiale. Les résultats sur les critères secondaires d'efficacité étaient généralement cohérents avec les résultats sur le critère principal. Le pourcentage de patients présentant une diminution ≥ 50 % du score total à la YMRS à 3 semaines par rapport au score initial était significativement plus élevé pour la rispéridone que pour le placebo. L’une des trois études comportait un bras halopéridol et une phase d'entretien en double aveugle de 9 semaines. L'efficacité a été maintenue pendant la phase d'entretien de 9 semaines en double aveugle. La variation du score total YMRS par rapport à la valeur initiale a montré une amélioration continue et a été comparable entre la rispéridone et l'halopéridol à la semaine 12.
L'efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a été démontrée dans le traitement de l'accès maniaque dans l’une des deux études de 3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondant aux critères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de 3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/jour (dose initiale 2 mg/jour), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithium ou au valproate seuls en fin d'étude sur le critère principal prédéfini, c'est à dire la variation du score total YMRS par rapport à l'inclusion à la 3ème semaine. Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/jour (dose initiale 2 mg/jour), associée au lithium, au valproate ou à la carbamazépine, n'a pas été supérieure au lithium, au valproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS. Une explication possible de l'échec de cette étude a été l'induction par la carbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux infra-thérapeutiques de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépine de l'analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproate était supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du score total de la YMRS.
Agressivité persistante dans la démence
L'efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD), qui inclut des troubles comportementaux tels que agressivité, agitation, psychose, déambulation et troubles affectifs a été démontrée dans trois études, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 1 150 patients âgés avec une démence modérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5, 1 et 2 mg/jour. Deux études à doses flexibles incluant des groupes de doses de rispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/jour et 0,5 et 2 mg/jour, respectivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement et cliniquement supérieure dans le traitement de l'agressivité, et à un moindre degré de l'agitation et de la psychose chez des patients âgés déments (tels que mesurée par la Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale BEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L'effet thérapeutique de la rispéridone était indépendant du score du mini-examen de l'état mental (MMSE) (et par conséquent de la sévérité de la démence) ; des propriétés sédatives de la rispéridone ; de la présence ou de l'absence de psychose ; et du type de démence, Maladie d'Alzheimer, démence vasculaire ou mixte (voir également rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Trouble des conduites
L'efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme des comportements perturbateurs a été démontrée au cours d'études contrôlées versus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentant des troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV et un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental léger ou modéré des troubles de l'apprentissage. Dans les deux études, la rispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/jour était significativement supérieure au placebo sur le critère principal d'efficacité pré-établi, c'est-à-dire, la variation par rapport à la valeur initiale de la sous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form (N-CBRF) à la semaine 6.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les études publiées ont montré que la rispéridone en comprimé pelliculé, la rispéridone en solution buvable appropriée, et la rispéridone en comprimé orodispersible sont les bioéquivalents les plus proches.
La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a une activité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voir « Biotransformation et élimination »).
La rispéridone est complètement absorbée après administration orale, atteignant le pic de concentration plasmatique en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV = 25 %). La biodisponibilité orale relative de la rispéridone à partir du comprimé est de 94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L'absorption n'est pas modifiée par la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou en dehors des repas. L'état d'équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jour chez la majorité des patients. L'état d'équilibre de la 9-hydroxy-rispéridone est atteint 4-5 jours après administration.
Distribution
La rispéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution est de 1-2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.
Biotransformation et élimination
La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone, dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. L'ensemble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fraction antipsychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Les métaboliseurs rapides du CYP 2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en 9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 la métabolise beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aient des concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en 9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de l'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c'est-à-dire de la fraction antipsychotique active), après administrations uniques et réitérées, est similaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6.
Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Les études in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridone à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe pas de manière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, et CYP 3A5. Une semaine après administration, 70 % de la dose est excrétée dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans les urines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35-45 % de la dose.
Le reste correspond à des métabolites inactifs. Après administration orale à des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de 24 heures.
Linéarité / non-linéarité
Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles dans la gamme des doses thérapeutiques.
Sujet âgé, insuffisant hépatique et insuffisant rénal
Une étude pharmacocinétique à dose unique avec la rispéridone orale a montré des concentrations plasmatiques actives plus élevées en moyenne de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et une diminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active chez le sujet âgé.
Chez les adultes souffrant d'insuffisance rénale modérée, la clairance de la fraction active représentait ~48 % de la clairance chez les jeunes adultes en bonne santé. Chez les adultes atteints d'insuffisance rénale grave, la clairance de la fraction active représentait ~31 % de la clairance chez les jeunes adultes en bonne santé. La demi-vie de la fraction active était de 16,7 heures chez les jeunes adultes, de 24,9 heures chez les adultes souffrant d'insuffisance rénale modérée (soit ~1,5 fois plus longue que chez les jeunes adultes) et de 28,8 heures chez les adultes souffrant d'insuffisance rénale grave (soit ~1,7 fois plus longue que chez les jeunes adultes). Les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient normales chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, mais la fraction libre moyenne de rispéridone dans le plasma était augmentée de 37,1 %.
La clairance orale et la demi-vie d'élimination de la rispéridone et de la fraction active chez les adultes présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère n'étaient pas significativement différentes de ces paramètres chez les jeunes adultes en bonne santé.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active chez l'enfant est similaire à celle de l'adulte.
Sexe, origine ethnique et tabagisme
Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l'absence d'effet apparent du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.
5.3. Données de sécurité préclinique
Ces effets sont liés à une augmentation de la prolactine, résultant d'un blocage par la rispéridone de l'activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, les études sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait être stimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l'Homme.
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, une mortalité accrue des petits et un retard du développement physique ont été observés. Dans une étude de 40 semaines sur des chiens juvéniles, la maturation sexuelle a été retardée. D'après l'ASC, la croissance des os longs n'a pas été affectée chez les chiens à une dose correspondant à 3,6 fois l'exposition maximale chez l'homme chez les adolescents (1,5 mg/jour), tandis que des effets sur les os longs et la maturation sexuelle ont été observés à une dose correspondant à 15 fois l'exposition maximale chez l'homme chez les adolescents.
La rispéridone n'est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours des études de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effets indésirables ont été observés sur le comportement lors de l'accouplement des parents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chez les rats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée à des déficits cognitifs chez l'adulte. D'autres antagonistes dopaminergiques, lorsqu'ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné des effets délétères sur les capacités de développement moteur et d'apprentissage de la progéniture. La rispéridone ne s'est pas révélée génotoxique sur une batterie de tests. Dans les études de cancérogenèse orale réalisées avec la rispéridone chez le rat et chez la souris, il a été observé une augmentation de l'incidence des adénomes hypophysaires (souris) et des adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé et à une hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez les rongeurs en termes de risque pour l'espèce humaine est inconnue. In vitro et in vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridone peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT, qui a été associé à une augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez les patients.
Mannitol (E421), copolymère de méthacrylate de butyle, povidone, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose, aspartam (E951), crospovidone, oxyde de fer rouge (E172), arôme menthe poivrée, arôme menthe verte, silicate de calcium, stéarate de magnésium (E572).
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 56 ou 60 comprimés orodispersibles sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/ALU) dans une boîte en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
9 – 15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY LES MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 492 892 8 8 : 14 comprimés orodispersibles sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).
· 34009 492 893 4 9 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).
· 34009 492 894 0 0 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes (OPA/AL/PVC/AL).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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