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BISOPROLOL ZENTIVA K.S 3,75 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 30/10/2023
BISOPROLOL ZENTIVA K.S 3,75 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Fumarate de bisoprolol........................................................................................................ 3,75 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés ronds, de couleur blanc cassé à beige clair, moucheté de manière aléatoire, comportant la mention « 3.75 » gravée en relief et d’un diamètre de 6 mm ± 0,3 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable
Le traitement standard de l’insuffisance cardiaque chronique est composé d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine en cas d’intolérance aux IEC), d’un bêta-bloquant, de diurétiques et le cas échéant de digitaliques. Les patients doivent être stables (sans épisode aigu) à l’instauration du traitement par bisoprolol.
Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant une expérience de la prise en charge des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique.
Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension ou de la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et par la suite.
Période de titration
Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol nécessite une titration progressive de la dose.
A l’instauration du traitement, une titration progressive de la dose de bisoprolol doit être effectuée, comme suit :
· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine. Si cette dose est bien tolérée, augmenter à ;
· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine. Si cette dose est bien tolérée, augmenter à ;
· 3,75 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine. Si cette dose est bien tolérée, augmenter à ;
· 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si cette dose est bien tolérée, augmenter à ;
· 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si cette dose est bien tolérée, augmenter à ;
· 10 mg une fois par jour en traitement d’entretien.
La dose maximale recommandée est de 10 mg.
Si BISOPROLOL ZENTIVA K.S. 1,25 mg, 3,75 mg ou 7,5 mg n'est pas commercialisé dans votre pays, ces dosages peuvent être obtenus avec d'autres produits à base de bisoprolol disponibles.
Une surveillance étroite des constantes vitales (fréquence cardiaque, pression artérielle) et des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est recommandée pendant la période de titration. Des symptômes peuvent déjà apparaître dès le premier jour après instauration du traitement.
Modification du traitement
Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminution progressive de la dose pourra être envisagée.
En cas d’aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension ou de la bradycardie, il est recommandé de revoir la posologie des traitements concomitants. Il peut également être nécessaire de réduire provisoirement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt du traitement.
La reprise du traitement et/ou l’augmentation de la dose de bisoprolol doivent être systématiquement envisagées dès lors que le patient est de nouveau stable.
Si l’arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de la dose est recommandée car une interruption soudaine pourrait entraîner une dégradation aiguë de l’état du patient.
Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol est habituellement un traitement au long cours.
Insuffisance rénale ou hépatique
On ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une altération de la fonction hépatique ou rénale. Il faut donc augmenter la posologie avec la plus grande prudence chez ces patients.
Traitement de l’hypertension et traitement de la cardiopathie ischémique (angor)
Le traitement doit généralement être débuté à une dose faible, qui sera ensuite augmentée progressivement. La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction notamment de la fréquence cardiaque et de la réponse au traitement.
Posologie
Traitement de l’hypertension
La dose recommandée est de 5 mg de fumarate de bisoprolol, une fois par jour.
Dans les cas moins sévères d’hypertension (pression artérielle diastolique ne dépassant pas 105 mmHg), un traitement à raison de 2,5 mg, une fois par jour, peut suffire, accompagné d’autres médicaments à des doses adéquates.
Si nécessaire, la dose peut être portée à 10 mg, une fois par jour. Seuls des cas exceptionnels peuvent justifier une augmentation supérieure de la dose.
La dose maximale recommandée est de 20 mg, une fois par jour.
Traitement de la cardiopathie ischémique (angor)
La dose recommandée est de 5 mg de fumarate de bisoprolol, une fois par jour.
Si nécessaire, la dose peut être portée à 10 mg, une fois par jour. Seuls des cas exceptionnels peuvent justifier une augmentation supérieure de la dose.
La dose maximale recommandée est de 20 mg, une fois par jour.
Durée du traitement
La durée du traitement n’est pas limitée. Elle dépend du type et de la sévérité des symptômes.
Le traitement par BISOPROLOL ZENTIVA K.S. ne doit pas être arrêté de manière brutale, en particulier chez les patients présentant une coronaropathie, car cela pourrait entraîner une dégradation aiguë de l’état du patient. En cas de nécessité d’arrêt du traitement, la dose doit être réduite progressivement (par exemple, en diminuant la dose de moitié chaque semaine).
Insuffisance rénale ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est généralement nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/min) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg de fumarate de bisoprolol. Les données relatives à l’utilisation du bisoprolol chez les patients dialysés sont limitées et n’ont mis en évidence aucune nécessité d’adaptation de la posologie.
Personnes âgées
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’étant disponible avec le bisoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut donc être recommandée chez les patients pédiatriques.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être pris le matin, au cours ou en dehors des repas. Ils doivent être avalés avec un peu de liquide, et ne doivent pas être mâchés. La barre de cassure n’est pas destinée à diviser le comprimé.
Le bisoprolol est contre-indiqué dans les cas suivants :
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux ;
· choc cardiogénique ;
· bloc auriculo-ventriculaire des 2e et 3e degrés ;
· maladie du sinus ;
· bloc sino-auriculaire ;
· bradycardie symptomatique ;
· hypotension symptomatique ;
· asthme bronchique sévère ;
· formes sévères de l’artériopathie oblitérante périphérique ou formes sévères du phénomène de Raynaud ;
· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4) ;
· acidose métabolique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mentions applicables à toutes les indications
La prudence s’impose en cas d’utilisation du bisoprolol chez les patients présentant une hypertension ou un angor accompagné d’une insuffisance cardiaque.
L’instauration et l’arrêt du traitement par bisoprolol nécessitent une surveillance régulière.
En particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement sauf indication formelle, car cela pourrait conduire à une détérioration transitoire de l’état cardiaque du patient.
Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants :
· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômes d’hypoglycémie pouvant être masqués ;
· jeûne strict ;
· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet thérapeutique attendu ;
· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré ;
· angor de Prinzmetal : des cas de vasospasmes coronaires ont été observés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crises d’angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d’administration du bisoprolol à des patients présentant un angor de Prinzmetal ;
· artériopathie oblitérante périphérique. Une aggravation des symptômes peut survenir, notamment en début de traitement.
Anesthésie générale
Chez les patients sous anesthésie générale, les bêta-bloquants diminuent l’incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquants pendant la période de l’intervention chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement par bêta-bloquants du fait de son potentiel d’interactions avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du traitement par bêta-bloquants paraît nécessaire avant l’intervention, l’arrêt devra être progressif, et terminé 48 heures avant l’anesthésie.
Même si les bêta-bloquants cardiosélectifs (bêta-1) peuvent avoir moins d’effet sur la fonction pulmonaire que les bêta-bloquants non sélectifs, comme avec tous les bêta-bloquants, ils doivent être évités chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes sauf si un motif clinique justifie leur utilisation. Quand de telles raisons existent, le bisoprolol peut être utilisé avec précaution. Chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes, le traitement par bisoprolol doit être instauré à la plus faible dose possible et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de nouveaux symptômes (par exemple, dyspnée, intolérance à l’effort, toux). Dans l’asthme bronchique ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur administré de manière concomitante est recommandé. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire. Une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants pourra donc s’avérer nécessaire.
Les patients présentant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent recevoir des bêta-bloquants (dont le bisoprolol) qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par bisoprolol.
L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques de type vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec les anti-hypertenseurs d’action centrale n’est, en général, pas recommandée (pour plus d’informations, se référer à la rubrique 4.5).
Mises en gardes supplémentaires applicables à l’insuffisance cardiaque chronique stable
Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol doit être instauré par une période de titration spécifique.
Aucune donnée d’expérience thérapeutique n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :
· diabète insulino-dépendant (type I) ;
· altération de la fonction rénale sévère ;
· altération de la fonction hépatique sévère ;
· cardiomyopathie restrictive ;
· cardiopathie congénitale ;
· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique ;
· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Mentions applicables à toutes les indications
Associations déconseillées
· Antagonistes calciques de type vérapamil et, dans une moindre mesure, de type diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension profonde et un bloc auriculo-ventriculaire.
· Anti-hypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par exemple, méthyldopa, moxonidine, rilménidine) : l’utilisation concomitante d’anti-hypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation).
L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque d’« hypertension rebond ».
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Antagonistes calciques de type dihydropyridine (comme la félodipine et l’amlodipine) : l’utilisation concomitante peut majorer le risque d’hypotension et un risque de nouvelle détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ne peut être exclu.
· Anti-arythmiques de classe III (comme l’amiodarone) : l’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.
· Les bêta-bloquants d’usage local (comme le timolol en goutte ophtalmique pour le traitement du glaucome) peuvent potentialiser les effets généraux du bisoprolol.
· Médicaments parasympathomimétiques tels que la tacrine ou le carbachol : l’utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.
· Insuline et hypoglycémiants oraux : augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes d’hypoglycémie.
· Agents anesthésiques : diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d’hypotension (pour plus d’informations sur l’anesthésie générale, voir également rubrique 4.4).
· Digitaliques : diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS peuvent réduire l’action hypotensive du bisoprolol.
· Agents bêta-sympathomimétiques (comme l’isoprénaline, la dobutamine, l’orciprénaline) : l’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux agents. Le traitement des réactions allergiques peut nécessiter des doses accrues d’adrénaline.
· Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs bêta et alpha-adrénergiques (par exemple, noradrénaline, adrénaline) : l’association avec le bisoprolol peut démasquer les effets vasoconstricteurs de ces agents, médiés par les alpha-adrénorécepteurs, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.
· L’utilisation concomitante avec des agents anti-hypertenseurs ou d’autres médicaments pouvant induire une hypotension (par exemple, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut majorer le risque d’hypotension.
Associations à prendre en compte
· Méfloquine : majoration du risque de bradycardie.
· Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf inhibiteurs de la MAO-B) : majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.
Mentions applicables à l’insuffisance cardiaque chronique stable
Associations déconseillées
· Antiarythmiques de classe I (par exemple, quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut être augmenté.
Mentions applicables à l’hypertension et à la cardiopathie ischémique (angor)
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
· Antiarythmiques de classe I (par exemple, quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut être augmenté.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les effets pharmacologiques du bisoprolol sont susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D’une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire.
Cela a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou des accouchements précoces.
Des effets indésirables (par exemple, hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquants est nécessaire, il faut privilégier les agents bloqueurs d'adrénorécepteurs bêta-1 sélectifs.
Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si le traitement par bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un autre traitement doit être envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administration du bisoprolol.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une cardiopathie ischémique, le bisoprolol n’a pas altéré les capacités de conduite. Cependant en raison de la variabilité inter-individuelle des réactions au médicament, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être diminuée. Cet effet doit être pris en compte notamment au début du traitement, en cas de modification du traitement ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les terminologies suivantes ont été utilisées afin de classer la fréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d’organes MedDRA |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
Troubles du sommeil, dépression |
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Rare |
Cauchemars, hallucinations |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Sensations vertigineuses*, céphalées* |
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Rare |
Syncope |
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Affections oculaires |
Rare |
Sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte des lentilles) |
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Très rare |
Conjonctivite |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Rare |
Troubles de l’audition |
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Affections cardiaques |
Très fréquent |
Bradycardie (chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique) |
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Fréquent |
Aggravation de l’insuffisance cardiaque (chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique) |
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Peu fréquent |
Troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation de l’insuffisance cardiaque préexistante (chez les patients présentant une hypertension ou un angor), bradycardie (chez les patients présentant une hypertension ou un angor) |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Sensation de froid ou d’engourdissement dans les extrémités, hypotension |
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Peu fréquent |
Hypotension orthostatique |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Bronchospasme chez les patients présentant un asthme bronchique ou ayant des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes |
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Rare |
Rhinite allergique |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements, diarrhée, constipation |
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Affections hépatobiliaires |
Rare |
Hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rare |
Réactions d’hypersensibilité (prurit, bouffées congestives, rash et angio-œdème) |
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Très rare |
Alopécie, les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Peu fréquent |
Faiblesse musculaire, crampes musculaires |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Rare |
Troubles de l’érection |
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Troubles généraux |
Fréquent |
Asthénie (chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique), fatigue* |
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Peu fréquent |
Asthénie (chez les patients présentant une hypertension ou un angor) |
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Investigations |
Rare |
Elévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) |
Mentions uniquement applicables à l’hypertension ou à l’angor :
* Ces symptômes surviennent en particulier en début de traitement. Ils sont généralement légers et disparaissent habituellement sous 1 à 2 semaines.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Symptômes
Suite à un surdosage (par exemple, un dosage quotidien de 15 mg au lieu de 7,5 mg), un bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré, une bradycardie et des sensations vertigineuses ont été rapportés. En général, les signes les plus fréquemment rencontrés en cas de surdosage d’un bêta-bloquant sont la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme, l’insuffisance cardiaque aiguë et l’hypoglycémie. A ce jour, quelques cas de surdosage (maximum : 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les patients présentant une hypertension et/ou une cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis.
On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sont probablement très sensibles. Il est donc impératif, chez ces patients, de débuter le traitement en augmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiqué dans la rubrique 4.2.
Prise en charge
En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable.
Compte-tenu des actions pharmacologiques prévues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu’elles sont justifiées sur le plan clinique.
Bradycardie : administrer l’atropine par voie intraveineuse. Si la réponse est inadaptée, on peut administrer, avec précaution, de l’isoprénaline, de l’orciprénaline ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, la pose d’un pacemaker transveineux peut s’avérer nécessaire.
Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés.
Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.
Bloc auriculo-ventriculaire (du 2e ou 3e degré) : les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et être traités par perfusion d’isoprénaline/orciprénaline ou pose d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) par voie transveineuse.
Aggravation aiguë de l’insuffisance cardiaque : administration par voie intraveineuse de diurétiques, d’agents inotropes, d’agents vasodilatateurs.
Bronchospasme : administrer un bronchodilatateur, tel que l’isoprénaline ou l’orciprénaline, des médicaments de type bêta2-sympathomimétiques et/ou l’aminophylline.
Hypoglycémie : administration de glucose par voie intraveineuse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : bêta-bloquants sélectifs, code ATC : C07AB07.
Mécanisme d’action
Le bisoprolol est un agent bloquant les adrénorécepteurs hautement bêta1-sélectif, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Le bisoprolol ne présente qu’une affinité faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. Par conséquent, le bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n’a pas d’effets métaboliques liés à l’action sur les récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s’étend au-delà des doses thérapeutiques.
Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif important.
L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après une administration orale. L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après 2 semaines.
Lors d’une administration aiguë chez des patients présentant une coronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d’éjection systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d’oxygène. En traitement chronique, les résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l’activité rénine plasmatique est proposée notamment comme mécanisme d’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.
Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique à l’exercice par inhibition des récepteurs bêta-1 cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la contractilité et donc une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet souhaité dans l’angor accompagné d’une cardiopathie coronarienne.
Efficacité et sécurité clinique
Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable
2 647 patients au total ont été inclus dans l’étude CIBIS II. 83 % (n = 2 202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n = 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d’éjection < 35 %, sur la base de l’échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %).
Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % par rapport à 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 %, diminution relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l’état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titration des doses de bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) et décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n’étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %). Le nombre d’accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la durée totale de l’étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
L’étude CIBIS III a porté sur 1 010 patients âgés de ≥ 65 ans présentant une insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %, n’ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l’enzyme de conversion, de bêta-bloquants ou d’antagonistes de l’angiotensine. Les patients ont été traités par l’association de bisoprolol et d’énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol, soit de l’énalapril.
On a observé une fréquence d’aggravation de l’insuffisance cardiaque chronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial par bisoprolol et le traitement initial par énalapril n’a pas été prouvée dans l’analyse per protocole, bien que les deux stratégies d’instauration du traitement de l’ICC aient montré un taux similaire dans la fréquence du critère d’évaluation principal composite des décès et hospitalisations à la fin de l’étude (32,4 % dans le groupe d’abord traité par le bisoprolol versus 33,1 % dans le groupe d’abord traité par l’énalapril, pour la population per protocole). L’étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les patients âgés présentant une insuffisance cardiaque chronique et présentant des symptômes faibles à modérés.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration, le bisoprolol est absorbé à plus de 90 % au niveau des voies gastro-intestinales. Son taux d’absorption est indépendant de l’apport alimentaire.
Son métabolisme de premier passage est ≤ 10 %, d’où une biodisponibilité absolue de l’ordre d’environ 90 % après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution est de 3,5 L/kg. La fixation du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de 30 % environ.
Biotransformation et élimination
Le bisoprolol est excrété de l'organisme par deux voies équivalentes. 50 % sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés par les reins sous une forme inchangée.
La clairance totale est de 15 L/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10–12 heures permet d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.
Linéarité
La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge.
Populations particulières
Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est généralement pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2). Aucune information n’est disponible concernant la pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une altération de la fonction rénale ou hépatique.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre est de 64 ± 21 ng/mL pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Reproduction
Dans les études de toxicologie pour la reproduction, le bisoprolol n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou sur le comportement reproducteur.
Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) et embryo-fœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissance de la progéniture réduit, retard de développement physique) à des doses élevées, mais il n’a pas entraîné d’effets tératogènes.
Cellulose microcristalline (PH 102), amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer brun (E172).
6.4. Précautions particulières de conservation
Pour les produits conditionnés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) :
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Pour les produits conditionnés sous plaquettes blanches (PVC/PVDC/Aluminium) :
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (applicable pour tous les dosages) ou plaquettes PVC/PVDC/Aluminium (applicable pour tous les dosages sauf le 1,25 mg), boîte en carton.
Présentations :
28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients/soignants doivent être encouragés à retourner tout produit inutilisé à la pharmacie, où il doit être éliminé conformément aux exigences nationales et locales.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 254 4 8 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 254 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 254 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 254 8 6 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 254 9 3 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 255 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 255 2 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 255 3 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 806 2 6 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 550 806 3 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et en médecine interne.
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