ANSM - Mis à jour le : 12/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DUGRESSA 1 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dexaméthasone (sous forme de phosphate sodique)............................................................... 1 mg

Lévofloxacine (sous forme hémihydratée)................................................................................ 5 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Une goutte (environ 30 microlitres) contient environ 0,03 mg de dexaméthasone et 0,150 mg de lévofloxacine.

Excipients à effet notoire :

· Un mL de collyre en solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium et une goutte contient environ 0,0015 mg de chlorure de benzalkonium.

· Un mL de collyre en solution contient 4,01 mg de phosphates et une goutte contient 0,12 mg de phosphates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution.

Solution limpide, jaune verdâtre, pratiquement exempte de particules, avec un pH de 7,0 à 7,4 et une osmolalité de 270 à 330 mOsm/kg. Les gouttes apparaissent limpides et incolores.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le collyre en solution DUGRESSA est indiqué pour la prévention et le traitement de l’inflammation, ainsi que la prévention des infections associées à la chirurgie de la cataracte chez l’adulte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Une goutte instillée dans le sac conjonctival toutes les 6 heures après la chirurgie. La durée du traitement est de 7 jours. Des précautions doivent être prises pour ne pas interrompre le traitement prématurément.

Si une dose est omise, il convient d’administrer la dose suivante comme prévu.

Après une semaine de traitement avec le collyre DUGRESSA, une réévaluation du patient est recommandée afin d’évaluer la nécessité de poursuivre l’administration de collyres corticostéroïdes en monothérapie. La durée de ce traitement peut dépendre des facteurs de risque du patient et du résultat de la chirurgie, et elle doit être déterminée par le médecin en fonction des examens microscopiques par lampe à fente et de la gravité du tableau clinique. Un traitement de suivi avec des collyres à base de corticostéroïdes ne doit normalement pas dépasser 2 semaines. Cependant, des précautions doivent être prises pour ne pas interrompre le traitement prématurément.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DUGRESSA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

L’utilisation de DUGRESSA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandée.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale/hépatique

DUGRESSA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Ce médicament doit donc être utilisé avec précautions chez ces patients.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

Une goutte doit être administrée dans le canthus latéral en appliquant une pression sur le canthus médial pour maintenir le collyre au niveau de la conjonctive.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation et d’éviter que l'embout du flacon n’entre en contact avec l’œil ou les structures avoisinantes, ce qui pourrait provoquer une lésion de l’œil ou une contamination de la solution.

Les patients doivent également être informés que les solutions ophtalmiques, si elles ne sont pas manipulées correctement, peuvent être contaminées par des bactéries courantes connues pour provoquer des infections oculaires. Des lésions graves de l’œil et une perte de vision peuvent résulter de l’utilisation de solutions contaminées.

Une occlusion nasolacrymale par compression des canaux lacrymaux peut réduire l’absorption systémique.

En cas de traitement concomitant avec d’autres collyres en solution, les instillations doivent être espacées de 15 minutes.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active lévofloxacine ou à d’autres quinolones, à la dexaméthasone ou à d’autres corticostéroïdes, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Kératite herpétique, varicelle et autres maladies virales de la cornée et de la conjonctive.

· Infections mycobactériennes de l’œil causées, entre autres, par des bacilles acido-alcoolo-résistants tels que Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae ou Mycobacterium avium.

· Maladies fongiques des structures oculaires.

· Infection purulente de l’œil non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets oculaires

DUGRESSA est destiné à un usage ophtalmique uniquement. DUGRESSA ne doit pas être injecté en conjonction avec un autre produit. La solution ne doit pas être introduite directement dans la chambre antérieure de l’œil.

Une utilisation prolongée peut induire une résistance aux antibiotiques et favoriser la prolifération d’organismes non sensibles, notamment des champignons. En cas d’infection, le traitement doit être interrompu et un autre traitement doit être mis en place. Lorsque le clinicien le juge nécessaire, le patient devra subir un examen ophtalmologique avec grossissement, par exemple au moyen d’une lampe à fente et, si nécessaire, avec coloration à la fluorescéine.

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes ophtalmiques topiques peut provoquer une hypertension oculaire ou un glaucome ; ce qui est peu probable lorsque DUGRESSA est utilisé pendant la période de traitement recommandée (7 jours). Dans tous les cas, il convient de contrôler fréquemment la pression intraoculaire. Le risque d’augmentation de la pression intraoculaire induite par les corticostéroïdes est accru chez les patients prédisposés (par exemple chez les diabétiques).

Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, il doit être adressé à un ophtalmologiste pour une évaluation des causes possibles pouvant être liées à des complications de la chirurgie de la cataracte, au développement d’un glaucome ou à des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été signalés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.

Les corticostéroïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la cicatrisation des plaies cornéennes. Les AINS oculaires topiques sont également connus pour ralentir ou retarder la cicatrisation. L’utilisation concomitante d’AINS oculaires topiques et de corticostéroïdes topiques peut accentuer les problèmes de cicatrisation.

Dans les maladies provoquant un amincissement de la cornée ou de la sclérotique, l’utilisation de corticostéroïdes topiques peut produire des perforations.

Effets systémiques

Les fluoroquinolones ont été associées à des réactions d’hypersensibilité, même après une dose unique. En cas de réaction allergique à la lévofloxacine, arrêtez le traitement.

Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir avec un traitement systémique par fluoroquinolone, y compris la lévofloxacine, en particulier chez les patients plus âgés et les patients sous corticothérapie. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence et le traitement par DUGRESSA doit être interrompu dès les premiers signes d’inflammation des tendons (voir la rubrique 4.8).

Un syndrome de Cushing et/ou une inhibition de la fonction surrénalienne associés à l'absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique peuvent survenir après un traitement continu intensif ou à de long terme chez des patients prédisposés, y compris chez les enfants et les patients traités par des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat). Dans ce cas, le traitement doit être arrêté progressivement.

Effets sur le système immunitaire

Une utilisation prolongée (généralement observée après 2 semaines de traitement) peut également entraîner des infections oculaires secondaires (bactériennes, virales ou fongiques) en raison du manque de réponse de l’hôte ou du retard de cicatrisation. De plus, les corticostéroïdes oculaires topiques peuvent favoriser, aggraver ou masquer les signes et symptômes d’infections oculaires causées par des micro-organismes opportunistes. La survenue de ces situations est limitée en cas de traitement par corticostéroïdes à court terme tel que celui proposé pour DUGRESSA.

Excipients

Chlorure de benzalkonium :

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Après une chirurgie de la cataracte, les patients ne doivent pas porter de lentilles de contact pendant toute la durée du traitement par DUGRESSA.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les concentrations plasmatiques maximales de lévofloxacine et de dexaméthasone après administration oculaire étant au moins 1 000 fois plus faibles que celles rapportées pour des doses orales standard, il est peu probable que des interactions avec d’autres produits à usage systémique soient cliniquement pertinentes.

L’utilisation concomitante de probénécide, de cimétidine ou de ciclosporine avec la lévofloxacine a modifié certains paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine, mais pas de manière cliniquement significative.

L’utilisation concomitante de corticostéroïdes topiques et d’AINS topiques peut augmenter le risque potentiel de problèmes de cicatrisation de la cornée.

Des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat) peuvent diminuer la clairance de la dexaméthasone ce qui entraîne une augmentation des effets et une inhibition de la fonction surrénalienne/un syndrome de Cushing. L’association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données relatives à l’utilisation de la dexaméthasone et de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les corticostéroïdes traversent le placenta. L’utilisation prolongée ou répétée de corticostéroïdes pendant la grossesse a été associée à un risque accru de retard de croissance intra-utérine, à un poids plus faible à la naissance, et à un risque d’hypertension artérielle, de troubles vasculaires et de résistance à l’insuline à l’âge adulte. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe d’hypoadrénalisme. Les études réalisées chez l’animal avec des corticostéroïdes ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et des effets tératogènes (notamment une fente palatine, voir la rubrique 5.3).

Étant donné qu’une exposition systémique aux corticostéroïdes ne peut être exclue après administration ophtalmique, le traitement par DUGRESSA n’est pas recommandé pendant la grossesse, et en particulier au cours des trois premiers mois. Il ne doit avoir lieu qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

Les corticostéroïdes systémiques et la lévofloxacine sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne les quantités de dexaméthasone présentes dans le lait maternel capables de produire des effets cliniques chez le nourrisson. L’existence d’un risque potentiel pour l’enfant allaité ne peut pas être exclue. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir de traitement par DUGRESSA doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les corticostéroïdes administrés par voie systémique peuvent altérer la fertilité masculine et féminine en influençant la sécrétion hormonale de l’hypothalamus et de l’hypophyse, ainsi que la gamétogenèse dans les testicules et les ovaires. Aucune donnée n’existe sur l’altération de la fertilité humaine par la dexaméthasone après un usage oculaire.

La lévofloxacine n’a provoqué aucune altération de la fertilité chez le rat à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale chez l’homme après administration oculaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Comme avec tout collyre, une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de trouble de la vision, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil d’innocuité

Dans les études cliniques, 438 patients ont été traités avec DUGRESSA. Aucune réaction indésirable grave ne s’est produite. Les effets indésirables non graves les plus fréquemment signalés sont l’irritation des yeux, l’hypertension oculaire et les céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec DUGRESSA au cours des essais cliniques qui regroupaient des patients après une chirurgie de la cataracte (au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence).

La fréquence des effets indésirables possibles présentés ci-dessous est définie à l’aide de la convention suivante :

DUGRESSA (association lévofloxacine/dexaméthasone)

Les effets indésirables qui ont été observés avec l’un des principes actifs ophtalmiques (lévofloxacine ou dexaméthasone) et qui peuvent éventuellement survenir avec DUGRESSA sont répertoriés ci-dessous :

Lévofloxacine

Dexaméthasone

Description de certains effets indésirables

Augmentation de la pression intraoculaire

Une augmentation de la pression intraoculaire (PIO) et un glaucome peuvent survenir. L’utilisation prolongée d’un traitement aux corticostéroïdes peut entraîner une hypertension oculaire ou un glaucome (en particulier chez les patients avec une PIO antérieure élevée induite par des corticostéroïdes, avec une PIO élevée ou un glaucome préexistant). Les enfants et les patients âgés peuvent être particulièrement sensibles à l’augmentation de la PIO induite par les corticostéroïdes (voir la rubrique 4.4). Les diabétiques risquent également davantage de développer des cataractes sous-capsulaires après l’administration prolongée de corticostéroïdes topiques.

Effets indésirables post-procéduraux

Des troubles oculaires (par exemple, œdème de la cornée, irritation oculaire, sensation oculaire anormale, augmentation du larmoiement, asthénopie, trouble de la cornée, sécheresse oculaire, douleur oculaire, inconfort oculaire, uvéite, vision floue, luminosité visuelle, conjonctivite) et des nausées ont été signalés au cours des essais cliniques. Ces réactions sont généralement de faible intensité et transitoires et sont liées à la chirurgie de la cataracte.

Effets indésirables possibles liés à la cornée

Dans les maladies provoquant un amincissement de la cornée, l’utilisation topique de corticostéroïdes peut entraîner une perforation de la cornée dans certains cas (voir la rubrique 4.4).

Quelques cas rares de calcifications cornéennes ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés lors d’une utilisation prolongée du principe actif lévofloxacine et qui peuvent également survenir avec DUGRESSA

Des cas de rupture de tendon au niveau des épaules, des mains et des tendons d'Achille ou d’autres tendons, qui ont nécessité le recours à une chirurgie ou entraîné une incapacité prolongée, ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones systémiques. Des études et une expérience après commercialisation avec des quinolones systémiques indiquent que le risque de ce type de rupture peut être accru chez les patients recevant des corticostéroïdes, en particulier chez les patients gériatriques et pour les tendons soumis à un stress élevé, notamment les tendons d’Achille (voir la rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La quantité totale de lévofloxacine et de dexaméthasone 21-phosphate dans le flacon de DUGRESSA est trop faible pour induire des effets toxiques après une ingestion accidentelle.

En cas de surdosage topique, le traitement doit être interrompu. En cas d’irritation prolongée, l’œil ou les yeux doivent être rincés à l’eau stérile.

La symptomatologie due à une ingestion accidentelle n’est pas connue. Le médecin peut envisager un lavage gastrique ou des vomissements provoqués.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Association d’agents anti-inflammatoires et anti-infectieux, association de corticostéroïdes et d’agents anti-infectieux, Code ATC : S01CA01.

DUGRESSA est une association à dose fixe de deux principes actifs : la lévofloxacine et la dexaméthasone.

Lévofloxacine

Mécanisme d’action

La lévofloxacine, l’isomère L actif de l’ofloxacine, est un agent antibactérien des fluoroquinolones, qui inhibe les topoisomérases bactériennes de type II - ADN gyrase et topoisomérase IV. La lévofloxacine cible de préférence l’ADN gyrase chez les bactéries à Gram négatif et la topoisomérase IV chez les bactéries à Gram positif. Le spectre d’activité contre les pathogènes oculaires comprend les micro-organismes aérobies à Gram positif (par exemple, S. aureus SASM, S. pyogenes, S. pneumoniae, les streptocoques du groupe viridans), les bactéries aérobies à Gram négatif (par exemple, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, isolats de la communauté de P. aeruginosa) et d’autres organismes (par exemple, Chlamydia trachomatis).

Mécanismes de résistance

La résistance bactérienne à la lévofloxacine peut se développer principalement en raison de deux mécanismes principaux, à savoir une diminution de la concentration intrabactérienne d’un médicament ou des modifications des enzymes cibles d’un médicament. L’altération du site cible résulte de mutations dans les gènes chromosomiques codant l’ADN gyrase (gyrA et gyrB) et la topoisomérase IV (parC et parE, grlA et grlB chez Staphylococcus aureus). La résistance due à une faible concentration intrabactérienne du médicament découle de la modification des porines de la membrane externe (OmpF) conduisant à une entrée réduite des fluoroquinolones dans les bactéries à Gram négatif ou des pompes d’efflux. Une résistance induite par écoulement a été décrite chez les pneumocoques (PmrA), les staphylocoques (NorA), les anaérobies et les bactéries à Gram négatif. Enfin, une résistance plasmidique aux quinolones (déterminée par le gène qnr) a été observée chez Klebsiella pneumoniae et chez E. coli.

Résistances croisées

Une résistance croisée entre les fluoroquinolones peut survenir. Les mutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à tous les médicaments de la classe des fluoroquinolones. Les porines de la membrane externe et les systèmes d’efflux modifiés peuvent avoir une large spécificité de substrat, ciblant plusieurs classes d’agents antibactériens et conduisant à une multirésistance.

Critères d’interprétation des tests de sensibilité

Il n’y a pas de critères d’interprétation.

Dexaméthasone

Mécanisme d’action

Les corticostéroïdes tels que la dexaméthasone suppriment les molécules d’adhésion des cellules endothéliales vasculaires, la cyclooxygénase I ou II et l’expression de la cytokine. Cette action aboutit à une expression réduite des médiateurs pro-inflammatoires et à la suppression de l’adhésion des leucocytes circulants à l’endothélium vasculaire, empêchant ainsi leur migration dans le tissu oculaire enflammé. La dexaméthasone a une activité anti-inflammatoire marquée avec une activité minéralocorticoïde réduite par rapport à certains autres corticostéroïdes et c’est l’un des agents anti-inflammatoires les plus puissants.

Efficacité clinique

L’efficacité de DUGRESSA a été étudiée dans une étude contrôlée pour évaluer la non-infériorité de DUGRESSA par rapport à un traitement standard avec une formulation commerciale de tobramycine (0,3 %) et de dexaméthasone (0,1 %) en collyre pour la prévention et le traitement de l’inflammation et la prévention des infections associées à la chirurgie de la cataracte chez l’adulte. L’enquêteur chargé d’évaluer les paramètres de l’étude n’a pas été informé de l’attribution du traitement. Les patients pour lesquels la chirurgie de la cataracte s’est effectuée sans complications ont reçu du collyre DUGRESSA, 1 goutte 4 fois par jour pendant 7 jours, suivi de collyre de dexaméthasone 0,1 %, 1 goutte 4 fois par jour pendant 7 jours supplémentaires, ou le collyre de référence de tobramycine + dexaméthasone, 1 goutte 4 fois par jour pendant 14 jours.

Des données sur l’efficacité étaient disponibles chez 395 patients ayant reçu DUGRESSA et chez 393 patients ayant reçu le produit de référence après une chirurgie de la cataracte. Après 14 jours de traitement, la proportion de patients sans signe d’inflammation (critère principal de l’étude) dans le groupe de DUGRESSA suivi de dexaméthasone par rapport au groupe de tobramycine + dexaméthasone était de 95,19 % contre 94,91 %, respectivement. La différence entre les deux proportions était de 0,0028 (IC à 95 % : [-0,0275 ; 0,0331]), ce qui a démontré la non-infériorité de l’étude par rapport au schéma du traitement de référence. Aucune occurrence d’endophtalmie n’a été signalée au cours de l’étude pour l’un ou l’autre groupe. Les signes d’inflammation de la chambre antérieure étaient absents dans le groupe DUGRESSA chez 73,16 % des patients au jour 4 et chez 85,57 % des patients au jour 8 suivant la chirurgie. Dans le groupe tobramycine + dexaméthasone, les signes d’inflammation de la chambre antérieure étaient absents chez 76,84 % des patients au jour 4 et chez 86,77 % des patients au jour 8. L’hyperémie conjonctivale était déjà absente au jour 4 chez 85,75 % des patients du groupe DUGRESSA contre 82,19 % du groupe tobramycine + dexaméthasone. Le profil d’innocuité était similaire dans les deux groupes.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec DUGRESSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention et le traitement de l’inflammation et la prévention des infections associées à la chirurgie de la cataracte (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’instillation oculaire de DUGRESSA entraîne l’absorption des deux actifs dans les tissus oculaires et, dans une bien moindre mesure, dans la circulation systémique.

Après instillation dans des yeux de lapin, les concentrations plasmatiques de lévofloxacine augmentent avec la dose après administration à la fois unique et répétée. De faibles niveaux de phosphate sodique de dexaméthasone sont mesurés dans le plasma. En fait, le phosphate sodique de dexaméthasone est rapidement métabolisé in vivo en dexaméthasone, qui est le métabolite actif. L’exposition à la dexaméthasone augmente avec la dose et, après des doses répétées, une accumulation mineure de lévofloxacine et de dexaméthasone est évidente. Les niveaux de lévofloxacine et de dexaméthasone dans les tissus oculaires (humeur aqueuse, cornée et conjonctive) sont supérieurs aux niveaux plasmatiques maximaux après des doses à la fois uniques et répétées. En particulier, après 28 jours de traitement, les niveaux de lévofloxacine et de dexaméthasone dans les tissus oculaires sont respectivement 50 à 100 fois et 3 à 4 fois supérieurs à la Cmax dans le plasma.

Cent vingt-cinq patients subissant une chirurgie de la cataracte ont été répartis en 3 groupes : lévofloxacine, dexaméthasone et DUGRESSA. Une goutte de chaque médicament a été administrée 60 et 90 minutes avant la paracentèse limbale. La moyenne des valeurs observées pour la concentration de lévofloxacine était égale à 711,899 ng/mL (IC à 95 % : 595,538 ; 828,260) dans le groupe DUGRESSA contre 777,307 ng/mL (IC à 95 % : 617,220 ; 937,394) lorsque la lévofloxacine a été administrée seule. Les concentrations de lévofloxacine dans l’humeur aqueuse sont bien supérieures aux concentrations minimales inhibitrices pour les pathogènes oculaires dans le spectre d’activité de la lévofloxacine.

Lorsque DUGRESSA a été administré, la dexaméthasone a atteint une concentration d’humeur aqueuse de 11,774 ng/mL (IC à 95 % : 9,812 ; 13,736) contre 16,483 ng/mL (IC à 95 % : 13,736 ; 18,838) lorsque la dexaméthasone a été administrée seule.

La lévofloxacine et la dexaméthasone sont éliminées par l’urine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité oculaire à doses répétées avec l’association de doses fixes de lévofloxacine/dexaméthasone pendant 28 jours chez le lapin ont révélé des toxicités systémiques attribuables à des effets pharmacologiques exagérés de la dexaméthasone (nécrose focale des cellules et glomérulopathie avec nécrose et/ou dépôts hyalins dans les reins, hypertrophie hépatique avec inclusions hyalines intracellulaires et nécrose unicellulaire, atrophie du cortex surrénalien et diminution des lymphocytes en raison de l’atrophie de la rate, du thymus et des ganglions lymphatiques).

De tels effets n’ont été observés qu’à des expositions environ 3 fois plus élevées que celles obtenues avec la dose oculaire humaine maximale recommandée, indiquant peu de pertinence clinique.

Les études sur les animaux ont montré que les inhibiteurs de gyrase provoquent des troubles de la croissance des articulations portantes. Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage articulaire (formations de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien après des doses orales élevées.

Génotoxicité et cancérogénicité

La dexaméthasone et la lévofloxacine n’ont pas montré de potentiel génotoxique ou cancérigène.

Toxicité pour la reproduction

La lévofloxacine n’a pas influé sur la fertilité et n’a entravé le développement embryo-fœtal chez les animaux qu’à des expositions largement supérieures à celles réalisables à la dose thérapeutique oculaire recommandée chez l’homme.

L’administration topique et systémique de la dexaméthasone a altéré la fertilité masculine et féminine et induit des effets tératogènes, notamment la formation d’une fente palatine, un retard de croissance intra-utérine et une mortalité fœtale. Une toxicité périnatale et postnatale de la dexaméthasone a également été observée.

Potentiel phototoxique

Des études sur la souris après administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n’avait une activité phototoxique qu’à des doses très élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dodécahydraté, citrate de sodium, chlorure de benzalkonium, hydroxyde de sodium/acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Jeter le flacon 28 jours après 1^ère ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 5 mL en polyéthylène basse densité (PEBD) avec compte-gouttes (PEBD) et bouchon à vis en polyéthylène haute densité (PEHD).

Présentations : 1 flacon de 5 mL

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout antibiotique ou solution résiduelle d’antibiotique non utilisé, ainsi que les matériaux qui ont servi pour l’administration, doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANTEN OY

NIITTYHAANKATU 20

33720 TAMPERE

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 105 3 6 : 5 mL en flacon (PEBD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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